所有疾病都与感染相关?——一个正在医学界迅速蔓延的有关疾病的新观念
作者：杜献堂
单位：杜献堂(河南医科大学微生物与免疫学教研室 郑州 450052)
关键词：
河南医科大学学报000210 上一世纪50年代，在维也纳总医院工作的匈牙利藉医生Ignaz Semmelweis首次提出微生物传染引起疾病的观念。今天我们都知道，大部分急性病是由细菌、病毒和其他传染因子引起的。近年来，越来越多的现代的Semmelweis正在鼓吹一个更激进的概念，这就是：病毒、细菌和其他微生物在一些从来不认为与感染有关的慢性疾病的发生中也起着主要作用。一段时间以来，当许多研究专注于疾病的遗传因素时，一些聪明的科学家提出，现在应当重新评估，感染因子如何和基因相互作用导致慢性疾病的发生。可以预见，医生不久就会有新的抗生素和抗病毒药物，治疗心脏病、老年性痴呆、肾结石、胆结石和其他慢性疾病状态，甚至有望应用疫苗预防这些疾病的发生或再发。作者就此观念产生的理论基础和研究进展综述如下。
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1 人机体体表的微生态系统
新生婴儿从离开母体的一瞬间起，就与微生物建立了生死与共的永久性关系。新生儿机体经过产道时，被母亲产道、皮肤、空气中的和机体接触到的物品上的各种微生物(主要是对人体无害的微生物)污染。这些微生物依赖机体提供的生存条件，增殖定居下来，很快地占据这个新生命的体表(皮肤以及与外界相通的腔道的粘膜表面)。当然，这些微生物也被机体的非特异性和特异性免疫机制限制在一定的范围，维持适当的群体大小，形成一个特殊的微生态系统，我们称之为正常微生物群或正常菌群，其中许多微生物终生陪伴机体。机体体表的正常微生物群通常和机体处于共生状态。它们依赖机体提供的生存空间和生存条件维持种群的延续，也合成 机体所需要的营养物质，如：维生素K等，也有生物化学屏障作用，降解体表的有害物质，阻挡病原微生物的入侵。当然，正常微生物群在某些情况下，也偶尔乘人之危，突破机体的免疫防线，导致内源性感染疾病的发生。此外，环境中的和其他机体上的或正常微生物群中的某一微生物，也可在适当的时机，经过适当的途径和方式，侵入机体引起疾病，甚至导致死亡。微生物与人机体之间复杂的关系，包括人机体与正常微生物之间的共生关系，传染因子的入侵或各种因素导致共生关系破坏引起传统的传染性疾病，以及许多因感染而导致的慢性疾病。
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2 如何知道一个疾病是传染性的
1876年，Robert Koch首先证实一个疾病是由某一特定的微生物传染引起的。经深入研究，提出一系列的标准，现在我们称之为Koch假设。在应用该假设判断疾病是否是传染性的过程中，发现其具有一定的局限性。但随着医学科学的发展，分离培养微生物的技术越来越精密，人们越来越体会到Koch假设有更普遍的意义。
现代技术，如活组织检查、电镜检查、抗生素试验治疗等，都可能确立某一疾病是由某一特定的微生物感染引起的这一观点。随着分子生物学研究的进展，分子生物学技术得以不断创新并被广泛应用，如多聚酶链反应(PCR)技术以及以检测特定的DNA为基础的各项先进检测方法，能够检查鉴定出标本中痕迹量的微生物或微生物感染的痕迹，使得在一些生物科学家和医学家脑海中孕育多年的假设，一步步得以证实，这也是“几乎所有疾病都和传染有关”这种观点迅速蔓延的原因。
3 越来越多地研究证实一些以往从未怀疑与感染有关的疾病和感染有关
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3.1 心脏和冠状动脉疾病
很久以来医学家就知道，上呼吸道或皮肤的链球菌或葡萄球菌感染可导致风湿性心脏病和肾脏疾患。一些研究表明，器官移植受体的早期冠状动脉血管病和巨细胞病毒感染相关，这些患者的粥样斑中可查到巨细胞病毒抗原[1]。
另一个与免疫功能正常的个体冠状动脉病发病有关的微生物是肺炎衣原体。1988年，Saikku及其同事报道，急性心肌梗死男性患者和与其年龄匹配的对照者相比，其血清中抗肺炎衣原体的抗体明显升高。在一次4 000多人的大数量的、为降低冠状动脉疾病危险因素的前瞻性研究的随访调查中，研究人员证明，血清中抗肺炎衣原体抗体升高和冠状动脉疾病的发生相关，因为这些个体的血液循环中含有抗衣原体脂多糖的免疫复合物。研究注意到，心肌梗死可能系由潜在的衣原体感染引起的。1993年，应用PCR和免疫细胞化学检测，在近一半患者的粥样硬化斑中查到肺炎衣原体。电镜检查21个粥样斑，其中6个查到典型梨形肺炎衣原体基体，进一步证实肺炎衣原体涉及粥样动脉硬化病和冠状动脉病[2～4]。
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除上述微生物外，沙眼衣原体、幽门螺杆菌及许多肠道病毒如科萨基病毒等也与心血管疾病的发生有关。
3.2 血管炎
已经知道乙型肝炎感染后几个月，患者可发生结节性多动脉炎。15%～25%结节性多动脉炎患者(即使无乙型肝炎病毒史)的循环和受累组织中可检测到含有乙型肝炎病毒抗原的免疫复合物。
1985年，来自Mayo临床医院的一组报告称，TMP-SMZ治疗Wegener肉芽肿有良好的效果；1988年的报道称，10例Wegener肉芽肿患者从1984年开始服用TMP-SMZ治疗，其中9例完全缓解；但来自NIH的报告则称，他们应用TMP-SMZ治疗10例患者仅1例有效。因此，仍需进一步研究[5，6]。
1994年，荷兰的一个研究小组报道，研究71例Wegener肉芽肿患者发现，鼻腔金黄色葡萄球菌慢性携带者，比非葡萄球菌携带者更容易复发。研究者试图确认，根治鼻腔金黄色葡萄球菌携带者可以降低该病的复发率[7]。
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最近已经认为混合性结晶球蛋白血症是病毒源性的。应用PCR技术检测血清中的HCV基因组，已经明确HCV感染和混合结晶球蛋白血症有关[8]。
巨大细胞动脉炎病因尚不明确。1995年发表的一篇研究报告说，此病在美国明尼苏达州的Olmstead县流行了40 a，每7 a有一高峰，可能提示和某一微生物感染相关。
3.3 关节炎
很久以来，内科医生就知道，反应性关节炎(Spodyloarthropathy)继发于肠道鼠伤寒杆菌和耶尔森结肠炎杆菌或尿路沙眼衣原体感染。虽然至今仍未从发炎的关节中发现活的细菌，但最近已经报道应用免疫荧光法和分子杂交技术在关节滑膜细胞内发现了细菌抗原和核酸。类风湿性关节炎的病因仍不明了。过去认为，一些微生物包括支原体，与该病的发病有关，但缺乏令人信服的证据。1995年9月，Tilley和其同事报道的一组48周以安慰剂作对照的双盲试验表明，应用二甲胺四环素治疗类风湿性关节炎有效，这一令人感兴趣的试验结果，使人们重新回顾过去的一些研究。早在1947年，Brown就用结晶盐酸四环素治疗该病，并在1949年第7届国际类风湿病学术会议上报道了他的研究结果。不幸的是，就是在这次会议上，因为介绍应用可的松治疗该病效果显著而忽略了Brown研究报告的意义。抗菌素治疗类风湿性关节炎的有效性，被冷落了近半个世纪[9，10]。
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3.4 痴呆和麻痹
搔痒病，是绵羊和山羊所罹患的一种以脑皮层进行性退行性变为特征的中枢神经疾病，也被称为海绵样脑病。1986年在英国首次鉴定出的疯牛病也有类似的疾病过程。这些疾病都是致死的。1957年，Gajdusek首次描述，在巴布亚新几内亚一个部落人群中流行的库鲁(Kuru)病，也有类似的疾病过程。另外，还有Creutzfeldt-Jakob disease,Gerstmann-Straussler disease和致死性家族性失眠症等人类疾病也属此列，其中Creudzfeldt-Jakob disease是世界性的。它们可经角膜移植、神经外科器械、注射人源生长激素和硬脑膜移植传播。实验研究表明，注射病患脑组织提取物至健康动物脑内可传播该类疾病。该类疾病的潜伏期长达数年，甚至数十年。20世纪70年代，Prusiner开始进行一系列实验研究，证明是由一种称之为Prion的感染性小分子蛋白传播的[11～13]。
格林-巴利综合征是急性神经麻痹最常见的原因，多和先前的胃肠道和呼吸道感染有关。临床相关疾病包括单核细胞增多症、水痘、腮腺炎、肝炎病毒和支原体感染。血清学检查已经提示许多病毒感染。在过去的十年，也已经有20多篇有关格林-巴利综合症和空肠弯曲菌感染相关性的研究报告[14，15]。
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另一个急性神经麻痹性疾患急性面神经麻痹，也和许多疾病包括梅毒螺旋体、因水痘-带状疱疹病毒引起的Ramsay Hunt综合征相关。最近的研究发现，一种包柔氏螺旋体(Spirochete Borrelia burgdorferi)可引起面神经瘫痪(Bell palsy)，是莱姆病早期一个常见的神经病学表现，然而，直到今年早些时候，大多数面神经瘫痪患者的病因仍不清楚。与此同时，经PCR分析，从患者面神经末梢液或面神经支配的肌肉发现HSV-1基因组序列，而对照组未发现病毒痕迹[16]，提示面神经麻痹和HSV-1病毒感染明显相关。
美国宾夕法尼亚州的科学家在老年性痴呆患者的脑组织中发现相同的细菌。
3.5 消化系统
1983年，澳大利亚皇家佩斯医院(Royal Perth Hospital)Marshell and Warren成功地从一患者的胃粘膜培养出一种螺旋杆菌，后命名为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，证实了这一细菌和胃部炎症之间的相关关系。他们的发现迫使我们重新检讨细菌在胃酸中不能存活的传统观念。之后的许多临床观察和研究，特别是弗几尼亚大学的Marshall亲自吞入幽门螺杆菌后发生疼痛性胃炎，使得其他医生开始信服这种细菌是上消化道疾病的病原体。研究证实，幽门螺杆菌可寄生在胃粘膜并附着在特定的受体上，是一种引起最常见的感染性疾病的病原体。一旦感染，如果不经适当治疗，常可持续感染终身。发达国家约有30%的成人被幽门螺杆菌感染。发展中国家的感染率会更高[17]。
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幽门螺杆菌是胃炎和消化性溃疡的重要病因，也是胃癌的危险因素之一。该细菌在一种称之为胃B细胞淋巴瘤的发病中也起作用，该病是与胃粘膜相关的淋巴组织的一种恶性程度较低的淋巴瘤。90%的此淋巴瘤患者可被检测出幽门螺杆菌，根除这种细菌的感染可使该淋巴瘤消退。当然，我们对上消化道病原学的了解还是不完全的，如：如何解释胃酸的作用，为何有的幽门螺杆菌感染患者发生溃疡而有的则不。无论如何，幽门螺杆菌的发现，使消化性溃疡的治疗发生了一场革命，通过应用抗生素可治愈与该杆菌感染相关的溃疡，如根治该细菌感染可防止溃疡病的复发。令人惋惜的是，至今仍有相当多临床医生仍不了解这一信息。
也有越来越多的证据显示炎症性结肠炎与感染相关。
由于Crohn病(节段性回肠炎)的临床病象和组织病理学改变类似回盲肠结核，很久以来研究者就怀疑其是感染源性的。副结核杆菌引起John's病，该病是一种慢性肉芽肿性结肠炎，抗分支杆菌治疗无效。1984年Chiodini报道，他从3个Crohn病患者的病变组织中培养分离出副结核分支杆菌。虽然副结核分支杆菌仅从不到15%Wegener's肉芽肿患者的标本中分离鉴定出，但该细菌罕见于溃疡性结肠炎患者或对照组。有趣的是，已经应用PCR技术更经常的检测出副结核杆菌。1992年，Sanderson报道65%Crohn病、4%的溃疡性结肠炎、13%对照组的病理标本中，可发现副结核杆菌的DNA[18]。
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最近认为，Crohn病是由病毒诱生的血管内皮细胞的持续性感染形成灶性肉芽肿性血管炎引起的。应用免疫组织化学和原位杂交发现，肉芽肿内和内皮细胞内有麻疹病毒抗原和麻疹病毒mRNA。
UCLA的以Bronh博士为首的研究小组发现，自身免疫性非特异性溃疡性结肠炎患者的嗜中性白细胞胞浆抗原抗体(ANCA)升高，ANCA抗原与大肠杆菌外膜蛋白C(OmpC)及结核杆菌脂蛋白的编码基因的核苷酸序列同源。这也可能提示，大肠杆菌或结核杆菌感染是非特异性溃疡性结肠炎的起因。
3.6 急性肾功能衰竭和肾结石
肾病综合征流行性出血热是由流行性出血热病毒引起的病毒传染病。在10岁以下儿童中发生的溶血性血尿综合征，是急性肾衰最常见的原因。1982年在美国爆发一起急性出血性腹泻，最后证实是由于食用被一种罕见的大肠杆菌O157∶H7污染的汉堡包引起的，该株细菌产生志贺氏杆菌样毒素。令人感兴趣的是，约10%的10岁以下的感染者发生溶血性血尿综合征，而75%的该综合征患者合并有肠道O157∶H7大肠杆菌感染[19～21]。
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芬兰生物学家证明，既往未曾查出的细菌感染可引起肾结石。
3.7 糖尿病
一系列观察表明，感染和胰岛素依赖性糖尿病之间有着联系。新近发作的胰岛素依赖性糖尿病患者的胰腺中可查到肠道病毒。用某些肠道病毒株感染敏感小鼠可诱发胰岛素依赖性糖尿病。胰岛素依赖性糖尿病也有类似肠道病毒感染的季节消长。肠道病毒的感染高峰在夏末秋初，胰岛素依赖性糖尿病的发病高峰在秋季和冬初。一些血清流行病学研究表明胰岛素依赖性糖尿病和肠道病毒抗体成正相关。例如，1995年的一篇病例对照研究报告显示，肠道病毒IgM抗体和年长儿的胰岛素依赖性糖尿病的新爆发相关[22，23]。
3.8 肿瘤
HIV和卡波西(Kaposi)肉瘤[24]；
E-B病毒和非洲儿童淋巴瘤及鼻咽癌[25]；
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幽门螺杆菌和胃癌；
HCV以及HBV和肝癌……
4 人体和微生物之间的战争
从微生态学的观点看，人体和微生物之间的战争自始至终在进行着。大多数情况下是局部战争，人机体有能力维持其内环境的稳定，处于健康状态或感染是亚临床的或隐性的，少数情况下，微生物占了上风，机体便处于疾病状态，如果局势不能扭转，将最终以机体死亡而告终。
最近，多伦多Otario癌研究所Josef Penninger博士和他的研究小组发现，有3株肺炎衣原体的表面有类似心脏组织的蛋白质。他们给小鼠注射衣原体蛋白后，这些小鼠发生了心脏病。而后的问题是，如果该细菌能引起心脏病，祛除这些细菌能否减少心脏病发生的危险?
1999年2月，Boston大学医学中心Hershel Jick博士和其同事报道，服用能杀死衣原体的四环素或奎诺隆类(quinolones)抗生素患者，比服用其他抗生素或不服用抗生素的患者心脏病发作的概率低。另一较小样本的研究也获得类似的如果。
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更令人惊奇的是，发现老年性痴呆可能也与感染相关。费城骨病学院的Brian J.Balin博士和底特律Wayne State医学院的Alan P.Hudson博士在一次神经科学学会上报道：19例死于老年性痴呆的患者中，17例查到肺炎衣原体；但在18例死于其他疾病的病例中，仅1例查到肺炎衣原体。在一次电话采访中，Balin博士说，自从他们发现10多例老年性痴呆肺炎衣原体的高检出率后，为确定此发现，他们应用7种不同的检测技术加以验证。脑组织细菌免疫攻击触发炎症的存在，可能有助于解释为什么应用阿司匹林和其他抗炎药物可延缓老年性痴呆的进展。Balin博士也注意到，一些老年性痴呆患者告诉他，因为其他原因服用抗生素后，其认识能力得以改善。这可能提示应用抗生素可能减慢早期老年性痴呆的进展。
触发免疫攻击可能并不是细菌引起慢性疾病的唯一方式。另一些研究发现，某些细菌可以像牡蛎中的沙子作为触发形成珍珠的核心一样，引起肾结石和胆囊结石。芬兰Kuopio大学的化学家E.Olavi Kajander过去十多年致力于一个其称之为纳细菌(nanobacteria)的研究。纳细菌微小，有的大小像病毒一样。过去未曾有纳细菌的报道，一则因为其太小，二是因为其极难在实验室培养，但是在5%的芬兰人中可检测到抗纳细菌的抗体，说明这些人在过去某个时候曾感染过这种细菌。去年7月，Kajander报道，他及其同事从各种患者获得的30例肾结石标本中，每一个结石的中心均含有纳细菌。他的实验室过去已经证明，这种细菌可产生一个结晶矿物质外壳包裹自己，因此推想，如果这样的细菌生活在尿液中，可作为一个核心与其他矿物质不断沉积包裹而长成一个大的结石。美国国立糖尿病、消化和肾脏病研究所的Leroy M.Nyberg博士认为这是首次真正地论及肾结石的成因。弗几尼亚医学院的Philip B.Hylemon博士推想，更常见的细菌如梭状菌和优细菌可能在胆结石的形成过程中起着类似的作用。他发现，胆结石患者肠道中的这些细菌比健康人高100到1 000倍。去年他报道，给这些患者服用抗生素，可将胆汁中这些细菌的含量减少到不能再形成结石的水平。西怀俄明学院的生物学家Hal B.Nash说，越来越多的研究发现，人类的肠道中居住着各种各样的微生物，有些与人类共生，另一些则可能危害人类的健康[26]。
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5 结语
一些医学科学上的革命正在悄悄地发生。越来越多的证据表明，微生物感染可能是以往认为不是由传染因子引起的许多种疾病的原因、促进因素或危险因素，因此有必要进一步了解人机体和微生物的相互作用。有理由相信，科学将证明有更多的疾病包括退行性炎症，甚至遗传性疾病，都和感染因素有关。虽然这种推论是合理的，但通过免疫预防疾病尚仅是一种令人激动的期望，而应用抗生素也非良策。自从抗菌药物问世以来，确实使很多迅速致人于死地的急性感染性疾病得以控制，但研究越深入，发现微生物和机体之间的关系越复杂，一味地应用抗生素反而使关系更复杂。只有像对待大生态那样，恰当地维持机体与微生态的平衡，才是上策。近年迅速崛起的生态制剂和功能食品正是这一认知的体现。人们可有意地恰当地帮助良好细菌，如提供某些多糖类食物(prebioducts)或人工培养增殖后服用或用其他方式送至其原寄生处体表(probioducts)，抑制有害微生物的过度增殖，从而恢复微生态平衡，这应当是医学科学家和医学家迅速达成的共识和最重要的责任。
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(收稿日期：1999-21-21), 百拇医药
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河南医科大学学报000210 上一世纪50年代，在维也纳总医院工作的匈牙利藉医生Ignaz Semmelweis首次提出微生物传染引起疾病的观念。今天我们都知道，大部分急性病是由细菌、病毒和其他传染因子引起的。近年来，越来越多的现代的Semmelweis正在鼓吹一个更激进的概念，这就是：病毒、细菌和其他微生物在一些从来不认为与感染有关的慢性疾病的发生中也起着主要作用。一段时间以来，当许多研究专注于疾病的遗传因素时，一些聪明的科学家提出，现在应当重新评估，感染因子如何和基因相互作用导致慢性疾病的发生。可以预见，医生不久就会有新的抗生素和抗病毒药物，治疗心脏病、老年性痴呆、肾结石、胆结石和其他慢性疾病状态，甚至有望应用疫苗预防这些疾病的发生或再发。作者就此观念产生的理论基础和研究进展综述如下。
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1 人机体体表的微生态系统
新生婴儿从离开母体的一瞬间起，就与微生物建立了生死与共的永久性关系。新生儿机体经过产道时，被母亲产道、皮肤、空气中的和机体接触到的物品上的各种微生物(主要是对人体无害的微生物)污染。这些微生物依赖机体提供的生存条件，增殖定居下来，很快地占据这个新生命的体表(皮肤以及与外界相通的腔道的粘膜表面)。当然，这些微生物也被机体的非特异性和特异性免疫机制限制在一定的范围，维持适当的群体大小，形成一个特殊的微生态系统，我们称之为正常微生物群或正常菌群，其中许多微生物终生陪伴机体。机体体表的正常微生物群通常和机体处于共生状态。它们依赖机体提供的生存空间和生存条件维持种群的延续，也合成 机体所需要的营养物质，如：维生素K等，也有生物化学屏障作用，降解体表的有害物质，阻挡病原微生物的入侵。当然，正常微生物群在某些情况下，也偶尔乘人之危，突破机体的免疫防线，导致内源性感染疾病的发生。此外，环境中的和其他机体上的或正常微生物群中的某一微生物，也可在适当的时机，经过适当的途径和方式，侵入机体引起疾病，甚至导致死亡。微生物与人机体之间复杂的关系，包括人机体与正常微生物之间的共生关系，传染因子的入侵或各种因素导致共生关系破坏引起传统的传染性疾病，以及许多因感染而导致的慢性疾病。
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2 如何知道一个疾病是传染性的
1876年，Robert Koch首先证实一个疾病是由某一特定的微生物传染引起的。经深入研究，提出一系列的标准，现在我们称之为Koch假设。在应用该假设判断疾病是否是传染性的过程中，发现其具有一定的局限性。但随着医学科学的发展，分离培养微生物的技术越来越精密，人们越来越体会到Koch假设有更普遍的意义。
现代技术，如活组织检查、电镜检查、抗生素试验治疗等，都可能确立某一疾病是由某一特定的微生物感染引起的这一观点。随着分子生物学研究的进展，分子生物学技术得以不断创新并被广泛应用，如多聚酶链反应(PCR)技术以及以检测特定的DNA为基础的各项先进检测方法，能够检查鉴定出标本中痕迹量的微生物或微生物感染的痕迹，使得在一些生物科学家和医学家脑海中孕育多年的假设，一步步得以证实，这也是“几乎所有疾病都和传染有关”这种观点迅速蔓延的原因。
3 越来越多地研究证实一些以往从未怀疑与感染有关的疾病和感染有关
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3.1 心脏和冠状动脉疾病
很久以来医学家就知道，上呼吸道或皮肤的链球菌或葡萄球菌感染可导致风湿性心脏病和肾脏疾患。一些研究表明，器官移植受体的早期冠状动脉血管病和巨细胞病毒感染相关，这些患者的粥样斑中可查到巨细胞病毒抗原[1]。
另一个与免疫功能正常的个体冠状动脉病发病有关的微生物是肺炎衣原体。1988年，Saikku及其同事报道，急性心肌梗死男性患者和与其年龄匹配的对照者相比，其血清中抗肺炎衣原体的抗体明显升高。在一次4 000多人的大数量的、为降低冠状动脉疾病危险因素的前瞻性研究的随访调查中，研究人员证明，血清中抗肺炎衣原体抗体升高和冠状动脉疾病的发生相关，因为这些个体的血液循环中含有抗衣原体脂多糖的免疫复合物。研究注意到，心肌梗死可能系由潜在的衣原体感染引起的。1993年，应用PCR和免疫细胞化学检测，在近一半患者的粥样硬化斑中查到肺炎衣原体。电镜检查21个粥样斑，其中6个查到典型梨形肺炎衣原体基体，进一步证实肺炎衣原体涉及粥样动脉硬化病和冠状动脉病[2～4]。
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除上述微生物外，沙眼衣原体、幽门螺杆菌及许多肠道病毒如科萨基病毒等也与心血管疾病的发生有关。
3.2 血管炎
已经知道乙型肝炎感染后几个月，患者可发生结节性多动脉炎。15%～25%结节性多动脉炎患者(即使无乙型肝炎病毒史)的循环和受累组织中可检测到含有乙型肝炎病毒抗原的免疫复合物。
1985年，来自Mayo临床医院的一组报告称，TMP-SMZ治疗Wegener肉芽肿有良好的效果；1988年的报道称，10例Wegener肉芽肿患者从1984年开始服用TMP-SMZ治疗，其中9例完全缓解；但来自NIH的报告则称，他们应用TMP-SMZ治疗10例患者仅1例有效。因此，仍需进一步研究[5，6]。
1994年，荷兰的一个研究小组报道，研究71例Wegener肉芽肿患者发现，鼻腔金黄色葡萄球菌慢性携带者，比非葡萄球菌携带者更容易复发。研究者试图确认，根治鼻腔金黄色葡萄球菌携带者可以降低该病的复发率[7]。
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最近已经认为混合性结晶球蛋白血症是病毒源性的。应用PCR技术检测血清中的HCV基因组，已经明确HCV感染和混合结晶球蛋白血症有关[8]。
巨大细胞动脉炎病因尚不明确。1995年发表的一篇研究报告说，此病在美国明尼苏达州的Olmstead县流行了40 a，每7 a有一高峰，可能提示和某一微生物感染相关。
3.3 关节炎
很久以来，内科医生就知道，反应性关节炎(Spodyloarthropathy)继发于肠道鼠伤寒杆菌和耶尔森结肠炎杆菌或尿路沙眼衣原体感染。虽然至今仍未从发炎的关节中发现活的细菌，但最近已经报道应用免疫荧光法和分子杂交技术在关节滑膜细胞内发现了细菌抗原和核酸。类风湿性关节炎的病因仍不明了。过去认为，一些微生物包括支原体，与该病的发病有关，但缺乏令人信服的证据。1995年9月，Tilley和其同事报道的一组48周以安慰剂作对照的双盲试验表明，应用二甲胺四环素治疗类风湿性关节炎有效，这一令人感兴趣的试验结果，使人们重新回顾过去的一些研究。早在1947年，Brown就用结晶盐酸四环素治疗该病，并在1949年第7届国际类风湿病学术会议上报道了他的研究结果。不幸的是，就是在这次会议上，因为介绍应用可的松治疗该病效果显著而忽略了Brown研究报告的意义。抗菌素治疗类风湿性关节炎的有效性，被冷落了近半个世纪[9，10]。
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3.4 痴呆和麻痹
搔痒病，是绵羊和山羊所罹患的一种以脑皮层进行性退行性变为特征的中枢神经疾病，也被称为海绵样脑病。1986年在英国首次鉴定出的疯牛病也有类似的疾病过程。这些疾病都是致死的。1957年，Gajdusek首次描述，在巴布亚新几内亚一个部落人群中流行的库鲁(Kuru)病，也有类似的疾病过程。另外，还有Creutzfeldt-Jakob disease,Gerstmann-Straussler disease和致死性家族性失眠症等人类疾病也属此列，其中Creudzfeldt-Jakob disease是世界性的。它们可经角膜移植、神经外科器械、注射人源生长激素和硬脑膜移植传播。实验研究表明，注射病患脑组织提取物至健康动物脑内可传播该类疾病。该类疾病的潜伏期长达数年，甚至数十年。20世纪70年代，Prusiner开始进行一系列实验研究，证明是由一种称之为Prion的感染性小分子蛋白传播的[11～13]。
格林-巴利综合征是急性神经麻痹最常见的原因，多和先前的胃肠道和呼吸道感染有关。临床相关疾病包括单核细胞增多症、水痘、腮腺炎、肝炎病毒和支原体感染。血清学检查已经提示许多病毒感染。在过去的十年，也已经有20多篇有关格林-巴利综合症和空肠弯曲菌感染相关性的研究报告[14，15]。
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另一个急性神经麻痹性疾患急性面神经麻痹，也和许多疾病包括梅毒螺旋体、因水痘-带状疱疹病毒引起的Ramsay Hunt综合征相关。最近的研究发现，一种包柔氏螺旋体(Spirochete Borrelia burgdorferi)可引起面神经瘫痪(Bell palsy)，是莱姆病早期一个常见的神经病学表现，然而，直到今年早些时候，大多数面神经瘫痪患者的病因仍不清楚。与此同时，经PCR分析，从患者面神经末梢液或面神经支配的肌肉发现HSV-1基因组序列，而对照组未发现病毒痕迹[16]，提示面神经麻痹和HSV-1病毒感染明显相关。
美国宾夕法尼亚州的科学家在老年性痴呆患者的脑组织中发现相同的细菌。
3.5 消化系统
1983年，澳大利亚皇家佩斯医院(Royal Perth Hospital)Marshell and Warren成功地从一患者的胃粘膜培养出一种螺旋杆菌，后命名为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，证实了这一细菌和胃部炎症之间的相关关系。他们的发现迫使我们重新检讨细菌在胃酸中不能存活的传统观念。之后的许多临床观察和研究，特别是弗几尼亚大学的Marshall亲自吞入幽门螺杆菌后发生疼痛性胃炎，使得其他医生开始信服这种细菌是上消化道疾病的病原体。研究证实，幽门螺杆菌可寄生在胃粘膜并附着在特定的受体上，是一种引起最常见的感染性疾病的病原体。一旦感染，如果不经适当治疗，常可持续感染终身。发达国家约有30%的成人被幽门螺杆菌感染。发展中国家的感染率会更高[17]。
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幽门螺杆菌是胃炎和消化性溃疡的重要病因，也是胃癌的危险因素之一。该细菌在一种称之为胃B细胞淋巴瘤的发病中也起作用，该病是与胃粘膜相关的淋巴组织的一种恶性程度较低的淋巴瘤。90%的此淋巴瘤患者可被检测出幽门螺杆菌，根除这种细菌的感染可使该淋巴瘤消退。当然，我们对上消化道病原学的了解还是不完全的，如：如何解释胃酸的作用，为何有的幽门螺杆菌感染患者发生溃疡而有的则不。无论如何，幽门螺杆菌的发现，使消化性溃疡的治疗发生了一场革命，通过应用抗生素可治愈与该杆菌感染相关的溃疡，如根治该细菌感染可防止溃疡病的复发。令人惋惜的是，至今仍有相当多临床医生仍不了解这一信息。
也有越来越多的证据显示炎症性结肠炎与感染相关。
由于Crohn病(节段性回肠炎)的临床病象和组织病理学改变类似回盲肠结核，很久以来研究者就怀疑其是感染源性的。副结核杆菌引起John's病，该病是一种慢性肉芽肿性结肠炎，抗分支杆菌治疗无效。1984年Chiodini报道，他从3个Crohn病患者的病变组织中培养分离出副结核分支杆菌。虽然副结核分支杆菌仅从不到15%Wegener's肉芽肿患者的标本中分离鉴定出，但该细菌罕见于溃疡性结肠炎患者或对照组。有趣的是，已经应用PCR技术更经常的检测出副结核杆菌。1992年，Sanderson报道65%Crohn病、4%的溃疡性结肠炎、13%对照组的病理标本中，可发现副结核杆菌的DNA[18]。
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最近认为，Crohn病是由病毒诱生的血管内皮细胞的持续性感染形成灶性肉芽肿性血管炎引起的。应用免疫组织化学和原位杂交发现，肉芽肿内和内皮细胞内有麻疹病毒抗原和麻疹病毒mRNA。
UCLA的以Bronh博士为首的研究小组发现，自身免疫性非特异性溃疡性结肠炎患者的嗜中性白细胞胞浆抗原抗体(ANCA)升高，ANCA抗原与大肠杆菌外膜蛋白C(OmpC)及结核杆菌脂蛋白的编码基因的核苷酸序列同源。这也可能提示，大肠杆菌或结核杆菌感染是非特异性溃疡性结肠炎的起因。
3.6 急性肾功能衰竭和肾结石
肾病综合征流行性出血热是由流行性出血热病毒引起的病毒传染病。在10岁以下儿童中发生的溶血性血尿综合征，是急性肾衰最常见的原因。1982年在美国爆发一起急性出血性腹泻，最后证实是由于食用被一种罕见的大肠杆菌O157∶H7污染的汉堡包引起的，该株细菌产生志贺氏杆菌样毒素。令人感兴趣的是，约10%的10岁以下的感染者发生溶血性血尿综合征，而75%的该综合征患者合并有肠道O157∶H7大肠杆菌感染[19～21]。
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芬兰生物学家证明，既往未曾查出的细菌感染可引起肾结石。
3.7 糖尿病
一系列观察表明，感染和胰岛素依赖性糖尿病之间有着联系。新近发作的胰岛素依赖性糖尿病患者的胰腺中可查到肠道病毒。用某些肠道病毒株感染敏感小鼠可诱发胰岛素依赖性糖尿病。胰岛素依赖性糖尿病也有类似肠道病毒感染的季节消长。肠道病毒的感染高峰在夏末秋初，胰岛素依赖性糖尿病的发病高峰在秋季和冬初。一些血清流行病学研究表明胰岛素依赖性糖尿病和肠道病毒抗体成正相关。例如，1995年的一篇病例对照研究报告显示，肠道病毒IgM抗体和年长儿的胰岛素依赖性糖尿病的新爆发相关[22，23]。
3.8 肿瘤
HIV和卡波西(Kaposi)肉瘤[24]；
E-B病毒和非洲儿童淋巴瘤及鼻咽癌[25]；
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幽门螺杆菌和胃癌；
HCV以及HBV和肝癌……
4 人体和微生物之间的战争
从微生态学的观点看，人体和微生物之间的战争自始至终在进行着。大多数情况下是局部战争，人机体有能力维持其内环境的稳定，处于健康状态或感染是亚临床的或隐性的，少数情况下，微生物占了上风，机体便处于疾病状态，如果局势不能扭转，将最终以机体死亡而告终。
最近，多伦多Otario癌研究所Josef Penninger博士和他的研究小组发现，有3株肺炎衣原体的表面有类似心脏组织的蛋白质。他们给小鼠注射衣原体蛋白后，这些小鼠发生了心脏病。而后的问题是，如果该细菌能引起心脏病，祛除这些细菌能否减少心脏病发生的危险?
1999年2月，Boston大学医学中心Hershel Jick博士和其同事报道，服用能杀死衣原体的四环素或奎诺隆类(quinolones)抗生素患者，比服用其他抗生素或不服用抗生素的患者心脏病发作的概率低。另一较小样本的研究也获得类似的如果。
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更令人惊奇的是，发现老年性痴呆可能也与感染相关。费城骨病学院的Brian J.Balin博士和底特律Wayne State医学院的Alan P.Hudson博士在一次神经科学学会上报道：19例死于老年性痴呆的患者中，17例查到肺炎衣原体；但在18例死于其他疾病的病例中，仅1例查到肺炎衣原体。在一次电话采访中，Balin博士说，自从他们发现10多例老年性痴呆肺炎衣原体的高检出率后，为确定此发现，他们应用7种不同的检测技术加以验证。脑组织细菌免疫攻击触发炎症的存在，可能有助于解释为什么应用阿司匹林和其他抗炎药物可延缓老年性痴呆的进展。Balin博士也注意到，一些老年性痴呆患者告诉他，因为其他原因服用抗生素后，其认识能力得以改善。这可能提示应用抗生素可能减慢早期老年性痴呆的进展。
触发免疫攻击可能并不是细菌引起慢性疾病的唯一方式。另一些研究发现，某些细菌可以像牡蛎中的沙子作为触发形成珍珠的核心一样，引起肾结石和胆囊结石。芬兰Kuopio大学的化学家E.Olavi Kajander过去十多年致力于一个其称之为纳细菌(nanobacteria)的研究。纳细菌微小，有的大小像病毒一样。过去未曾有纳细菌的报道，一则因为其太小，二是因为其极难在实验室培养，但是在5%的芬兰人中可检测到抗纳细菌的抗体，说明这些人在过去某个时候曾感染过这种细菌。去年7月，Kajander报道，他及其同事从各种患者获得的30例肾结石标本中，每一个结石的中心均含有纳细菌。他的实验室过去已经证明，这种细菌可产生一个结晶矿物质外壳包裹自己，因此推想，如果这样的细菌生活在尿液中，可作为一个核心与其他矿物质不断沉积包裹而长成一个大的结石。美国国立糖尿病、消化和肾脏病研究所的Leroy M.Nyberg博士认为这是首次真正地论及肾结石的成因。弗几尼亚医学院的Philip B.Hylemon博士推想，更常见的细菌如梭状菌和优细菌可能在胆结石的形成过程中起着类似的作用。他发现，胆结石患者肠道中的这些细菌比健康人高100到1 000倍。去年他报道，给这些患者服用抗生素，可将胆汁中这些细菌的含量减少到不能再形成结石的水平。西怀俄明学院的生物学家Hal B.Nash说，越来越多的研究发现，人类的肠道中居住着各种各样的微生物，有些与人类共生，另一些则可能危害人类的健康[26]。
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5 结语
一些医学科学上的革命正在悄悄地发生。越来越多的证据表明，微生物感染可能是以往认为不是由传染因子引起的许多种疾病的原因、促进因素或危险因素，因此有必要进一步了解人机体和微生物的相互作用。有理由相信，科学将证明有更多的疾病包括退行性炎症，甚至遗传性疾病，都和感染因素有关。虽然这种推论是合理的，但通过免疫预防疾病尚仅是一种令人激动的期望，而应用抗生素也非良策。自从抗菌药物问世以来，确实使很多迅速致人于死地的急性感染性疾病得以控制，但研究越深入，发现微生物和机体之间的关系越复杂，一味地应用抗生素反而使关系更复杂。只有像对待大生态那样，恰当地维持机体与微生态的平衡，才是上策。近年迅速崛起的生态制剂和功能食品正是这一认知的体现。人们可有意地恰当地帮助良好细菌，如提供某些多糖类食物(prebioducts)或人工培养增殖后服用或用其他方式送至其原寄生处体表(probioducts)，抑制有害微生物的过度增殖，从而恢复微生态平衡，这应当是医学科学家和医学家迅速达成的共识和最重要的责任。
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(收稿日期：1999-21-21), 百拇医药