地尔硫缓释片在健康人体的药物动力学
作者：乔海灵 张莉蓉 张启堂 郜娜 贾琳静 郭玉忠 刘凤芝 马统勋
单位：河南医科大学临床药理学教研室 郑州 450052
关键词：地尔硫；药物动力学；生物利用度；HPLC
河南医科大学学报000328 地尔硫
缓释片在健康人体的药物动力学
乔海灵 张莉蓉 张启堂 郜娜 贾琳静 郭玉忠 刘凤芝 马统勋
摘要 目的：研究地尔硫缓释片在健康人体的药物动力学及相对生物利用度。方法：以上海产地尔硫缓释片为参比制剂，焦作市第二制药厂产地尔硫缓释片为受试制剂，分别进行单次和多次用药试验，12名受试者采用随机交叉口服单剂量(120 mg)和多剂量(60 mg ，3次/d，共用5 d)地尔硫缓释片。高效液相色谱(HPLC)法测定用药后不同时间血清中地尔硫质量浓度，用3P87软件处理药-时数据。结果：单次用药后，2制剂的体内过程均符合一房室开放模型，血药浓度分别在用药后(2.00±0.52)h和(1.88±0.43)h达峰值(131±17)μg.L-1和(122±11)μg.L-1,药时曲线下面积(AUC)分别为(1 122±256)μg.L-1和(1 109±232)μg.h.L-1，受试制剂的相对生物利用度为(100.0±11.9)%(84.4%～117.5%)；多次用药血药浓度达稳态后，峰浓度(Cmax)分别为(111±8)μg.L-1和(109±9)μg.L-1，谷浓度(Cmin)分别为(35±9)μg.L-1和(38±10)μg.L-1。两者血药浓度波动系数(FI)分别为(1.23±0.29)和(1.12±0.23)。结论：受试制剂在健康人体具有明显的缓释特征，且和参比制剂具有生物等效性。
, 百拇医药
关键词 地尔硫；药物动力学；生物利用度；HPLC
分类号：R969.1；R944.9
The pharmacokinetics of diltiazem slow-release tablets in healthy volunteers
QIAO Hailing，ZHANG Lirong，ZHANG Qitang，GAO Na，JIA Linjing，GUO Yuzhong，LIU Fengzhi，MA Tongxun
(Department of Clinical Pharmacology, Henan Medical University, Zhengzhou 450052)
, 百拇医药
Abstract Aim:To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of diltiazem slow-release tablets in healthy volunteers. Methods: Using the preparation from Shanghai as the reference preparation and using the preparation from Jiaozuo as the tested preparation. Twelve male healthy volunteers orally took a single and multiple doses of diltiazem slow-release tablets in an open randomized crossover study. Serum concentrations of diltiazem were measured by HPLC. Results: The serum concentration-time curves of the two preparations appeared to fit oral first order absorption and one compartment open model after a single oral dose. The peak levels in serum averaged (131±17)μg.L-1 and(122±11) μg.L-1 at (2.00±0.52)h and (1.88±0.43)h and the AUC were (1 122±256)μg.L-1and (1 109±232)μg.L-1 , respectively. The relative bioavailability of the tested preparations were (100.00±11.9)%. Following multiple dosing mean steady state , Cmax values were (111±8)μg.L-1and (109±9)μg.L-1 and Cmin values were (35±9)μg.L-1 and (38±10)μg.L-1,respectively. The peak-to-through fluctuation index (FI) for the two preparations were (1.23±0.29)and (1.12±0.23), respectively. Conclusion: The tested preparations have an obvious sustained-released specialty in healthy people, and the two preparations were bioequivalent.
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Key words diltiazem; pharmacokinetics; bioavailability; HPLC
地尔硫(diltiazem)为钙通道阻滞剂，具有减慢心率、扩张冠状动脉及外周血管功能，临床主要用于治疗心脏病、高血压等，疗效显著[1]。由于该药安全范围较大，副作用小，近年已逐渐成为治疗心血管疾病的首选或主要药物[2，3]。 又因该药在体内消除较快，作用时间短， 为此国内研制了地尔硫缓释片。作者研究了地尔硫缓释片在健康人体的药动学和生物利用度，以期为临床用药提供参考依据。
1 材料与方法
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1.1 材料 受试制剂：盐酸地尔硫缓释片，焦作市第二制药厂提供，批号970706，每片含地尔硫30 mg；参比制剂：盐酸地尔硫缓释片，上海延安制药厂，批号970602，每片含地尔硫30 mg；盐酸地尔硫对照品，中国药品生物制品检定所提供，批号0161-9201；乙腈等均为色谱纯。高效液相色谱仪(HPLC，美国光谱物理公司)，SP8800泵，CS200紫外检测器，SP4400积分仪，Winner色谱工作站。
1.2 受试者选择 12名男性健康受试者，年龄19～25岁，体重54～65 kg，均为本校学生。受试前2周及试验期间未用过任何其他药物并禁烟酒，试验期间统一饮食。受试者对试验过程及可能发生的不良反应表示理解，并签约知情同意书。
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1.3 试验方案
1.3.1 单剂量试验：12名受试者随机均分为2组，采用自身交叉对照试验方法，先后交叉服用地尔硫受试制剂和参比制剂，剂量均为120 mg，2次试验间隔为1周。受试者试验前日晚20:00后禁食，次日晨7:00空腹用200 ml温开水送服受试药物，服药后4 h进相同低脂肪、低蛋白标准餐。2组均在服药前取空白血样，服药后取血时间0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，11，15，24 h，取静脉血3 ml，分离血清，-20 ℃保存待测。
1.3.2 多剂量稳态试验：12名受试者均为上述单剂量试验的参加者，试验分组同单剂量试验。受试者于清晨7:00空腹服地尔硫受试和参比制剂，剂量均为60 mg，3次/d，用药时间分别为每d 7:00、15:00、23:00，每日用餐时间为11:00、18:00，连续用药5 d，2次试验间隔2周，受试者于第3, 4, 5 d早晨服药前取血，第5 d服药后0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 h取血。均取静脉血3 ml，分离血清，-20 ℃保存待测。
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1.4 血清中盐酸地尔硫浓度测定
1.4.1 色谱条件:色谱柱为Spheri-5RP-8 5U 220 mm×4.56 mm,流动相为V(乙腈)：V(水)=50∶50(含3 g/L磷酸二氢钾，pH为3.0)，流速为1.0 ml/min，检测波长237 nm，灵敏度0.005AUFS。
1.4.2 样品处理:取血清0.5 ml，加蛋白沉淀液(含高氯酸、SDS)0.5 ml，旋涡振荡3 min，离心20 min，取上清液10 μl进样。盐酸地尔硫的保留时间为5.7 min(见图1)。
图1 盐酸地尔硫HPLC色谱图
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A：空白血清; B：空白血清+地尔硫; C：受试者用药后血清; D地尔硫色谱峰
1.4.3 标准曲线制备:取血清0.5 ml, 分别精密加入盐酸地尔硫对照品，使其浓度分别为5，10，20，60，100，200 μg.L-1，样品处理方法同上。记录样品峰面积，以样品峰面积A对药物浓度C作线性回归，得回归方程为C=9.97×10-3A-16.81，r=0.999 4，线性范围为5 200 μg.L-1，最低检测浓度为5 μg.L-1。
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1.4.4 方法学考察:以10，60，200 μg.L-13种浓度进行方法学研究，回收率分别为(84.2±3.0)%，(87.5±2.1)%，(86.8±2.1)%，日内和日间变异系数均小于5%。
1.5 数据处理与统计分析 血药浓度-时间数据用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P87程序经微机处理，可得药动学参数，用梯形法计算药-时曲线下面积(AUC)，单次用药相对生物度(F)和多次用药血药浓度波动系数(FI)，计算公式分别为：
2 结果
2.1 单剂量试验 12名受试者交叉服用单剂量地尔硫参比或受试制剂后， 经时过程血清中地尔硫浓度见图2，药-时数据经3P87处理拟合后的主要药动学参数见表1。
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图2 单次口服地尔硫缓释片后平均血药浓度-时间曲线
参比制剂(—●—)和受试制剂(—▲—)
表1 受试者单次口服地尔硫
缓释片后的主要药动学参数(
±s，n=12) 参数
参比制剂
受试制剂
Cmax△/μg.L-1
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131±17
122±11*
Tmax△/h
2.00±0.52
1.88±0.43*
T1/2/h
4.63±1.41
4.78±1.12*
AUC/μg.h.L-1
1 122±256
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1 109±232*
F/%
100.0±11.9
△为实测值；*P>0.05
2.2 多剂量稳态试验 12名受试者交叉口服地尔硫受试或参比制剂后，继续用药第5 d时经时过程血药浓度见图3，其药动学参数见表2。
图3 多次口服地尔硫缓释片后平均血药浓度-时间曲线
参比制剂(—●—)和受试制剂(—▲—)
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表2 受试者多次口服地尔硫
缓释片达稳态后的药动学参数(±s,n=12) 参数
参比制剂
受试制剂
Cmin/μg.L-1
35±9
38±10*
Cmax/μg.L-1
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111±8
109±9*
Tmax/h
2.04±0.50
1.96±0.58*
AUC/μg.h.L-1
510±70
515±71*
FI
1.23±0.29
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1.12±0.23*
*与参比制剂相比P>0.05
2.3 等效性评价 将所得药动学参数用NDST软件进行方差分析、双单侧t检验等统计学处理，证明2种制剂具有生物等效性(见表3，4)。
2.4 不良反应 12名受试者在用药期间均无明显不良反应出现。
表3 单次口服地尔硫2制剂生物等效性评价结果 参数
方差分析
双单侧t检验
药间
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变异
序间
变异
人间
变异
范围
t
P
等效性
低向
高向
低向
高向
1ogAUC
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0.031 8*
0.306 9*
12.853 3
80%～125%
6.440 7
6.440 7
<0.05
<0.05
合格
1ogCmax
4.708 *
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0.295 1*
2.989 7
80%～125%
4.716 8
9.049 2
<0.05
<0.05
合格
Tmax
0.428 6*
0.428 6*
, 百拇医药
1.155 8*
*P>0.05，F0.05药间变异4.965，序间变异4.965，人间变异2.943，t0.05 = 1.812 9表4 多次口服地尔硫2制剂生物等效性评价结果 参数
方差分析
双单侧t检验
药间
变异
序间
变异
人间
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变异
范围
t
P
等效性
低向
高向
低向
高向
1ogAUC
0.031 9*
0.070 1*
2.018 0*
, 百拇医药
80%～125%
5.062 6
4.637 3
<0.05
<0.05
合格
1ogCmax
0.323 9*
0.318 2*
0.650 8*
80%～125%
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5.911 0
7.045 1
<0.05
<0.05
合格
Tmax
0.400 0*
1.600 0*
4.581 8
*P>0.05，F0.05药间变异4.965，序间变异4.965，人间变异2.943，t0.05 = 1.812 9
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3 讨论
本试验研究了地尔硫健康受试者单剂量用药后的生物利用度和多剂量用药后血药浓度达稳态后的波动情况。经计算机拟合优选发现，12例正常人口服2种缓释片的药物动力学过程均符合一房室开放模型。结果证明，受试制剂的相对生物度为(100.0±11.9)%(84.4%～117.5%)，且2制剂的主要药动学参数如Cmax、Tmax、AUC均无显著差异。在多剂量试验中，血药浓度达稳态后，2制剂的Cmax、Cmin及FI均无明显差异，提示受试制剂与参比制剂一样具有缓释特征， 2制剂具有生物等效性。 本研究结果与国外报道相似[4，5]。据报道[6]，地尔硫的有效血药浓度为50～200 μg.L-1。本研究显示，单次口服地尔硫缓释片120 mg后1～8 h内及多次(60 mg ，3次/d，共用5 d)用药达稳态后，血药浓度基本在有效浓度范围内。因此，临床用药3次/d，60 mg 1次的用药方案是合理的，但作为缓释制剂，用药3次/d仍嫌过多，这有待于进一步研究。
, 百拇医药
基金项目：河南省卫生厅下达研究项目
研究方向：临床药理学，Email:hlqiao@371.net
作者简介：乔海灵，男，37岁，副教授，参考文献
[1] 陈修，陈维洲，曾贵云主编. 心血管药理学.第2版.北京:人民卫生出版社，1997.229
[2]Buckley MMT,Grant SM,Goa KL,et al. Diltiazem: A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs, 1990,39:757
[3]Clair WK,Wilkinson WE, Mccaythe EA, et al. Treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia with oral diltiazem. Clin Pharmacol Ther, 1992,51:562
, 百拇医药
[4]Kinney EL, Moskowitz RM, Zelis R, et al.The pharmacokinetics and pharmacology of oral diltiazem in normal volunteers. J Clin Pharmacol, 1981,21:337
[5]Smith MS, verghese CP, Shand DG, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of diltiazem. Amer J Cardiol,1983,51:1 369
[6]何作云，祝善俊. 钙拮抗剂抗高血压的进展. 心血管病学进展，1989, 10:10
2000-01-14收稿, http://www.100md.com
单位：河南医科大学临床药理学教研室 郑州 450052
关键词：地尔硫；药物动力学；生物利用度；HPLC
河南医科大学学报000328 地尔硫
缓释片在健康人体的药物动力学乔海灵 张莉蓉 张启堂 郜娜 贾琳静 郭玉忠 刘凤芝 马统勋
摘要 目的：研究地尔硫
缓释片在健康人体的药物动力学及相对生物利用度。方法：以上海产地尔硫缓释片为参比制剂，焦作市第二制药厂产地尔硫缓释片为受试制剂，分别进行单次和多次用药试验，12名受试者采用随机交叉口服单剂量(120 mg)和多剂量(60 mg ，3次/d，共用5 d)地尔硫缓释片。高效液相色谱(HPLC)法测定用药后不同时间血清中地尔硫质量浓度，用3P87软件处理药-时数据。结果：单次用药后，2制剂的体内过程均符合一房室开放模型，血药浓度分别在用药后(2.00±0.52)h和(1.88±0.43)h达峰值(131±17)μg.L-1和(122±11)μg.L-1,药时曲线下面积(AUC)分别为(1 122±256)μg.L-1和(1 109±232)μg.h.L-1，受试制剂的相对生物利用度为(100.0±11.9)%(84.4%～117.5%)；多次用药血药浓度达稳态后，峰浓度(Cmax)分别为(111±8)μg.L-1和(109±9)μg.L-1，谷浓度(Cmin)分别为(35±9)μg.L-1和(38±10)μg.L-1。两者血药浓度波动系数(FI)分别为(1.23±0.29)和(1.12±0.23)。结论：受试制剂在健康人体具有明显的缓释特征，且和参比制剂具有生物等效性。, 百拇医药
关键词 地尔硫
；药物动力学；生物利用度；HPLC分类号：R969.1；R944.9
The pharmacokinetics of diltiazem slow-release tablets in healthy volunteers
QIAO Hailing，ZHANG Lirong，ZHANG Qitang，GAO Na，JIA Linjing，GUO Yuzhong，LIU Fengzhi，MA Tongxun
(Department of Clinical Pharmacology, Henan Medical University, Zhengzhou 450052)
, 百拇医药
Abstract Aim:To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of diltiazem slow-release tablets in healthy volunteers. Methods: Using the preparation from Shanghai as the reference preparation and using the preparation from Jiaozuo as the tested preparation. Twelve male healthy volunteers orally took a single and multiple doses of diltiazem slow-release tablets in an open randomized crossover study. Serum concentrations of diltiazem were measured by HPLC. Results: The serum concentration-time curves of the two preparations appeared to fit oral first order absorption and one compartment open model after a single oral dose. The peak levels in serum averaged (131±17)μg.L-1 and(122±11) μg.L-1 at (2.00±0.52)h and (1.88±0.43)h and the AUC were (1 122±256)μg.L-1and (1 109±232)μg.L-1 , respectively. The relative bioavailability of the tested preparations were (100.00±11.9)%. Following multiple dosing mean steady state , Cmax values were (111±8)μg.L-1and (109±9)μg.L-1 and Cmin values were (35±9)μg.L-1 and (38±10)μg.L-1,respectively. The peak-to-through fluctuation index (FI) for the two preparations were (1.23±0.29)and (1.12±0.23), respectively. Conclusion: The tested preparations have an obvious sustained-released specialty in healthy people, and the two preparations were bioequivalent.
, 百拇医药
Key words diltiazem; pharmacokinetics; bioavailability; HPLC
地尔硫
(diltiazem)为钙通道阻滞剂，具有减慢心率、扩张冠状动脉及外周血管功能，临床主要用于治疗心脏病、高血压等，疗效显著[1]。由于该药安全范围较大，副作用小，近年已逐渐成为治疗心血管疾病的首选或主要药物[2，3]。 又因该药在体内消除较快，作用时间短， 为此国内研制了地尔硫缓释片。作者研究了地尔硫缓释片在健康人体的药动学和生物利用度，以期为临床用药提供参考依据。1 材料与方法
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1.1 材料 受试制剂：盐酸地尔硫
缓释片，焦作市第二制药厂提供，批号970706，每片含地尔硫30 mg；参比制剂：盐酸地尔硫缓释片，上海延安制药厂，批号970602，每片含地尔硫30 mg；盐酸地尔硫对照品，中国药品生物制品检定所提供，批号0161-9201；乙腈等均为色谱纯。高效液相色谱仪(HPLC，美国光谱物理公司)，SP8800泵，CS200紫外检测器，SP4400积分仪，Winner色谱工作站。1.2 受试者选择 12名男性健康受试者，年龄19～25岁，体重54～65 kg，均为本校学生。受试前2周及试验期间未用过任何其他药物并禁烟酒，试验期间统一饮食。受试者对试验过程及可能发生的不良反应表示理解，并签约知情同意书。
, 百拇医药
1.3 试验方案
1.3.1 单剂量试验：12名受试者随机均分为2组，采用自身交叉对照试验方法，先后交叉服用地尔硫
受试制剂和参比制剂，剂量均为120 mg，2次试验间隔为1周。受试者试验前日晚20:00后禁食，次日晨7:00空腹用200 ml温开水送服受试药物，服药后4 h进相同低脂肪、低蛋白标准餐。2组均在服药前取空白血样，服药后取血时间0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，11，15，24 h，取静脉血3 ml，分离血清，-20 ℃保存待测。1.3.2 多剂量稳态试验：12名受试者均为上述单剂量试验的参加者，试验分组同单剂量试验。受试者于清晨7:00空腹服地尔硫
受试和参比制剂，剂量均为60 mg，3次/d，用药时间分别为每d 7:00、15:00、23:00，每日用餐时间为11:00、18:00，连续用药5 d，2次试验间隔2周，受试者于第3, 4, 5 d早晨服药前取血，第5 d服药后0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 h取血。均取静脉血3 ml，分离血清，-20 ℃保存待测。, 百拇医药
1.4 血清中盐酸地尔硫
浓度测定1.4.1 色谱条件:色谱柱为Spheri-5RP-8 5U 220 mm×4.56 mm,流动相为V(乙腈)：V(水)=50∶50(含3 g/L磷酸二氢钾，pH为3.0)，流速为1.0 ml/min，检测波长237 nm，灵敏度0.005AUFS。
1.4.2 样品处理:取血清0.5 ml，加蛋白沉淀液(含高氯酸、SDS)0.5 ml，旋涡振荡3 min，离心20 min，取上清液10 μl进样。盐酸地尔硫
的保留时间为5.7 min(见图1)。图1 盐酸地尔硫
HPLC色谱图, 百拇医药
A：空白血清; B：空白血清+地尔硫
; C：受试者用药后血清; D地尔硫色谱峰1.4.3 标准曲线制备:取血清0.5 ml, 分别精密加入盐酸地尔硫
对照品，使其浓度分别为5，10，20，60，100，200 μg.L-1，样品处理方法同上。记录样品峰面积，以样品峰面积A对药物浓度C作线性回归，得回归方程为C=9.97×10-3A-16.81，r=0.999 4，线性范围为5 200 μg.L-1，最低检测浓度为5 μg.L-1。, 百拇医药
1.4.4 方法学考察:以10，60，200 μg.L-13种浓度进行方法学研究，回收率分别为(84.2±3.0)%，(87.5±2.1)%，(86.8±2.1)%，日内和日间变异系数均小于5%。
1.5 数据处理与统计分析 血药浓度-时间数据用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P87程序经微机处理，可得药动学参数，用梯形法计算药-时曲线下面积(AUC)，单次用药相对生物度(F)和多次用药血药浓度波动系数(FI)，计算公式分别为：
2 结果
2.1 单剂量试验 12名受试者交叉服用单剂量地尔硫
参比或受试制剂后， 经时过程血清中地尔硫浓度见图2，药-时数据经3P87处理拟合后的主要药动学参数见表1。, http://www.100md.com
图2 单次口服地尔硫
缓释片后平均血药浓度-时间曲线参比制剂(—●—)和受试制剂(—▲—)
表1 受试者单次口服地尔硫
缓释片后的主要药动学参数(
±s，n=12) 参数参比制剂
受试制剂
Cmax△/μg.L-1
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131±17
122±11*
Tmax△/h
2.00±0.52
1.88±0.43*
T1/2/h
4.63±1.41
4.78±1.12*
AUC/μg.h.L-1
1 122±256
, 百拇医药
1 109±232*
F/%
100.0±11.9
△为实测值；*P>0.05
2.2 多剂量稳态试验 12名受试者交叉口服地尔硫
受试或参比制剂后，继续用药第5 d时经时过程血药浓度见图3，其药动学参数见表2。图3 多次口服地尔硫
缓释片后平均血药浓度-时间曲线参比制剂(—●—)和受试制剂(—▲—)
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表2 受试者多次口服地尔硫
缓释片达稳态后的药动学参数(
±s,n=12) 参数参比制剂
受试制剂
Cmin/μg.L-1
35±9
38±10*
Cmax/μg.L-1
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111±8
109±9*
Tmax/h
2.04±0.50
1.96±0.58*
AUC/μg.h.L-1
510±70
515±71*
FI
1.23±0.29
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1.12±0.23*
*与参比制剂相比P>0.05
2.3 等效性评价 将所得药动学参数用NDST软件进行方差分析、双单侧t检验等统计学处理，证明2种制剂具有生物等效性(见表3，4)。
2.4 不良反应 12名受试者在用药期间均无明显不良反应出现。
表3 单次口服地尔硫
2制剂生物等效性评价结果 参数方差分析
双单侧t检验
药间
, http://www.100md.com
变异
序间
变异
人间
变异
范围
t
P
等效性
低向
高向
低向
高向
1ogAUC
, 百拇医药
0.031 8*
0.306 9*
12.853 3
80%～125%
6.440 7
6.440 7
<0.05
<0.05
合格
1ogCmax
4.708 *
, http://www.100md.com
0.295 1*
2.989 7
80%～125%
4.716 8
9.049 2
<0.05
<0.05
合格
Tmax
0.428 6*
0.428 6*
, 百拇医药
1.155 8*
*P>0.05，F0.05药间变异4.965，序间变异4.965，人间变异2.943，t0.05 = 1.812 9表4 多次口服地尔硫
2制剂生物等效性评价结果 参数方差分析
双单侧t检验
药间
变异
序间
变异
人间
, http://www.100md.com
变异
范围
t
P
等效性
低向
高向
低向
高向
1ogAUC
0.031 9*
0.070 1*
2.018 0*
, 百拇医药
80%～125%
5.062 6
4.637 3
<0.05
<0.05
合格
1ogCmax
0.323 9*
0.318 2*
0.650 8*
80%～125%
, http://www.100md.com
5.911 0
7.045 1
<0.05
<0.05
合格
Tmax
0.400 0*
1.600 0*
4.581 8
*P>0.05，F0.05药间变异4.965，序间变异4.965，人间变异2.943，t0.05 = 1.812 9
, 百拇医药
3 讨论
本试验研究了地尔硫
健康受试者单剂量用药后的生物利用度和多剂量用药后血药浓度达稳态后的波动情况。经计算机拟合优选发现，12例正常人口服2种缓释片的药物动力学过程均符合一房室开放模型。结果证明，受试制剂的相对生物度为(100.0±11.9)%(84.4%～117.5%)，且2制剂的主要药动学参数如Cmax、Tmax、AUC均无显著差异。在多剂量试验中，血药浓度达稳态后，2制剂的Cmax、Cmin及FI均无明显差异，提示受试制剂与参比制剂一样具有缓释特征， 2制剂具有生物等效性。 本研究结果与国外报道相似[4，5]。据报道[6]，地尔硫的有效血药浓度为50～200 μg.L-1。本研究显示，单次口服地尔硫缓释片120 mg后1～8 h内及多次(60 mg ，3次/d，共用5 d)用药达稳态后，血药浓度基本在有效浓度范围内。因此，临床用药3次/d，60 mg 1次的用药方案是合理的，但作为缓释制剂，用药3次/d仍嫌过多，这有待于进一步研究。, 百拇医药
基金项目：河南省卫生厅下达研究项目
研究方向：临床药理学，Email:hlqiao@371.net
作者简介：乔海灵，男，37岁，副教授，参考文献
[1] 陈修，陈维洲，曾贵云主编. 心血管药理学.第2版.北京:人民卫生出版社，1997.229
[2]Buckley MMT,Grant SM,Goa KL,et al. Diltiazem: A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs, 1990,39:757
[3]Clair WK,Wilkinson WE, Mccaythe EA, et al. Treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia with oral diltiazem. Clin Pharmacol Ther, 1992,51:562
, 百拇医药
[4]Kinney EL, Moskowitz RM, Zelis R, et al.The pharmacokinetics and pharmacology of oral diltiazem in normal volunteers. J Clin Pharmacol, 1981,21:337
[5]Smith MS, verghese CP, Shand DG, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of diltiazem. Amer J Cardiol,1983,51:1 369
[6]何作云，祝善俊. 钙拮抗剂抗高血压的进展. 心血管病学进展，1989, 10:10
2000-01-14收稿, http://www.100md.com