脑瘤冷冻疗法的研究进展
作者：陈龙菊 黄铁柱
单位：郧阳医学院附属太和医院 十堰 442000
关键词：
郧阳医学院学报990233 冷冻疗法是利用局部超低温或低温引起病变细胞的机械性破坏，或代谢性损伤而达到清除病变组织的一种治疗方法。早在1905年，Pasey就用干冰、液氮为致冷源来治疗疾病。由于脑位于密闭的颅腔内，加之脑组织结构上的特殊性，冷冻疗法用于脑瘤的治疗直到60年代才取得成功。该疗法也就是采用冷冻外科方法使肿瘤完全冻成冰球后切除，与其它方法相比，具有避免肿瘤碎块残留(尤为适用于脑胶质瘤)、减少出血、手术操作方便、手术时间缩短、不出现明显的脑水肿反应及诱导低温免疫反应等优点。经过国内外学者多年的研究，脑瘤冷冻疗法在其机理、操作方法及临床应用方面都取得了较大的进展。本文简要综述如下：
1 冷冻疗法的机理
, 百拇医药
冷冻引起细胞破坏死亡，其作用机理认识尚不统一，目前有以下几种看法：
1.1 机械性损伤
1966年Mazur[1]通过实验表明：在冷冻作用下，首先表现为细胞外结晶(约-5 ℃),从而对细胞产生明显的损伤作用。但此时，由于细胞膜的保护，细胞内并未冻结，当温度降至-15 ℃以下时，细胞内骤然发生冻结。在一特定的溶质浓度下，细胞内、外基质冻结成块。细胞内的冻结，造成细胞内细胞器损伤。有报道[2]认为这种损伤是快速冷冻的主要损伤因素。
1.2 电解质失衡[2～4]
在慢性冷冻过程中，由于细胞外液的水分不断形成冰晶致细胞外液溶质浓度增高，细胞内水分也随之不断析出，从而引起细胞内脱水，细胞内溶质浓度也不断增高，高浓度电解质引起细胞膜的破坏。而且电解质的浓缩，也导致酸碱度改变，酶的活力受干扰，从而影响细胞功能。
, 百拇医药
1.3 血管性因素[3，5]
冷冻引起血管痉挛，毛细血管内皮发生改变，血小板微血拴形成，血液有形成分破坏并形成凝块。此外，在冷冻作用下，毛细血管通透性增加，从而引起血粘度增加，静水压改变，血流缓慢。冷冻区周围动静脉分流开放，也可造致血流减少，导致组织缺血缺氧性坏死。故有作者认为血管性因素所致微循环障碍是冷冻后脑组织坏死的主要原因。
1.4 临界细胞容积学说[2]
这种学说认为在冷冻区进展中，细胞水分丧失，细胞皱缩，只能耐受到最小容积。超过此极限，细胞就破坏，从而造成组织损伤。
1.5 其它
温度休克[3]，细胞—微循环障碍综合机理的假说[2]等等。
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2 冷冻疗法的操作方法及应用研究
2.1 操作方法
由于液氮是一种清晰无色、无味、无嗅，不易燃烧，不自爆，对生物体无毒无害的似水状液体，加压后液体通过探头时的温度可达-196 ℃～30 ℃，有利于肿瘤的冷冻切除及肿瘤组织的坏死。目前，冷冻疗法的制冷源多有液氮，冷冻机主要是国产的D2-I型，或美制LCS-2000型深度冷冻机。其操作方法根据病变的种类、部位、形状及大小可分为四种[2]，(1)接触法，又分为两种：a. 用棉签浸入液氮中，取出后把浸有液氮的头部稍加压力贴敷于出血部位即可。b. 铜头法：根据病变的大小形状，在冷冻治疗器上，接上不同形态和大小的冷冻头，治疗时以冷冻头直接置于病变部位并稍用力。(2)喷射法：液氮从贮存器内经输液管呈雾状直接喷射到病变部位，此法制冷速度较接触法快，效果好。但局部组织反应较重，因此使用时要严格控制喷射范围，对周围正常组织加以保护和覆盖。(3)倾注法：将液氮直接倾注在病变部位，此法制冷速度更快，破坏力更强，要特别注意保护周围正常组织。(4)插入法：即用冷冻探针插入病变组织内利用探针的长度形成广泛的坏死。对脑瘤而言，也就是用冷冻探针插入脑瘤中心形成冰球后拔出[6]。临床上脑瘤冷冻手术方法常分为4个步骤[7]：(1)冷冻：常规开颅，根据病情选择冷冻器以不同的冷冻方法对瘤体冷冻2～3 min，致瘤体呈“冰球状”，此期要充分估计瘤体的形态和大小，掌握冷冻范围，严防冻伤临近组织器官。(2)切除：冷冻后瘤体多与冷冻头结为一体，可借此牵动欲切除的肿瘤以便分离 整体或减块性切除。(3)再冷冻：即对瘤体再冷冻2～3 min，使残留的瘤组织全部破坏不能复发，此举有增强自身免疫功能和止血的作用。(4)自然复温：瘤体冷冻后自然恢复常温。
, 百拇医药
2.2 应用研究
脑瘤冷冻疗法在临床应用较多，但对冷冻头温度与冷冻时间，所结冰球大小的关系尚不明确。一般说来[8]，冷冻时间愈长，温度愈低，重复冷冻，快速冷冻，则治疗效果更佳。对脑瘤而言，其温度一般维持在40 ℃～100 ℃之间即可，肿瘤外周组织温度不应低于40 ℃，不然会“冻死“组织。对颅内肿瘤[9]，多主张将整个瘤体的温度降到30 ℃以下，冷冻范围超越瘤体边缘2 mm以上并维持3分钟左右才能收到可靠效果。若肿瘤过大或位置过深等其它不宜在中心冷冻切除时，可分为多次冷冻的办法，增加冷冻范围，以利于肿瘤摘除[10，11]。大量动物实验表明，在深度冷冻探头温度为196 ℃时，形成的冰球边缘温度为40 ℃。若在术中同时采用B超对瘤体进行监测，治疗效果比单纯冷冻好[9]。
3 脑瘤冷冻疗法的优点
颅内肿瘤中最常见的有两种：一种是神经胶质瘤，约占全部颅内肿瘤的48%，恶性；另一种是脑膜瘤，占20%，良性，因此能否有效治疗这两种肿瘤显得尤为重要。目前治疗颅内肿瘤的方法主要有三种：一是早期手术，二是在手术基础上的辅助疗法(放疗、化疗)，三是冷冻疗法。对神经胶质瘤而言，手术疗法曾被广泛采用，可起到内外减压、缓解病情、延长病程的作用，但从根本上而言，它只是一次姑息性、短暂性、治标性的手段。而且这种肿瘤还具有下列特性：手术次数越多，复发机会越大，复发的间隔时间越短，恶性的等级就可递升，因此单纯的手术疗法已不可取。那么在手术基础上的放疗、化疗的效果又怎样呢？由于胶质细胞对放射线并不敏感，若增加剂量，虽然中位生存期可延长，但发生脑坏死的机率亦同步增大，存在着放射线致死量与耐受量二者难以确认的矛盾。而且胶质瘤为浸润广泛，边界不清的肿瘤，实际上根本不可能将肿瘤全部及侵袭区域全部揽在照射筒内。化疗虽说对CCNU、BCNU的疗效喜人，但由于目前符合要求理想的化疗药物很少，且应用时机也受到限制。另外，多数化疗药物都具有较强的毒性，可抑制骨髓生长，故放疗及花疗的弊端不少。对脑膜瘤而言，虽有完整的包膜，不侵犯脑组织，只是压迫嵌入脑实质内，切除较方便，但由于肿瘤接受来自颈内、颈外动脉的双重血供，故术中出血很多。若彻底切除还须包括受侵犯的硬脑膜及与之相邻的颅骨，手术创伤大，否则，复发的机率大。脑膜瘤对放疗、化疗的治疗效果均不显著，足不可取。相比而言，脑瘤的冷冻疗法则具有以下诸多优点：
, 百拇医药
3.1 减少出血
肿瘤冷冻后结成“冰球”样，直径小于1 mm的血管可闭塞，较大血管的血流亦减慢[12]，因此可以减少出血。对于血供丰富的脑膜瘤，在开始分离肿瘤时出血较多，但使用冷冻降温达180 ℃时，出血几乎完全停止，有利于顺利完整摘除，术后输血量也明显减少[11]。对于胶质瘤，冷冻后除可以整块切除，减少创面外，又能使出血减少，Maroon JC[13]等人在71例脑瘤摘除术病例中证实，较单纯的手术方法或吸引器吸出为优。
3.2 手术操作方便，手术时间缩短[11.14]
由于冷冻后血管闭塞，肿瘤组织冻成“冰球”样，便于手术切除。虽然冷冻肿瘤需花费10～15 min，但由于减少了止血时间，因此总的手术时间却可缩短。尤其适用于切除血供丰富的肿瘤。
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3.3 没有明显的脑水肿反应
临床观察发现，与传统手术方法相比，冷冻疗法术后均未出现明显的脑水肿反应。这一点可能与下列因素有关[11]：a. 冷冻治疗器可以控制冷冻组织的范围，使之不扩大到正常脑组织处；b. 出血点周围正常脑组织在术中用棉片保护，避免或减少低温的影响。
3.4 易于牵引或整块切除
神经胶质瘤是脑瘤中发生比例最大的，其本身的特点之一是软而易碎，传统手术方法不能整块抓住和切除，Cooper[15]首创用液氮冷冻脑瘤至-100 ℃～-160 ℃5 min，将肿瘤冻成硬块，发现易于大块切除。Endo.S[16]用冷冻探针牵引包埋在脑组织中的肿瘤，证明方法安全有效。
3.5 诱导低温免疫反应
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冷冻使组织产生抗原，受冻组织本身形成自家抗体，既冷冻免疫反应。1967年Yantono[17]和1968年Shulman[18]首先证实冷冻免疫反应的存在。Yantorno证明冷冻能引导机体产生抗体并具有组织或器官特异性和种属特异性。Tanaka经过动物实验和临床研究亦认为冷冻可引起抗肿瘤免疫，使肿瘤生长受抑制，并且与免疫增强剂联合效果更佳。另有报道认为[19]，免疫增强作用与冷冻部位，时间次数有关。Need和Blackwood等做了大量肿瘤免疫的实验研究，发现冷冻可诱导动物体内产生肿瘤特异性移植抗原，且冷冻范围越大，次数越多，组织损伤的体积越大，特异性抗原的释放量越大。
3.6 肿瘤坏死[4]
快速冷冻，缓慢复温，可破坏肿瘤细胞，有利于处理残余的肿瘤组织。当然，冷冻疗法也有不良反应，国内有报告在冷冻治疗后病人出现心慌、无力、发热等过敏反应，亦有引起过敏性休克者，应加强预防并及时处理。
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4 结束与展望
脑瘤冷冻疗法较传统的手术、放疗、化疗有许多优点，但在临床应用中，准确掌握不同性质、部位和大小的肿瘤所需的冷冻时间，温度及探针深度而使整个瘤体形成冰球后切除且不至损伤正常脑组织过多，依然是冷冻外科中有待解决的问题，这方面虽然有一定进展，尚需进一步的探索。由于冷冻疗法可诱导低温免疫反应，冷冻手术辅以适当的免疫增强剂将是治疗脑瘤的有效途径之一。
参考文献
1 Mazur P.Physical and chemical basis of injury in single-called micro-organisms subjected to freeing and thrawing.In：Meryman HT.Cryobiology unvol London acad press，1966，13～315
, 百拇医药 2 王俊民.液氮冷冻疗法.陕西新医药，1981，10(3)：48～50
3 孙国华，朱焱，吕学正等.冷冻对兔(犬)脑组织影响的观察.浙江医科大学学报，1982，12(3)：139～142
4 李江汉，徐保德，汉恒德等.采用低温技术切除脑瘤的临床与实验研究.解放军医学杂志，1986，11(1)：11～12
5 赵鸣武.冷冻治疗在肺科的应用.中华结核和呼吸杂志，1992，15(4)：236～239
6 Shershever As Skriabin vv.The late diagno of temporal lobe tumors with the epileptic seizure syndromel.Zh nevropatol psikhiatr imss korsakova，1993，93(1)：28～31
, http://www.100md.com
7 黎炳章.冷冻切除脑瘤的体会.山东医药，1995，35(8)：20
8 刘泉开.加热与冷冻治疗脑瘤的矛盾统一.医学与哲学，1994，7：33～34
9 雷町，毛伯镛，袁朝新.超声监测下冷冻外科切除脑瘤的初探.华西医学，1998，13(1)：76～77
10 陶祥洛，吕世亭，朱焱等.冷冻外科摘除脑瘤.中华外科杂志，1984，22(4)：225～226
11 陈柏林，杨中坚，朱诚等.冷冻切除颅内肿瘤的初步体会.上海医学，1982，5(12)：744～745
12 王作奎.液氮冷冻治疗肿瘤300例疗效观察.黑龙江肿瘤防治研究，1985，(1)：27
13 Maroon JC，Qhik G，Quigley Mr，Bailes Je，et al.Cryosurgery revisited for the removal and destruction of brain.Spinal and orbital tumours neurs neurol Res,1992，14(4)：294～302
, 百拇医药
14 邵介武，赵立伟，张成等.液氮冷冻配合手术治疗蝶嵴脑膜瘤的临床体会.佳木斯医学院学报，1994，17(5)：66～67
15 Cooper IS.Cryogenic freezing of brain tumors for excision or destruction in situ.J neurosury，1963,20：921
16 Endo S，Nishijin M，Jakaku A.Cryosurgical retraction-technical note.Neurol Med Chir Tokyo，1993，33(1)：44～45
17 Yantorc，scoanes WA，Gonder MT，et al.Studies in cryoimmunology.I.The production of antibodies to urogenital tissue in consequence of freezing treatment.Immunology，1967，12：395
18 Shulman S，Brandt EJ，Yantornoc.Studies in cryoimmunology.I.Tissue and species specificity of the autoantibody response and conparison with isoimmunization.Immunology，1968，14：1
19 高美华，曲云英，邱世翠.液氮冷冻疗法对小白鼠抗体形成细胞的影响.上海免疫学杂志，1989，9(1)：21～22
(1999-01-03 收稿), 百拇医药
单位：郧阳医学院附属太和医院 十堰 442000
关键词：
郧阳医学院学报990233 冷冻疗法是利用局部超低温或低温引起病变细胞的机械性破坏，或代谢性损伤而达到清除病变组织的一种治疗方法。早在1905年，Pasey就用干冰、液氮为致冷源来治疗疾病。由于脑位于密闭的颅腔内，加之脑组织结构上的特殊性，冷冻疗法用于脑瘤的治疗直到60年代才取得成功。该疗法也就是采用冷冻外科方法使肿瘤完全冻成冰球后切除，与其它方法相比，具有避免肿瘤碎块残留(尤为适用于脑胶质瘤)、减少出血、手术操作方便、手术时间缩短、不出现明显的脑水肿反应及诱导低温免疫反应等优点。经过国内外学者多年的研究，脑瘤冷冻疗法在其机理、操作方法及临床应用方面都取得了较大的进展。本文简要综述如下：
1 冷冻疗法的机理
, 百拇医药
冷冻引起细胞破坏死亡，其作用机理认识尚不统一，目前有以下几种看法：
1.1 机械性损伤
1966年Mazur[1]通过实验表明：在冷冻作用下，首先表现为细胞外结晶(约-5 ℃),从而对细胞产生明显的损伤作用。但此时，由于细胞膜的保护，细胞内并未冻结，当温度降至-15 ℃以下时，细胞内骤然发生冻结。在一特定的溶质浓度下，细胞内、外基质冻结成块。细胞内的冻结，造成细胞内细胞器损伤。有报道[2]认为这种损伤是快速冷冻的主要损伤因素。
1.2 电解质失衡[2～4]
在慢性冷冻过程中，由于细胞外液的水分不断形成冰晶致细胞外液溶质浓度增高，细胞内水分也随之不断析出，从而引起细胞内脱水，细胞内溶质浓度也不断增高，高浓度电解质引起细胞膜的破坏。而且电解质的浓缩，也导致酸碱度改变，酶的活力受干扰，从而影响细胞功能。
, 百拇医药
1.3 血管性因素[3，5]
冷冻引起血管痉挛，毛细血管内皮发生改变，血小板微血拴形成，血液有形成分破坏并形成凝块。此外，在冷冻作用下，毛细血管通透性增加，从而引起血粘度增加，静水压改变，血流缓慢。冷冻区周围动静脉分流开放，也可造致血流减少，导致组织缺血缺氧性坏死。故有作者认为血管性因素所致微循环障碍是冷冻后脑组织坏死的主要原因。
1.4 临界细胞容积学说[2]
这种学说认为在冷冻区进展中，细胞水分丧失，细胞皱缩，只能耐受到最小容积。超过此极限，细胞就破坏，从而造成组织损伤。
1.5 其它
温度休克[3]，细胞—微循环障碍综合机理的假说[2]等等。
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2 冷冻疗法的操作方法及应用研究
2.1 操作方法
由于液氮是一种清晰无色、无味、无嗅，不易燃烧，不自爆，对生物体无毒无害的似水状液体，加压后液体通过探头时的温度可达-196 ℃～30 ℃，有利于肿瘤的冷冻切除及肿瘤组织的坏死。目前，冷冻疗法的制冷源多有液氮，冷冻机主要是国产的D2-I型，或美制LCS-2000型深度冷冻机。其操作方法根据病变的种类、部位、形状及大小可分为四种[2]，(1)接触法，又分为两种：a. 用棉签浸入液氮中，取出后把浸有液氮的头部稍加压力贴敷于出血部位即可。b. 铜头法：根据病变的大小形状，在冷冻治疗器上，接上不同形态和大小的冷冻头，治疗时以冷冻头直接置于病变部位并稍用力。(2)喷射法：液氮从贮存器内经输液管呈雾状直接喷射到病变部位，此法制冷速度较接触法快，效果好。但局部组织反应较重，因此使用时要严格控制喷射范围，对周围正常组织加以保护和覆盖。(3)倾注法：将液氮直接倾注在病变部位，此法制冷速度更快，破坏力更强，要特别注意保护周围正常组织。(4)插入法：即用冷冻探针插入病变组织内利用探针的长度形成广泛的坏死。对脑瘤而言，也就是用冷冻探针插入脑瘤中心形成冰球后拔出[6]。临床上脑瘤冷冻手术方法常分为4个步骤[7]：(1)冷冻：常规开颅，根据病情选择冷冻器以不同的冷冻方法对瘤体冷冻2～3 min，致瘤体呈“冰球状”，此期要充分估计瘤体的形态和大小，掌握冷冻范围，严防冻伤临近组织器官。(2)切除：冷冻后瘤体多与冷冻头结为一体，可借此牵动欲切除的肿瘤以便分离 整体或减块性切除。(3)再冷冻：即对瘤体再冷冻2～3 min，使残留的瘤组织全部破坏不能复发，此举有增强自身免疫功能和止血的作用。(4)自然复温：瘤体冷冻后自然恢复常温。
, 百拇医药
2.2 应用研究
脑瘤冷冻疗法在临床应用较多，但对冷冻头温度与冷冻时间，所结冰球大小的关系尚不明确。一般说来[8]，冷冻时间愈长，温度愈低，重复冷冻，快速冷冻，则治疗效果更佳。对脑瘤而言，其温度一般维持在40 ℃～100 ℃之间即可，肿瘤外周组织温度不应低于40 ℃，不然会“冻死“组织。对颅内肿瘤[9]，多主张将整个瘤体的温度降到30 ℃以下，冷冻范围超越瘤体边缘2 mm以上并维持3分钟左右才能收到可靠效果。若肿瘤过大或位置过深等其它不宜在中心冷冻切除时，可分为多次冷冻的办法，增加冷冻范围，以利于肿瘤摘除[10，11]。大量动物实验表明，在深度冷冻探头温度为196 ℃时，形成的冰球边缘温度为40 ℃。若在术中同时采用B超对瘤体进行监测，治疗效果比单纯冷冻好[9]。
3 脑瘤冷冻疗法的优点
颅内肿瘤中最常见的有两种：一种是神经胶质瘤，约占全部颅内肿瘤的48%，恶性；另一种是脑膜瘤，占20%，良性，因此能否有效治疗这两种肿瘤显得尤为重要。目前治疗颅内肿瘤的方法主要有三种：一是早期手术，二是在手术基础上的辅助疗法(放疗、化疗)，三是冷冻疗法。对神经胶质瘤而言，手术疗法曾被广泛采用，可起到内外减压、缓解病情、延长病程的作用，但从根本上而言，它只是一次姑息性、短暂性、治标性的手段。而且这种肿瘤还具有下列特性：手术次数越多，复发机会越大，复发的间隔时间越短，恶性的等级就可递升，因此单纯的手术疗法已不可取。那么在手术基础上的放疗、化疗的效果又怎样呢？由于胶质细胞对放射线并不敏感，若增加剂量，虽然中位生存期可延长，但发生脑坏死的机率亦同步增大，存在着放射线致死量与耐受量二者难以确认的矛盾。而且胶质瘤为浸润广泛，边界不清的肿瘤，实际上根本不可能将肿瘤全部及侵袭区域全部揽在照射筒内。化疗虽说对CCNU、BCNU的疗效喜人，但由于目前符合要求理想的化疗药物很少，且应用时机也受到限制。另外，多数化疗药物都具有较强的毒性，可抑制骨髓生长，故放疗及花疗的弊端不少。对脑膜瘤而言，虽有完整的包膜，不侵犯脑组织，只是压迫嵌入脑实质内，切除较方便，但由于肿瘤接受来自颈内、颈外动脉的双重血供，故术中出血很多。若彻底切除还须包括受侵犯的硬脑膜及与之相邻的颅骨，手术创伤大，否则，复发的机率大。脑膜瘤对放疗、化疗的治疗效果均不显著，足不可取。相比而言，脑瘤的冷冻疗法则具有以下诸多优点：
, 百拇医药
3.1 减少出血
肿瘤冷冻后结成“冰球”样，直径小于1 mm的血管可闭塞，较大血管的血流亦减慢[12]，因此可以减少出血。对于血供丰富的脑膜瘤，在开始分离肿瘤时出血较多，但使用冷冻降温达180 ℃时，出血几乎完全停止，有利于顺利完整摘除，术后输血量也明显减少[11]。对于胶质瘤，冷冻后除可以整块切除，减少创面外，又能使出血减少，Maroon JC[13]等人在71例脑瘤摘除术病例中证实，较单纯的手术方法或吸引器吸出为优。
3.2 手术操作方便，手术时间缩短[11.14]
由于冷冻后血管闭塞，肿瘤组织冻成“冰球”样，便于手术切除。虽然冷冻肿瘤需花费10～15 min，但由于减少了止血时间，因此总的手术时间却可缩短。尤其适用于切除血供丰富的肿瘤。
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3.3 没有明显的脑水肿反应
临床观察发现，与传统手术方法相比，冷冻疗法术后均未出现明显的脑水肿反应。这一点可能与下列因素有关[11]：a. 冷冻治疗器可以控制冷冻组织的范围，使之不扩大到正常脑组织处；b. 出血点周围正常脑组织在术中用棉片保护，避免或减少低温的影响。
3.4 易于牵引或整块切除
神经胶质瘤是脑瘤中发生比例最大的，其本身的特点之一是软而易碎，传统手术方法不能整块抓住和切除，Cooper[15]首创用液氮冷冻脑瘤至-100 ℃～-160 ℃5 min，将肿瘤冻成硬块，发现易于大块切除。Endo.S[16]用冷冻探针牵引包埋在脑组织中的肿瘤，证明方法安全有效。
3.5 诱导低温免疫反应
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冷冻使组织产生抗原，受冻组织本身形成自家抗体，既冷冻免疫反应。1967年Yantono[17]和1968年Shulman[18]首先证实冷冻免疫反应的存在。Yantorno证明冷冻能引导机体产生抗体并具有组织或器官特异性和种属特异性。Tanaka经过动物实验和临床研究亦认为冷冻可引起抗肿瘤免疫，使肿瘤生长受抑制，并且与免疫增强剂联合效果更佳。另有报道认为[19]，免疫增强作用与冷冻部位，时间次数有关。Need和Blackwood等做了大量肿瘤免疫的实验研究，发现冷冻可诱导动物体内产生肿瘤特异性移植抗原，且冷冻范围越大，次数越多，组织损伤的体积越大，特异性抗原的释放量越大。
3.6 肿瘤坏死[4]
快速冷冻，缓慢复温，可破坏肿瘤细胞，有利于处理残余的肿瘤组织。当然，冷冻疗法也有不良反应，国内有报告在冷冻治疗后病人出现心慌、无力、发热等过敏反应，亦有引起过敏性休克者，应加强预防并及时处理。
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4 结束与展望
脑瘤冷冻疗法较传统的手术、放疗、化疗有许多优点，但在临床应用中，准确掌握不同性质、部位和大小的肿瘤所需的冷冻时间，温度及探针深度而使整个瘤体形成冰球后切除且不至损伤正常脑组织过多，依然是冷冻外科中有待解决的问题，这方面虽然有一定进展，尚需进一步的探索。由于冷冻疗法可诱导低温免疫反应，冷冻手术辅以适当的免疫增强剂将是治疗脑瘤的有效途径之一。
参考文献
1 Mazur P.Physical and chemical basis of injury in single-called micro-organisms subjected to freeing and thrawing.In：Meryman HT.Cryobiology unvol London acad press，1966，13～315
, 百拇医药 2 王俊民.液氮冷冻疗法.陕西新医药，1981，10(3)：48～50
3 孙国华，朱焱，吕学正等.冷冻对兔(犬)脑组织影响的观察.浙江医科大学学报，1982，12(3)：139～142
4 李江汉，徐保德，汉恒德等.采用低温技术切除脑瘤的临床与实验研究.解放军医学杂志，1986，11(1)：11～12
5 赵鸣武.冷冻治疗在肺科的应用.中华结核和呼吸杂志，1992，15(4)：236～239
6 Shershever As Skriabin vv.The late diagno of temporal lobe tumors with the epileptic seizure syndromel.Zh nevropatol psikhiatr imss korsakova，1993，93(1)：28～31
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7 黎炳章.冷冻切除脑瘤的体会.山东医药，1995，35(8)：20
8 刘泉开.加热与冷冻治疗脑瘤的矛盾统一.医学与哲学，1994，7：33～34
9 雷町，毛伯镛，袁朝新.超声监测下冷冻外科切除脑瘤的初探.华西医学，1998，13(1)：76～77
10 陶祥洛，吕世亭，朱焱等.冷冻外科摘除脑瘤.中华外科杂志，1984，22(4)：225～226
11 陈柏林，杨中坚，朱诚等.冷冻切除颅内肿瘤的初步体会.上海医学，1982，5(12)：744～745
12 王作奎.液氮冷冻治疗肿瘤300例疗效观察.黑龙江肿瘤防治研究，1985，(1)：27
13 Maroon JC，Qhik G，Quigley Mr，Bailes Je，et al.Cryosurgery revisited for the removal and destruction of brain.Spinal and orbital tumours neurs neurol Res,1992，14(4)：294～302
, 百拇医药
14 邵介武，赵立伟，张成等.液氮冷冻配合手术治疗蝶嵴脑膜瘤的临床体会.佳木斯医学院学报，1994，17(5)：66～67
15 Cooper IS.Cryogenic freezing of brain tumors for excision or destruction in situ.J neurosury，1963,20：921
16 Endo S，Nishijin M，Jakaku A.Cryosurgical retraction-technical note.Neurol Med Chir Tokyo，1993，33(1)：44～45
17 Yantorc，scoanes WA，Gonder MT，et al.Studies in cryoimmunology.I.The production of antibodies to urogenital tissue in consequence of freezing treatment.Immunology，1967，12：395
18 Shulman S，Brandt EJ，Yantornoc.Studies in cryoimmunology.I.Tissue and species specificity of the autoantibody response and conparison with isoimmunization.Immunology，1968，14：1
19 高美华，曲云英，邱世翠.液氮冷冻疗法对小白鼠抗体形成细胞的影响.上海免疫学杂志，1989，9(1)：21～22
(1999-01-03 收稿), 百拇医药