胆管癌发病的相关因素分析
作者：房林 谭江平 叶世会 郝杰民 滕宏飞 蔡诚忠
单位：上海交通大学医学院附属医院外科 200072
关键词：胆管癌；病因；胆管结石；胆管扩张症；腺瘤；手术；
实用医学进修杂志000309
摘 要 目的：探讨胆管癌发病的相关因素。方法：对我院1990年1月～2000年1月经手术和病理证实的35例胆管癌病例资料进行回顾性分析。结果：35例胆管癌病例，伴发胆管结石7例，胆管炎4例，先天性胆管扩张症2例；病理示同时合并有胆管绒毛状腺瘤的1例；17例进行了乙肝表面抗原检查，8例阳性。结论：胆管癌发病与肝胆管结石、先天性胆管扩张症、肝炎病毒感染、胆管腺瘤和胆道手术有一定关系，对胆管癌的相关因素应有足够的认识并予处理，这样才能降低胆管癌的发病率，改善预后。
, http://www.100md.com 胆管癌是较少见但治疗上十分困难的疾病之一，胆管癌的病因尚未能明确，推测其与多种因素有关。1990年1月～2000年1月我院经手术和病理确诊为胆管癌的有35例，现对其发病的相关因素进行分析，报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
35例胆管癌中，男23例、女12例，年龄最小为28岁，最大为87岁，平均为62.1岁。平均住院时间52.1天。发病至就诊时间在3个月以内者27例，3个月以上者8例。主要临床表现为：黄疸27例(77.1%)、腹痛26例(74.3%)、发热9例(25.7%)、右上腹包块2例(5.7%)，其它伴发症状有恶心呕吐、腹胀、瘙痒、纳差、消瘦、乏力、体重减轻、精神差等。35例胆管癌中，同时伴有胆管结石的有7例(20.0%)，同时伴有胆管炎的有4例，先天性胆管扩张症2例，病理示同时合并有胆管绒毛状腺瘤的1例。
, http://www.100md.com 1.2 辅助检查
进行碱性磷酸酶检查21例，升高20例。进行血清胆红素检查33例，升高31例。进行谷氨酰转肽酶检查24例，升高22例。17例进行了乙肝表面抗原检查，8例阳性。15例进行了甲胎蛋白检查，1例阳性。14例进行了癌胚抗原检查，3例阳性。进行B型超声检查25例，16例拟胆管癌(64.0%)。进行CT检查22例，15例拟胆管癌(68.2%)。
1.3 手术及病理
本组行根治性切除10例(28.6%)，剖腹探查加内引流加活检术18例(51.4%)，剖腹探查外引流加活检术7例(20.0%)，其中1例拟化脓性胆管炎行急诊手术。病理类型为腺癌30例(85.7%)、粘液腺癌2例(5.7%)、胆管内肝细胞癌2例(5.7%)、类癌1例(2.9%)。
1.4 随访
, http://www.100md.com 本组16例获得随访，其中在2月内死亡者5例，生存2月至1年内者5例，生存1年者3例，2年者1例，3年者2例，获随访者的平均存活时间为10.2月。
2 讨论
胆管癌因其解剖位置特殊，手术切除率低，严重地影响患者的生活质量及生存率，因此，了解胆管癌发病的高危因素对其预防和治疗具有重要意义。近年来对胆管癌的病因研究越来越受到重视，一般认为可能与以下因素有关。
2.1 肝胆管结石
胆管癌与肝胆管结石的关系甚为密切[1]，在肝胆管结石多发的地区，胆管癌的发病率也增高。在胆管癌合并胆管结石的标本，发现癌与胆管上皮细胞增生可同时存在，并且往往有两者混杂或移行征象。两者在病因上是否有联系一直有争议。多数作者认为肝胆管结石可诱发胆管癌，结石引起胆管癌的机制可能为：胆石和炎症的慢性刺激引起胆管上皮糜烂溃疡脱落，上皮细胞增生，再不典型增生，最后发生胆管细胞癌；胆石成份内有放射性物质，可以诱发胆管癌；由于胆石引起梗阻，胆汁排出不畅，胆汁中石胆酸在局部增多，而石胆酸已证明有致癌作用；胆汁酸的代谢物胆酸和脱氧胆酸的化学结构与已知的某种致癌物质的结构相似，也可能起一定作用。由于在胆道结石所致炎症改变中，胆管壁内腺受的破坏较为严重，腺上皮的修复和再生甚为活跃，发生异型增生的病变较多，因此认为，胆管壁内腺可能是肝胆管癌的重要病理类型——管状腺癌的组织来源。本组35例胆管癌中，同时伴有胆管结石的有7例(20.0%)，也说明胆管癌与胆管结石有一定的关系。但仅部分胆管癌合并有胆石，所以，胆管结石可能仅为胆管癌的发病因素之一。
, 百拇医药
2.2 先天性胆管扩张症
先天性胆管扩张症以女性为主，绝大部分发生在小儿。有关先天性胆管扩张癌变各地学者已有一些报道，其发生率约为2.5%～16.7%。本组35例胆管癌中，2例胆管扩张癌变，而本组资料同期共收治胆管扩张症病人9例，发生率为22.2%。Stain[2]等报道癌变率为18.5%。癌变一般以腺癌为主。先天性胆管扩张症发生胆道癌变可能机制为：①胰胆合流异常。先天性胆管扩张症通过多种方法证明存在有胰胆合流异常。在胰胆管合流异常病人，胰液逆流入胆道，在胆道淤积，各种胰酶被激活，使胆道上皮增生明显，发生肠上皮化生。胰液引起胆道癌的机制，可能为胆汁中的卵磷脂被胰液中的磷酸脂酶A2水解产生溶血卵磷脂，后者有损害细胞膜的作用，使上皮细胞发生变性、非典型增生以致癌变。②淤积胆汁的刺激。胆酸与已知致癌物质甲基胆蒽的结构相似，另外，正常情况下含量极少的石胆酸在胰胆合流异常患者明显增多，而石胆酸已证明有致癌作用。③合并结石和慢性炎症。结石和慢性炎症刺激与癌变有一定关系[2]。④扩张胆管十二指肠内引流术。这与肠内容物频繁返流，胰液逆流反复刺激有关。有报道在扩张胆管切除术病人，术后在近端扩张肝管及在远端发生癌变的报道，在远端发生癌变，主要是由于远端未能彻底切除，远端剩余胆管有关[1]。
, 百拇医药
2.3 肝炎病毒感染
胆管癌与乙肝病毒感染可能有一定的关系。用免疫组织化学方法发现，在肝内胆管细胞癌组织中HBxAg阳性率较高，可达80.0%，说明人肝内胆管细胞癌的发病与乙肝病毒(HBV)感染可能有一定的关系，其机制可能是在HBV感染后损伤与修复的过程中，细胞正常调控机障碍，致使癌基因异常表达而发生癌变[3]。在肝外胆管癌可能与HBV感染也有一定的关系，本组17例进行了乙肝表面抗原检查，8例阳性，阳性率为47.1%，也支持这一点，其机制可能与前相同，但还需要进一步研究。
丙肝病毒(HCV)RNA不仅在肝细胞癌和肝内胆管细胞癌有相当高的阳性率，而且在肝外胆管癌也有较高的阳性率，有文献报道[4]，应用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)技术在肝门部胆管癌组织中检测到HCVRNA，其阳性率达83.0%，说明HCV不仅对肝细胞而且对胆管细胞也有相当高的感染率，HCV与胆管癌发病可能有一定的关系，研究表明HCVRNA复制可能不经过逆转录合成DNA阶段，在宿主基因组中也无病毒整合，因而致癌机制可能与乙肝病毒不同。但HCV与胆管癌关系究竟如何还有待再深入探讨。
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2.4 胆管腺瘤
胆管腺瘤多见于肝内胆管，肝外胆管相对较少见，在肝外胆管以胆总管和壶腹部分相对较多，一般分为实体性、囊性和混合型三种，其中以绒毛状腺瘤最常见。胆管腺瘤恶变率很高。胆管绒毛腺瘤恶变率达63%，本组1例胆管绒毛状腺瘤发生癌变，对胆管绒毛状腺瘤应行手术切除，因手术后复发率高，应密切随访。Davies[5]等报道了7例并复习了文献的19例胆管囊腺瘤，其发生率约占全部肝外胆管肿瘤的6.0%，胆管囊腺瘤被认为是癌前病变，研究发现在囊腺癌标本，囊腺癌和囊腺瘤同时存在，有报道1例囊腺瘤随访15年后行手术切除，发现在囊腺瘤标本有恶变。胆管囊腺瘤的局部切除复发率很高，达50.0%，平均在术后13月(4～24月)。鉴于胆管囊腺瘤可恶变且复发率高，在明确诊断后，应作胆管节段性切除和肝管空肠吻合术。
2.5 胆道手术
在经十二指肠奥狄氏括约肌成形术的病人，术后可发生胆管癌。Hakamada[6]等随房108例经十二指肠奥狄氏括约肌成形术病人，有8例在术后发生胆管癌，其中2例伴有肝内结石，其发生胆管癌的机制可能是胆管口括约肌丧失功能后，胰液、肠内容物和细菌返流，引起长期反复炎症，刺激胆管粘膜上皮增生，最终导致癌变。在各种原因行胆总管空肠Roux-en-Y吻合术的病人，术后由于胆汁淤积、肠道内容物返流、食物残渣沉淀，易发生肝管堵塞，胆管炎，结石等。在这种情况下，由于长期胆汁淤积，胆管炎和结石刺激可能发生胆管癌[1]。
, http://www.100md.com
除了上述因素外，胆管癌还与硬化性胆管炎及寄生虫如华支睾吸虫感染等有关。总之，对胆管癌的相对因素应有足够的认识并予处理，这样才能降低胆管癌的发病率，改善预后。但胆管癌的发病因素是多方面的，还需要进一步研究探讨。
参考文献
1，Chijiiwa K,Ichimiya H,kuroki S,et al.Late development of cholangiocarcinoma after the treatment of hepatolithiasis[J].Surg Gynecol Obster,1993;177:279
2，Stain SC,Guthrie CR,Yellin AE,et al.Choledochal cyst in the adult[J].Ann Surg,1995;222(2):128
3，胡敏，王文亮.人原发性肝内胆管细胞癌发病因素的探讨[J].癌症，1994；13(2)：156
, 百拇医药
4，殷风峙，陈碧芬，许春森.肝门部胆管癌组织中丙肝病毒RNA的研究[J].中华实验外科杂志，1981；15(2)：109
5，Davies W,Chow M,Nagorney D.Extrahepatic biliary cystadenomas and cystadenocarcinoma[J].Ann Surg,1995;222(5):619
6，Hakamada K,Sasaki M,Endoh M,et al.Late development of bile duct cancer after sphincteroplasty:A ten-to twenty-two-year follow-up study[J].Surgery,1997;121(5):488
(2000-04-08 收稿), http://www.100md.com
单位：上海交通大学医学院附属医院外科 200072
关键词：胆管癌；病因；胆管结石；胆管扩张症；腺瘤；手术；
实用医学进修杂志000309
摘 要 目的：探讨胆管癌发病的相关因素。方法：对我院1990年1月～2000年1月经手术和病理证实的35例胆管癌病例资料进行回顾性分析。结果：35例胆管癌病例，伴发胆管结石7例，胆管炎4例，先天性胆管扩张症2例；病理示同时合并有胆管绒毛状腺瘤的1例；17例进行了乙肝表面抗原检查，8例阳性。结论：胆管癌发病与肝胆管结石、先天性胆管扩张症、肝炎病毒感染、胆管腺瘤和胆道手术有一定关系，对胆管癌的相关因素应有足够的认识并予处理，这样才能降低胆管癌的发病率，改善预后。
, http://www.100md.com 胆管癌是较少见但治疗上十分困难的疾病之一，胆管癌的病因尚未能明确，推测其与多种因素有关。1990年1月～2000年1月我院经手术和病理确诊为胆管癌的有35例，现对其发病的相关因素进行分析，报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
35例胆管癌中，男23例、女12例，年龄最小为28岁，最大为87岁，平均为62.1岁。平均住院时间52.1天。发病至就诊时间在3个月以内者27例，3个月以上者8例。主要临床表现为：黄疸27例(77.1%)、腹痛26例(74.3%)、发热9例(25.7%)、右上腹包块2例(5.7%)，其它伴发症状有恶心呕吐、腹胀、瘙痒、纳差、消瘦、乏力、体重减轻、精神差等。35例胆管癌中，同时伴有胆管结石的有7例(20.0%)，同时伴有胆管炎的有4例，先天性胆管扩张症2例，病理示同时合并有胆管绒毛状腺瘤的1例。
, http://www.100md.com 1.2 辅助检查
进行碱性磷酸酶检查21例，升高20例。进行血清胆红素检查33例，升高31例。进行谷氨酰转肽酶检查24例，升高22例。17例进行了乙肝表面抗原检查，8例阳性。15例进行了甲胎蛋白检查，1例阳性。14例进行了癌胚抗原检查，3例阳性。进行B型超声检查25例，16例拟胆管癌(64.0%)。进行CT检查22例，15例拟胆管癌(68.2%)。
1.3 手术及病理
本组行根治性切除10例(28.6%)，剖腹探查加内引流加活检术18例(51.4%)，剖腹探查外引流加活检术7例(20.0%)，其中1例拟化脓性胆管炎行急诊手术。病理类型为腺癌30例(85.7%)、粘液腺癌2例(5.7%)、胆管内肝细胞癌2例(5.7%)、类癌1例(2.9%)。
1.4 随访
, http://www.100md.com 本组16例获得随访，其中在2月内死亡者5例，生存2月至1年内者5例，生存1年者3例，2年者1例，3年者2例，获随访者的平均存活时间为10.2月。
2 讨论
胆管癌因其解剖位置特殊，手术切除率低，严重地影响患者的生活质量及生存率，因此，了解胆管癌发病的高危因素对其预防和治疗具有重要意义。近年来对胆管癌的病因研究越来越受到重视，一般认为可能与以下因素有关。
2.1 肝胆管结石
胆管癌与肝胆管结石的关系甚为密切[1]，在肝胆管结石多发的地区，胆管癌的发病率也增高。在胆管癌合并胆管结石的标本，发现癌与胆管上皮细胞增生可同时存在，并且往往有两者混杂或移行征象。两者在病因上是否有联系一直有争议。多数作者认为肝胆管结石可诱发胆管癌，结石引起胆管癌的机制可能为：胆石和炎症的慢性刺激引起胆管上皮糜烂溃疡脱落，上皮细胞增生，再不典型增生，最后发生胆管细胞癌；胆石成份内有放射性物质，可以诱发胆管癌；由于胆石引起梗阻，胆汁排出不畅，胆汁中石胆酸在局部增多，而石胆酸已证明有致癌作用；胆汁酸的代谢物胆酸和脱氧胆酸的化学结构与已知的某种致癌物质的结构相似，也可能起一定作用。由于在胆道结石所致炎症改变中，胆管壁内腺受的破坏较为严重，腺上皮的修复和再生甚为活跃，发生异型增生的病变较多，因此认为，胆管壁内腺可能是肝胆管癌的重要病理类型——管状腺癌的组织来源。本组35例胆管癌中，同时伴有胆管结石的有7例(20.0%)，也说明胆管癌与胆管结石有一定的关系。但仅部分胆管癌合并有胆石，所以，胆管结石可能仅为胆管癌的发病因素之一。
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2.2 先天性胆管扩张症
先天性胆管扩张症以女性为主，绝大部分发生在小儿。有关先天性胆管扩张癌变各地学者已有一些报道，其发生率约为2.5%～16.7%。本组35例胆管癌中，2例胆管扩张癌变，而本组资料同期共收治胆管扩张症病人9例，发生率为22.2%。Stain[2]等报道癌变率为18.5%。癌变一般以腺癌为主。先天性胆管扩张症发生胆道癌变可能机制为：①胰胆合流异常。先天性胆管扩张症通过多种方法证明存在有胰胆合流异常。在胰胆管合流异常病人，胰液逆流入胆道，在胆道淤积，各种胰酶被激活，使胆道上皮增生明显，发生肠上皮化生。胰液引起胆道癌的机制，可能为胆汁中的卵磷脂被胰液中的磷酸脂酶A2水解产生溶血卵磷脂，后者有损害细胞膜的作用，使上皮细胞发生变性、非典型增生以致癌变。②淤积胆汁的刺激。胆酸与已知致癌物质甲基胆蒽的结构相似，另外，正常情况下含量极少的石胆酸在胰胆合流异常患者明显增多，而石胆酸已证明有致癌作用。③合并结石和慢性炎症。结石和慢性炎症刺激与癌变有一定关系[2]。④扩张胆管十二指肠内引流术。这与肠内容物频繁返流，胰液逆流反复刺激有关。有报道在扩张胆管切除术病人，术后在近端扩张肝管及在远端发生癌变的报道，在远端发生癌变，主要是由于远端未能彻底切除，远端剩余胆管有关[1]。
, 百拇医药
2.3 肝炎病毒感染
胆管癌与乙肝病毒感染可能有一定的关系。用免疫组织化学方法发现，在肝内胆管细胞癌组织中HBxAg阳性率较高，可达80.0%，说明人肝内胆管细胞癌的发病与乙肝病毒(HBV)感染可能有一定的关系，其机制可能是在HBV感染后损伤与修复的过程中，细胞正常调控机障碍，致使癌基因异常表达而发生癌变[3]。在肝外胆管癌可能与HBV感染也有一定的关系，本组17例进行了乙肝表面抗原检查，8例阳性，阳性率为47.1%，也支持这一点，其机制可能与前相同，但还需要进一步研究。
丙肝病毒(HCV)RNA不仅在肝细胞癌和肝内胆管细胞癌有相当高的阳性率，而且在肝外胆管癌也有较高的阳性率，有文献报道[4]，应用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)技术在肝门部胆管癌组织中检测到HCVRNA，其阳性率达83.0%，说明HCV不仅对肝细胞而且对胆管细胞也有相当高的感染率，HCV与胆管癌发病可能有一定的关系，研究表明HCVRNA复制可能不经过逆转录合成DNA阶段，在宿主基因组中也无病毒整合，因而致癌机制可能与乙肝病毒不同。但HCV与胆管癌关系究竟如何还有待再深入探讨。
, http://www.100md.com
2.4 胆管腺瘤
胆管腺瘤多见于肝内胆管，肝外胆管相对较少见，在肝外胆管以胆总管和壶腹部分相对较多，一般分为实体性、囊性和混合型三种，其中以绒毛状腺瘤最常见。胆管腺瘤恶变率很高。胆管绒毛腺瘤恶变率达63%，本组1例胆管绒毛状腺瘤发生癌变，对胆管绒毛状腺瘤应行手术切除，因手术后复发率高，应密切随访。Davies[5]等报道了7例并复习了文献的19例胆管囊腺瘤，其发生率约占全部肝外胆管肿瘤的6.0%，胆管囊腺瘤被认为是癌前病变，研究发现在囊腺癌标本，囊腺癌和囊腺瘤同时存在，有报道1例囊腺瘤随访15年后行手术切除，发现在囊腺瘤标本有恶变。胆管囊腺瘤的局部切除复发率很高，达50.0%，平均在术后13月(4～24月)。鉴于胆管囊腺瘤可恶变且复发率高，在明确诊断后，应作胆管节段性切除和肝管空肠吻合术。
2.5 胆道手术
在经十二指肠奥狄氏括约肌成形术的病人，术后可发生胆管癌。Hakamada[6]等随房108例经十二指肠奥狄氏括约肌成形术病人，有8例在术后发生胆管癌，其中2例伴有肝内结石，其发生胆管癌的机制可能是胆管口括约肌丧失功能后，胰液、肠内容物和细菌返流，引起长期反复炎症，刺激胆管粘膜上皮增生，最终导致癌变。在各种原因行胆总管空肠Roux-en-Y吻合术的病人，术后由于胆汁淤积、肠道内容物返流、食物残渣沉淀，易发生肝管堵塞，胆管炎，结石等。在这种情况下，由于长期胆汁淤积，胆管炎和结石刺激可能发生胆管癌[1]。
, http://www.100md.com
除了上述因素外，胆管癌还与硬化性胆管炎及寄生虫如华支睾吸虫感染等有关。总之，对胆管癌的相对因素应有足够的认识并予处理，这样才能降低胆管癌的发病率，改善预后。但胆管癌的发病因素是多方面的，还需要进一步研究探讨。
参考文献
1，Chijiiwa K,Ichimiya H,kuroki S,et al.Late development of cholangiocarcinoma after the treatment of hepatolithiasis[J].Surg Gynecol Obster,1993;177:279
2，Stain SC,Guthrie CR,Yellin AE,et al.Choledochal cyst in the adult[J].Ann Surg,1995;222(2):128
3，胡敏，王文亮.人原发性肝内胆管细胞癌发病因素的探讨[J].癌症，1994；13(2)：156
, 百拇医药
4，殷风峙，陈碧芬，许春森.肝门部胆管癌组织中丙肝病毒RNA的研究[J].中华实验外科杂志，1981；15(2)：109
5，Davies W,Chow M,Nagorney D.Extrahepatic biliary cystadenomas and cystadenocarcinoma[J].Ann Surg,1995;222(5):619
6，Hakamada K,Sasaki M,Endoh M,et al.Late development of bile duct cancer after sphincteroplasty:A ten-to twenty-two-year follow-up study[J].Surgery,1997;121(5):488
(2000-04-08 收稿), http://www.100md.com
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