丝裂霉素缓释剂局部植入药代动力学的实验研究
作者：岑德意 呼 勤 宋必卫 陈志武 王 瑜 方 明 江 勤
单位：岑德意 陈志武 宋必卫 王 瑜 方 明 江 勤 安徽医科大学药理教研室，合肥 230032；呼 勤 安徽省临泉县中医院 236400
关键词：丝裂霉素C；药代动力学
安徽医科大学学报990407 摘要：目的 研究丝裂霉素缓释剂(MMCSRP)在大鼠和狗体内的药代动力学。方法 用高效液相色谱法(HPLC)测定血浆丝裂霉素C(MMC)的浓度。结果 大鼠皮下植入MMCSRP后，MMC可持续、缓慢释放；犬肌肉植入0.4 mg.kg-1 MMCSRP后，其有效血浆浓度曲线呈一室模型特点，其维持有效血浆浓度时间(0.01 mg.L-1)为240 h，其峰值浓度仅为iv同剂量MMC的27%。结论 MMCSRP有显著的缓释作用。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号：R979.14
Pharmacokineties of mitomycin C
of sustained-release pellet by local embedding
Cen Deyi, Hu Qin, Song Biwei et al
(Department of Pharmacology, Anhui Medical University, Hefei 230032)
Abstract Objective To study the pharmacokinetics of mitomycin C of sustained-release Pellet (MMCSRP) in rats and dogs. Methods The concentration of MMC in plasma was measured by HPLC. Results MMC could be released slowly and last after subcutaneous embedding of MMCSRP in rats; After intramuscular embedding (im) of MMCSRP in dogs, the plasma durg concentration-time curve showed the characteristies of one compartment model. The time of effective plasma concentration (0.01 mg.L-1) was 240 h. The peak concentration of im MMCSRP was 27% of that of iv same dose MMC. Conclusion MMCSRP possesses significant sustained-release effect.
, 百拇医药
MeSH mitomycin C/pharmacokinetics
丝裂霉素(Mitomycin C, MMC)是一周期非特异性抗肿瘤药物〔1〕。为延长其在体内有效抗肿瘤时间，更好符合临床上多数敏感实体瘤的治疗要求，研制了新型的丝裂霉素缓释制剂(MMC sustained-release pellet, MMCSRP)，从而使药物在局部组织缓慢释放，达到长效减毒的目的，为深入了解该制剂在体内释药特点、血药浓度-时间关系等规律，本文就其药代动力学进行了研究。
1 材料与方法
1.1 材料 MMCSRP由合肥工业大学控释药物研究室研制，批号，961220。Wistar大鼠(体重220 g±12 g，合格证号：皖医实动准第01号)和杂种犬(体重8.5 kg±2.0 kg)均由安徽医科大学实验动物中心提供。
, http://www.100md.com
1.2 方法
1.2.1 MMCSRP大鼠皮下植入后释药的测定 大鼠35只，随机分成7个时间组，每组5只(♀3，♂2或♀2，♂3)用特制植入针在大鼠背部皮下植入MMCSRP 1.5 mg.粒-1.鼠-1，按表1中时间段分别处死动物，局部解剖取出植入剂，用高效液相色谱法(HPLC)测定残留药量，以植药量与残留药量之差为释药量。
表1 MMCSRP皮下植入后MMC释放情况(
±s) 时间(天)
n
累计释药百分率(%)
0.5
, http://www.100md.com 5
14.5±2.2
1
5
25.3±4.5
2
5
38.9±4.5
3
5
49.1±4.9
5
5
, http://www.100md.com 66.5±5.8
7
5
76.8±3.9
10
5
81.5±3.7
1.2.2 MMCSRP肌肉植入后血中MMC浓度的测定 犬8只，随机分成2组，每组♀♂各半，分别iv MMC 0.4 mg.kg-1和肌肉植入MMCSRP 0.4 mg.kg-1，一定时间后，各组分别从股动脉取血用HPLC法测定MMC浓度，并用皖南医学院药理教研室编制的3p87药代动力学程序计算药代动力学参数。
, 百拇医药
2 结果
2.1 MMCSRP植入的释药情况 结果如表1所示，MMCSRP大鼠皮下植入后，其释药量随时间延长渐减，植入后3天累计释药为49.1%，10天为81.5%。
2.2 MMCSRP肌肉植入后血药浓度时间的关系 用3p87药代动力学程序对测试数据进行时间-浓度曲线拟合，结果如图1所示，犬iv 0.4 mg.kg-1 MMC可维持0.01 mg.L-1(有效抗肿瘤浓度〔2〕)以上的时间约为4 h左右，其在体内的分布呈二室模型，其时间-浓度曲线方程为Ct=Ae-αt+Be-βt，其药动学主要参数见表2；而肌肉植入0.4 mg.kg-1 MMCSRP后，血MMC浓度可维持在0.01 mg.L-1以上240 h(图1)，其峰浓度仅为iv给药的27%，其体内过程符合一室模型，时间-浓度曲线方程为：Ct=Ae-ket+Are-krt-(Ae+Ar)e-kat，其中Ae=DoKaKr/V1(Kr-Ke)，Ar=DoKaKr/V1(Kr-Ke)(Ka-Kr)。Ke为消除速率常数，Kr为缓释速率常数，Ka为吸收速率常数，其它药动学参数见表2。
, 百拇医药
表2 狗iv MMC和肌肉植入(ime)MMCSRP药代动力学参数(±s,n=5) iv MMC
im MMCSRP
参数名称
参数值
参数名称
参数值
A(mg.L-1)
1.894±2.072
Ae(mg.L-1)
, http://www.100md.com
0.436±0.648
B(mg.L-1)
0.060±0.016
Ar(mg.L-1)
0.053±0.007
α(h-1)
30.061±18.203
Ke(h-1)
0.768±1.181
β(h-1)
, 百拇医药
0.244±0.183
Kr(h-1)
0.005±0.000
V1(L.kg-1)
0.771±0.960
Ka(h-1)
13.461±23.721
CL(L.h-1.kg-1)
1.199±0.745
, 百拇医药
V1(L.kg-1)
3.499±1.341
Cl(L.h-1.kg-1)
0.034±0.861
AUC(0～n)(mg.L-1.h-1)
0.197±0.040
AUC0～n(mg.L-1.h-1)
, 百拇医药 8.140±0.833
AUC0～∞(mg.L-1.h-1)
0.437±0.230
AUC0～∞(mg.L-1.h-1)
11.758±0.833
图1 狗iv MMC和肌肉植入MMCSRP 0.4 mg.kg-1
, http://www.100md.com
血药浓度—时间曲线
○平均血药浓度，——拟合曲线
3 讨论
本文对MMC缓释制剂—MMCSRP的药动学进行了实验研究。大鼠皮下植入MMCSRP后，MMC可逐渐释放，3天累计释药率达49.1%±4.9%，10天累计药达81.5%±3.7%，其释药量随时间延长而减少。
犬血MMC测定结果表明，iv MMC后，其时间-浓度曲线呈二室模型，与文献报道一致；但MMCSRP肌肉植入后，其时间-浓度曲线呈一室模型，有效抗肿瘤浓度可维持在240 h以上，是iv制剂的60倍，两制剂的消除半衰期相当，但MMCSRP有长达152 h的缓释半衰期，植入MMCSRP后，血MMC峰浓度仅为iv等剂量MMC的27%，可见MMCSRP确有很好的缓释作用，一次给药可产生10天的有效抗肿瘤血浓度，因此，可大大减少临床用药次数，方便临床治疗，并且可降低全身毒副反应的发生。
, 百拇医药
综上所述，MMCSRP有优良的药动学特点，是一很好的抗肿瘤新制剂。
作者简介：岑德意，女，45岁，主管药师
参考文献
1 金有豫. 抗恶性肿瘤药. 见江明性主编. 药理学. 第4版，北京：人民卫生出版社，1996：336～350
2 韩 锐. 抗癌药物研究与实验技术. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997：250～447
1999-03-11收稿
1999-06-11修回, http://www.100md.com
单位：岑德意 陈志武 宋必卫 王 瑜 方 明 江 勤 安徽医科大学药理教研室，合肥 230032；呼 勤 安徽省临泉县中医院 236400
关键词：丝裂霉素C；药代动力学
安徽医科大学学报990407 摘要：目的 研究丝裂霉素缓释剂(MMCSRP)在大鼠和狗体内的药代动力学。方法 用高效液相色谱法(HPLC)测定血浆丝裂霉素C(MMC)的浓度。结果 大鼠皮下植入MMCSRP后，MMC可持续、缓慢释放；犬肌肉植入0.4 mg.kg-1 MMCSRP后，其有效血浆浓度曲线呈一室模型特点，其维持有效血浆浓度时间(0.01 mg.L-1)为240 h，其峰值浓度仅为iv同剂量MMC的27%。结论 MMCSRP有显著的缓释作用。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号：R979.14
Pharmacokineties of mitomycin C
of sustained-release pellet by local embedding
Cen Deyi, Hu Qin, Song Biwei et al
(Department of Pharmacology, Anhui Medical University, Hefei 230032)
Abstract Objective To study the pharmacokinetics of mitomycin C of sustained-release Pellet (MMCSRP) in rats and dogs. Methods The concentration of MMC in plasma was measured by HPLC. Results MMC could be released slowly and last after subcutaneous embedding of MMCSRP in rats; After intramuscular embedding (im) of MMCSRP in dogs, the plasma durg concentration-time curve showed the characteristies of one compartment model. The time of effective plasma concentration (0.01 mg.L-1) was 240 h. The peak concentration of im MMCSRP was 27% of that of iv same dose MMC. Conclusion MMCSRP possesses significant sustained-release effect.
, 百拇医药
MeSH mitomycin C/pharmacokinetics
丝裂霉素(Mitomycin C, MMC)是一周期非特异性抗肿瘤药物〔1〕。为延长其在体内有效抗肿瘤时间，更好符合临床上多数敏感实体瘤的治疗要求，研制了新型的丝裂霉素缓释制剂(MMC sustained-release pellet, MMCSRP)，从而使药物在局部组织缓慢释放，达到长效减毒的目的，为深入了解该制剂在体内释药特点、血药浓度-时间关系等规律，本文就其药代动力学进行了研究。
1 材料与方法
1.1 材料 MMCSRP由合肥工业大学控释药物研究室研制，批号，961220。Wistar大鼠(体重220 g±12 g，合格证号：皖医实动准第01号)和杂种犬(体重8.5 kg±2.0 kg)均由安徽医科大学实验动物中心提供。
, http://www.100md.com
1.2 方法
1.2.1 MMCSRP大鼠皮下植入后释药的测定 大鼠35只，随机分成7个时间组，每组5只(♀3，♂2或♀2，♂3)用特制植入针在大鼠背部皮下植入MMCSRP 1.5 mg.粒-1.鼠-1，按表1中时间段分别处死动物，局部解剖取出植入剂，用高效液相色谱法(HPLC)测定残留药量，以植药量与残留药量之差为释药量。
表1 MMCSRP皮下植入后MMC释放情况(
±s) 时间(天)n
累计释药百分率(%)
0.5
, http://www.100md.com 5
14.5±2.2
1
5
25.3±4.5
2
5
38.9±4.5
3
5
49.1±4.9
5
5
, http://www.100md.com 66.5±5.8
7
5
76.8±3.9
10
5
81.5±3.7
1.2.2 MMCSRP肌肉植入后血中MMC浓度的测定 犬8只，随机分成2组，每组♀♂各半，分别iv MMC 0.4 mg.kg-1和肌肉植入MMCSRP 0.4 mg.kg-1，一定时间后，各组分别从股动脉取血用HPLC法测定MMC浓度，并用皖南医学院药理教研室编制的3p87药代动力学程序计算药代动力学参数。
, 百拇医药
2 结果
2.1 MMCSRP植入的释药情况 结果如表1所示，MMCSRP大鼠皮下植入后，其释药量随时间延长渐减，植入后3天累计释药为49.1%，10天为81.5%。
2.2 MMCSRP肌肉植入后血药浓度时间的关系 用3p87药代动力学程序对测试数据进行时间-浓度曲线拟合，结果如图1所示，犬iv 0.4 mg.kg-1 MMC可维持0.01 mg.L-1(有效抗肿瘤浓度〔2〕)以上的时间约为4 h左右，其在体内的分布呈二室模型，其时间-浓度曲线方程为Ct=Ae-αt+Be-βt，其药动学主要参数见表2；而肌肉植入0.4 mg.kg-1 MMCSRP后，血MMC浓度可维持在0.01 mg.L-1以上240 h(图1)，其峰浓度仅为iv给药的27%，其体内过程符合一室模型，时间-浓度曲线方程为：Ct=Ae-ket+Are-krt-(Ae+Ar)e-kat，其中Ae=DoKaKr/V1(Kr-Ke)，Ar=DoKaKr/V1(Kr-Ke)(Ka-Kr)。Ke为消除速率常数，Kr为缓释速率常数，Ka为吸收速率常数，其它药动学参数见表2。
, 百拇医药
表2 狗iv MMC和肌肉植入(ime)MMCSRP药代动力学参数(
±s,n=5) iv MMCim MMCSRP
参数名称
参数值
参数名称
参数值
A(mg.L-1)
1.894±2.072
Ae(mg.L-1)
, http://www.100md.com
0.436±0.648
B(mg.L-1)
0.060±0.016
Ar(mg.L-1)
0.053±0.007
α(h-1)
30.061±18.203
Ke(h-1)
0.768±1.181
β(h-1)
, 百拇医药
0.244±0.183
Kr(h-1)
0.005±0.000
V1(L.kg-1)
0.771±0.960
Ka(h-1)
13.461±23.721
CL(L.h-1.kg-1)
1.199±0.745
, 百拇医药
V1(L.kg-1)
3.499±1.341
Cl(L.h-1.kg-1)
0.034±0.861
AUC(0～n)(mg.L-1.h-1)
0.197±0.040
AUC0～n(mg.L-1.h-1)
, 百拇医药 8.140±0.833
AUC0～∞(mg.L-1.h-1)
0.437±0.230
AUC0～∞(mg.L-1.h-1)
11.758±0.833
图1 狗iv MMC和肌肉植入MMCSRP 0.4 mg.kg-1
, http://www.100md.com
血药浓度—时间曲线
○平均血药浓度，——拟合曲线
3 讨论
本文对MMC缓释制剂—MMCSRP的药动学进行了实验研究。大鼠皮下植入MMCSRP后，MMC可逐渐释放，3天累计释药率达49.1%±4.9%，10天累计药达81.5%±3.7%，其释药量随时间延长而减少。
犬血MMC测定结果表明，iv MMC后，其时间-浓度曲线呈二室模型，与文献报道一致；但MMCSRP肌肉植入后，其时间-浓度曲线呈一室模型，有效抗肿瘤浓度可维持在240 h以上，是iv制剂的60倍，两制剂的消除半衰期相当，但MMCSRP有长达152 h的缓释半衰期，植入MMCSRP后，血MMC峰浓度仅为iv等剂量MMC的27%，可见MMCSRP确有很好的缓释作用，一次给药可产生10天的有效抗肿瘤血浓度，因此，可大大减少临床用药次数，方便临床治疗，并且可降低全身毒副反应的发生。
, 百拇医药
综上所述，MMCSRP有优良的药动学特点，是一很好的抗肿瘤新制剂。
作者简介：岑德意，女，45岁，主管药师
参考文献
1 金有豫. 抗恶性肿瘤药. 见江明性主编. 药理学. 第4版，北京：人民卫生出版社，1996：336～350
2 韩 锐. 抗癌药物研究与实验技术. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997：250～447
1999-03-11收稿
1999-06-11修回, http://www.100md.com