卡托普利在L-NAME高血压大鼠中的作用*
作者：郭益民 黄晓颖 于建兴
单位：温州医学院生理学教研室(325027)
关键词：卡托普利；L-NAME；高血压；一氧化氮
温州医学院学报/990205 摘 要 目的 探讨卡托普利在Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)高血压大鼠中的作用。方法 雄性SD大鼠口服L-NAME四周后，测量动脉血压，并取其主动脉进行离体血管环实验。结果 用NOS抑制剂长期抑制大鼠体内NO的产生，可引起血压升高，心肌肥厚，主动脉依赖内皮的血管舒张作用减小。如同时服用卡托普利作抗高血压治疗，可防止心肌肥厚，减弱血压的升高，使由L-NAME引起的血管内皮机能失调得到改善。结论 卡托普利可通过不依赖一氧化氮的机制，改善L-NAME高血压大鼠的心血管机能。
Role of captopril in L-NAME hypertensive rats
, 百拇医药
Guo Yimin,Huang Xiaoying,Yu Jianxin.
Department of Physiology,Wenzhou Medical College,325027
Abstract Objective To investigate the role of captopril in L-NAME hypertensive rats.Methods Nitric oxide was inhibited in male Spragrue-Dawley rats by oral administration of L-NAME for 4 weeks,mean arterial pressure was measured,isometric tension changes of aortic rings were recorded.Results Chronic inhibition of nitric oxide synthesis by L-NAME results in increase in mean arterial pressure,cardiac hypertrophy and reduction in endothelium-dependent relaxations to acetylcholine.Antihypertensive treatment with captopril prevented L-NAME hypertensive rats from cardiac hypetrophy,significantly reduced blood pressure,partially reversed the vascular endothelial dysfunction.Conclusion Captopril improves cardiovascular function by a mechansim independent of nitric oxide.
, 百拇医药
Key words Captopril L-NAME Hypertension Nitric oxide
一氧化氮(NO)是一种很强的舒血管物质，在生理状态下参与血管张力的调节[1，2]。如用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂长期抑制大鼠体内NO的合成，可引起动脉血压显著升高，主动脉cGMP含量减少，血浆肾素活性增强[3，4]。而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂可防止或减弱长期阻断NO合成的大鼠产生高血压[3，5]。本研究拟通过离体主动脉环实验，观察L-NAME高血压大鼠的主动脉反应性有无改变，探讨肾素-血管紧张素系统(RAS)在这种高血压的产生和维持中所起的作用。
1 材料和方法
1.1 动物 18只雄性Spragrue-Dawley大鼠，体重150～180克，分成3组：(1)对照组(Control组)；(2)L-NAME组：大鼠饮水中加入L-NAME(0.5g/L)；(3)Capt组：大鼠饮水中加入L-NAME(0.5g/L)和卡托普利(Captopril,0.3g/L)。药物均用自来水溶解，每天配制一次；Control组只饮不含药物的自来水。各组大鼠均自由进食、饮水，四周后做下列测定。
, 百拇医药
1.2 离体主动脉环实验 大鼠称重， 戊巴比妥钠(50mg/kg,IP)麻醉后，测量右颈动脉血压，取出心脏，称左心室和室间隔的总重量。取出胸主动脉，剪成3～4mm长的动脉环，按照我们过去的方法作离体主动脉环实验[6]。
1.3 结果处理和统计分析 主动脉对苯肾上腺素(PE)的收缩以毫克张力/毫克组织表示，而乙酰胆碱(Ach)或硝普钠(SNP)引起的舒张以其占3×10-6mol/L PE预收缩时引起的最大收缩的百分数表示。结果以均数±标准差(χ
±s)表示，用SPSS软件中的单因素方差分析作统计学处理，以P<0.05作为差异有显著性意义的界限。
2 结果
2.1 各组大鼠的平均动脉压(MAP)和左心室重量/体重(LVW/BW)(见附表) 与Control组相比，L-NAME组大鼠的MAP显著升高(P<0.05)，LVW/BW明显增加(P<0.05)。Captopril可使这种高血压大鼠LVW/BW降低，明显降低高血压。
, 百拇医药
附表 各组大鼠的MAP和LVW/BW
Group
n
BW(g)
LVW(mg)
LVW/BW(mg/g)
MAP(kPa)
Control
6
273±25
544±39
1.99±0.09
, 百拇医药
16.3±1.3
L-NAME
6
251±29
524±56
2.09±0.05*
22.2±0.9*
Capt
6
231±15*
417±23*△
, 百拇医药
1.81±0.06*△
18.5±0.8*△
与Control组比较：*P<0.05；与L-NAME组比较：△P<0.05
2.2 主动脉对Ach、SNP的舒张反应 L-NAME组用PE预收缩的主动脉环对Ach的舒张反应明显减小(最大舒张由Control组的106±3%减至11±2%，P<0.05)。Captopril可使这种舒张反应部分恢复(最大舒张为34±3%，与Control组或L-NAME组相比较，P<0.05)见图1。
各组大鼠的离体主动脉环对SNP的最大舒张反应差异无显著性意义见图2。
2.3 主动脉对PE的收缩反应 与Control组相比，L-NAME组大鼠的主动脉环对PE的收缩反应明显减弱(最大收缩反应由Control组的83±2毫克张力/毫克组织减至44±3毫克张力/毫克组织，P<0.05)，而Capt组大鼠对PE的收缩反应明显增强，最大收缩反应为103±3毫克张力/毫克组织，与Control组相比，P<0.05见图3。
, 百拇医药
图1 各组大鼠的离体主动脉环对Ach的剂量-反应曲线(n=6)。
图2 各组大鼠的离体主动脉环对SNP的剂量-反应曲线(n=6)。
图3 各组大鼠的离体主动脉环对PE的剂量-反应曲线(n=6)。
3 讨论
本研究证实，口服NOS抑制剂四周的大鼠，动脉血压显著升高，心肌肥厚，离体主动脉环对乙酰胆碱的舒张反应显著减小，对苯肾上腺素的收缩反应减弱。而这种高血压大鼠如同时口服卡托普利，则可防止心肌肥厚，减弱血压升高的趋势，使主动脉对乙酰胆碱的舒张反应部分改善，对苯肾上腺素的收缩反应显著增强。各组大鼠的主动脉对硝普钠的最大舒张反应无明显差别。
, 百拇医药
业已证明，用L-NAME长期抑制大鼠体内NO的产生，可减少主动脉cGMP的含量，使NO释放减少，产生高血压[3]。ACEI或AngⅡ受体拮抗剂可防止或减弱长期阻断NO合成的大鼠产生高血压[3，5]。我们的研究也发现，L-NAME高血压大鼠的主动脉依赖内皮的舒张反应减小，但对SNP的最大舒张反应无明显改变。然而，主动脉NO产生减少可能不是其依赖内皮的舒张功能受损的唯一原因，因为Captopril可改善主动脉对Ach的舒张反应。我们已知道，ACEI可减少血浆或组织中AngⅡ合成，减少缓激肽的降解，而缓激肽可通过激活内皮细胞上的B2受体，增加NO的合成，从而进一步发挥其抗高血压和内皮保护作用[7，8]。然而，在这种NO产生被选择性抑制的高血压模型中，Captopril仍可降低血压，改善血管内皮机能。因此，我们推测：在体内NO的产生被抑制时，RAS参与了高血压的产生和维持。长期抑制大鼠体内NO的合成，可引起内源性血管舒张物质的作用与内源性血管收缩物质的作用失平衡，引起血压升高，主动脉内皮功能受损。而Captopril可通过不依赖NO的机制，减少内源性血管收缩物质的产生，从而减弱血压的升高，使主动脉内皮功能得到改善
, 百拇医药
*浙江省教委资助课题
4 参考文献
[1] Dominiczak AF,Bohr DF.Nitric oxide and its putative role in hypertension.Hypertension,1995,25∶1202
[2] Moncade S,Palmer RMJ,Higgs EA.Nitric oxide:physiology,pathophysiology and pharmacology.Pharmacol Rev,1991,93∶109
[3] Arnal JF,Amrani AI,Chatellier G,et al.Cardiac weight in hypertension induced by nitric oxide synthase blockade.Hypertension,1993,22∶380
, http://www.100md.com
[4] Arnal JF,Warin L,Michel JB.Determinants of aortic cyclic guanosine monophosphate in hypertension induced by chronic inhibition of nitric oxide synthase.J Clin Invest,1992,90∶647
[5] Pollock DM,Polakowski JS,Divish BJ,et al.Angiotensin blockade reverses hypertension during long-term nitric oxide synthase inhibition.Hypertension,1993,21∶660
[6] 郭益民，于建兴.二肾一夹肾性高血压大鼠的主动脉内皮功能.温州医学院学报，1998，28(3)∶183
, 百拇医药
[7] Linz W,Wiemer G,Gohlke P,et al.Contribution of kinins to the cardiovascular actions of angiotension-converting enzyme inhibitors.Pharmacol Rev,1995,47∶25
[8] Gohlke P,Lamberty V,Kuwer I,et al. Long-term low-dose angiotensin converting enzyme inhibitor treatment increases vascular cyclic guanosine 3，5-monophosphate.Hypertension,1993,22∶682
(收稿：1998-08-03，修回：1998-12-04), 百拇医药
单位：温州医学院生理学教研室(325027)
关键词：卡托普利；L-NAME；高血压；一氧化氮
温州医学院学报/990205 摘 要 目的 探讨卡托普利在Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)高血压大鼠中的作用。方法 雄性SD大鼠口服L-NAME四周后，测量动脉血压，并取其主动脉进行离体血管环实验。结果 用NOS抑制剂长期抑制大鼠体内NO的产生，可引起血压升高，心肌肥厚，主动脉依赖内皮的血管舒张作用减小。如同时服用卡托普利作抗高血压治疗，可防止心肌肥厚，减弱血压的升高，使由L-NAME引起的血管内皮机能失调得到改善。结论 卡托普利可通过不依赖一氧化氮的机制，改善L-NAME高血压大鼠的心血管机能。
Role of captopril in L-NAME hypertensive rats
, 百拇医药
Guo Yimin,Huang Xiaoying,Yu Jianxin.
Department of Physiology,Wenzhou Medical College,325027
Abstract Objective To investigate the role of captopril in L-NAME hypertensive rats.Methods Nitric oxide was inhibited in male Spragrue-Dawley rats by oral administration of L-NAME for 4 weeks,mean arterial pressure was measured,isometric tension changes of aortic rings were recorded.Results Chronic inhibition of nitric oxide synthesis by L-NAME results in increase in mean arterial pressure,cardiac hypertrophy and reduction in endothelium-dependent relaxations to acetylcholine.Antihypertensive treatment with captopril prevented L-NAME hypertensive rats from cardiac hypetrophy,significantly reduced blood pressure,partially reversed the vascular endothelial dysfunction.Conclusion Captopril improves cardiovascular function by a mechansim independent of nitric oxide.
, 百拇医药
Key words Captopril L-NAME Hypertension Nitric oxide
一氧化氮(NO)是一种很强的舒血管物质，在生理状态下参与血管张力的调节[1，2]。如用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂长期抑制大鼠体内NO的合成，可引起动脉血压显著升高，主动脉cGMP含量减少，血浆肾素活性增强[3，4]。而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂可防止或减弱长期阻断NO合成的大鼠产生高血压[3，5]。本研究拟通过离体主动脉环实验，观察L-NAME高血压大鼠的主动脉反应性有无改变，探讨肾素-血管紧张素系统(RAS)在这种高血压的产生和维持中所起的作用。
1 材料和方法
1.1 动物 18只雄性Spragrue-Dawley大鼠，体重150～180克，分成3组：(1)对照组(Control组)；(2)L-NAME组：大鼠饮水中加入L-NAME(0.5g/L)；(3)Capt组：大鼠饮水中加入L-NAME(0.5g/L)和卡托普利(Captopril,0.3g/L)。药物均用自来水溶解，每天配制一次；Control组只饮不含药物的自来水。各组大鼠均自由进食、饮水，四周后做下列测定。
, 百拇医药
1.2 离体主动脉环实验 大鼠称重， 戊巴比妥钠(50mg/kg,IP)麻醉后，测量右颈动脉血压，取出心脏，称左心室和室间隔的总重量。取出胸主动脉，剪成3～4mm长的动脉环，按照我们过去的方法作离体主动脉环实验[6]。
1.3 结果处理和统计分析 主动脉对苯肾上腺素(PE)的收缩以毫克张力/毫克组织表示，而乙酰胆碱(Ach)或硝普钠(SNP)引起的舒张以其占3×10-6mol/L PE预收缩时引起的最大收缩的百分数表示。结果以均数±标准差(χ
±s)表示，用SPSS软件中的单因素方差分析作统计学处理，以P<0.05作为差异有显著性意义的界限。2 结果
2.1 各组大鼠的平均动脉压(MAP)和左心室重量/体重(LVW/BW)(见附表) 与Control组相比，L-NAME组大鼠的MAP显著升高(P<0.05)，LVW/BW明显增加(P<0.05)。Captopril可使这种高血压大鼠LVW/BW降低，明显降低高血压。
, 百拇医药
附表 各组大鼠的MAP和LVW/BW
Group
n
BW(g)
LVW(mg)
LVW/BW(mg/g)
MAP(kPa)
Control
6
273±25
544±39
1.99±0.09
, 百拇医药
16.3±1.3
L-NAME
6
251±29
524±56
2.09±0.05*
22.2±0.9*
Capt
6
231±15*
417±23*△
, 百拇医药
1.81±0.06*△
18.5±0.8*△
与Control组比较：*P<0.05；与L-NAME组比较：△P<0.05
2.2 主动脉对Ach、SNP的舒张反应 L-NAME组用PE预收缩的主动脉环对Ach的舒张反应明显减小(最大舒张由Control组的106±3%减至11±2%，P<0.05)。Captopril可使这种舒张反应部分恢复(最大舒张为34±3%，与Control组或L-NAME组相比较，P<0.05)见图1。
各组大鼠的离体主动脉环对SNP的最大舒张反应差异无显著性意义见图2。
2.3 主动脉对PE的收缩反应 与Control组相比，L-NAME组大鼠的主动脉环对PE的收缩反应明显减弱(最大收缩反应由Control组的83±2毫克张力/毫克组织减至44±3毫克张力/毫克组织，P<0.05)，而Capt组大鼠对PE的收缩反应明显增强，最大收缩反应为103±3毫克张力/毫克组织，与Control组相比，P<0.05见图3。
, 百拇医药
图1 各组大鼠的离体主动脉环对Ach的剂量-反应曲线(n=6)。
图2 各组大鼠的离体主动脉环对SNP的剂量-反应曲线(n=6)。
图3 各组大鼠的离体主动脉环对PE的剂量-反应曲线(n=6)。
3 讨论
本研究证实，口服NOS抑制剂四周的大鼠，动脉血压显著升高，心肌肥厚，离体主动脉环对乙酰胆碱的舒张反应显著减小，对苯肾上腺素的收缩反应减弱。而这种高血压大鼠如同时口服卡托普利，则可防止心肌肥厚，减弱血压升高的趋势，使主动脉对乙酰胆碱的舒张反应部分改善，对苯肾上腺素的收缩反应显著增强。各组大鼠的主动脉对硝普钠的最大舒张反应无明显差别。
, 百拇医药
业已证明，用L-NAME长期抑制大鼠体内NO的产生，可减少主动脉cGMP的含量，使NO释放减少，产生高血压[3]。ACEI或AngⅡ受体拮抗剂可防止或减弱长期阻断NO合成的大鼠产生高血压[3，5]。我们的研究也发现，L-NAME高血压大鼠的主动脉依赖内皮的舒张反应减小，但对SNP的最大舒张反应无明显改变。然而，主动脉NO产生减少可能不是其依赖内皮的舒张功能受损的唯一原因，因为Captopril可改善主动脉对Ach的舒张反应。我们已知道，ACEI可减少血浆或组织中AngⅡ合成，减少缓激肽的降解，而缓激肽可通过激活内皮细胞上的B2受体，增加NO的合成，从而进一步发挥其抗高血压和内皮保护作用[7，8]。然而，在这种NO产生被选择性抑制的高血压模型中，Captopril仍可降低血压，改善血管内皮机能。因此，我们推测：在体内NO的产生被抑制时，RAS参与了高血压的产生和维持。长期抑制大鼠体内NO的合成，可引起内源性血管舒张物质的作用与内源性血管收缩物质的作用失平衡，引起血压升高，主动脉内皮功能受损。而Captopril可通过不依赖NO的机制，减少内源性血管收缩物质的产生，从而减弱血压的升高，使主动脉内皮功能得到改善
, 百拇医药
*浙江省教委资助课题
4 参考文献
[1] Dominiczak AF,Bohr DF.Nitric oxide and its putative role in hypertension.Hypertension,1995,25∶1202
[2] Moncade S,Palmer RMJ,Higgs EA.Nitric oxide:physiology,pathophysiology and pharmacology.Pharmacol Rev,1991,93∶109
[3] Arnal JF,Amrani AI,Chatellier G,et al.Cardiac weight in hypertension induced by nitric oxide synthase blockade.Hypertension,1993,22∶380
, http://www.100md.com
[4] Arnal JF,Warin L,Michel JB.Determinants of aortic cyclic guanosine monophosphate in hypertension induced by chronic inhibition of nitric oxide synthase.J Clin Invest,1992,90∶647
[5] Pollock DM,Polakowski JS,Divish BJ,et al.Angiotensin blockade reverses hypertension during long-term nitric oxide synthase inhibition.Hypertension,1993,21∶660
[6] 郭益民，于建兴.二肾一夹肾性高血压大鼠的主动脉内皮功能.温州医学院学报，1998，28(3)∶183
, 百拇医药
[7] Linz W,Wiemer G,Gohlke P,et al.Contribution of kinins to the cardiovascular actions of angiotension-converting enzyme inhibitors.Pharmacol Rev,1995,47∶25
[8] Gohlke P,Lamberty V,Kuwer I,et al. Long-term low-dose angiotensin converting enzyme inhibitor treatment increases vascular cyclic guanosine 3，5-monophosphate.Hypertension,1993,22∶682
(收稿：1998-08-03，修回：1998-12-04), 百拇医药