快速检测神经元放电串中优势模式
作者：王铭 顾蕴辉 孙泽今 郭韬
单位：王铭(北京医科大学医学物理教研室，北京 100083)；顾蕴辉 孙泽今 郭韬(北京医科大学生理学系，北京 100083)
关键词：放电串；优势模式；神经元；生理学；电生理学
北京医科大学学报000615 [摘 要]目的：新建一个“优势模式(favored pattern,FP)”快速检测法，用以检测不同神经元放电串中之FP，并检验其效果。方法：在原有的“改进的FP检测法”的基础上，采用数种措施实现快速检测，并用多个指标检验其检测效果。结果：(1)具有3种不同程度变动的各种模拟FP的检出阈均为2，表明该法敏感；(2)自发放电串中各个FP重复出现时，其全长和所含不同放电间隔长度之变异系数分别为5%和17%，均小于检测所规定的容差，表明该法可靠；(3)自发放电串中FP长时间稳定地存在，而诱发放电串中不同FP的总数随放电率的变化而增减；(4)所有被检测的放电串(总数92)都能检测到FP，检测一个1200～1500个动作电位的放电串中的FP仅需2～3 s。结论：新建立的“快速FP检测法”可能是研究神经信息编码的一个很有用的手段。
, http://www.100md.com
[中图分类号]R338.8 [文献标识码]A
[文章编号]1000-1530-(2000)06-0533-03
A study on high-speed detection of favored pattern in spike trains
WANG Ming
(Department of Medical Physics)
GU Yun-Hui,SUN Ze-Jin,GUO Tao
(Department of Physiology,Peking University,Beijing 100083,China)
, 百拇医药
ABSTRACT Objective:To develop a high-speed detection method for picking up favored pattern(FP) in spike trains and to examine its efficiency.Methods:On the basis of the “modified detection method”,various procedures was used to speed up the detection and several indexes to examine its efficiency.Results:(1) Detection thresholds of simulated patterns with three different degrees of variation were 2,indicating that the method is sensitive.(2) The largest CV(coefficient of variation) of FP-lengths and interval lengths in the FP repetitions were 5% and 17% respectively,less than 20% (the “tolerance of variation” used),indicating that this is reliable.(3) The number of different FPs in the long spontaneous spike train was relatively stable,whereas in evoked spike trains the number of different FPs either increased or decreased with the firing rate.(4) FPs could be identified from all spike trains detected (detection rate:100%),and the computing time used for analyzing a spike train containing 1200～1500 spikes was 2～3 seconds.Conclusion:The newly developed “high-speed detection method” may be a very useful tool for the study of neural coding.
, 百拇医药
KEY WORDS Spike trains； Favored pattern;Neurons/physiol;Electrophysiology
神经系统内信息传递靠神经元接替完成：化学突触处的传递依靠神经递质，而神经纤维进行长距离信息传递则靠动作电位的传导。因此，如何提取和分析神经放电串中隐含的信息是神经科学、信息科学等多门学科的重要课题。长期以来，对于检测单个神经元放电串内部结构隐含的信息一直缺乏理想的方法。80年代Dayhoff等[1，2]提出了用量化Monte Carlo和模板法提取神经元放电串中的优势模式(favored pattern,FP，可能代表神经系统信息传递的电编码)。我校生理系电生理研究室与中国科学院电子所合作在此基础上作了改进和补充，在国内首次建立了“改进的FP检测法”，既提高了检测速度(检测时间缩短了三分之一)和检出率(接近100%)，又进一步证实了FP的存在[3,4]。本工作拟在上述基础上，采取各种措施建立“快速FP检测法”，并用多个指标检验其检测效果。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 新建立的“快速FP检测法”
神经元放电串中“快速FP检测法”包括以下步骤：(1)用计算机对数据采样：将记录在磁带上的放电脉冲信号先输入到 DAB-1100 (Nihon kohlen )的窗口鉴别器选取单个神经元的放电脉冲，经整形成等幅方脉冲后再输入微机采样，以数字序列的形式存于计算机，采样点间隔为4 μs；(2)制作非序列时间间隔直方图，根据时间间隔分布的峰值定量化的带宽值，对神经元放电串的各个放电间隔进行量化；(3)用滑移法在3～6个间隔的范围内寻找各种可能的神经元放电间隔排序模式，保留那些重复率在3此以上的间隔组合作为原始序列子集；(4)采用C语言程序库自带的随机数据发生器产生的伪随机数打乱原始脉冲序列的排列次序；(5)再次用滑移法寻找各种可能的组合值形成随机组合集,将随机组合集与原始序列子集进行比较，如果在打乱后的序列中某个子集的出现率大于该子集在原始序列中的出现率则淘汰此子集；(6)反复进行过程3～5共99次，确认优势模式；(7)分别计算反复出现多次的同一模式(不包括多一个和少一个脉冲的模式)中的各个间隔时间的平均值，从而得到平均模板，以此模板用容差法在原始序列中滑移匹配，以确定其在原始序列中的出现率；(8)数据存档。
, 百拇医药
1.2 模拟脉冲串中内FP检出阈的测定(灵敏度检验)
模拟3种神经元放电脉冲脉冲串中不同的FP，分别插入随机序列串中(白噪声)，并加以检测；然后对这3种模拟FP的放电间隔值分别按各间隔长的5%，10%进行改变，再进行检测；能被检出的FP的最低插入次数即为该FP的检出阈。
1.3 单个神经元放电串的记录
实验用乌拉坦麻醉，箭毒制动，人工呼吸的雄性Wistar 大鼠。细胞外记录A1区(A1 area,A1)和延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla,RVLM)神经元自发放电；并向臂旁核(nucleus parabrachialis,NPB)内注入神经元胞体兴奋剂L-谷氨酸(L-glutamate,Glu)0.2 μl含3.8 μg,10 s内匀速注射毕；NPB兴奋神经元兴奋时，可通过其投射纤维作用于RVLM神经元，使之放电增加，记录该诱发放电。详细的外科手术、细胞外记录神经元放电技术，记录和注射部位的定位等，见以往我们相应的工作[5]。自发和诱发神经元放电串被记录在磁带上，供FP检测之用。
, 百拇医药
2 结果
2.1 模拟“真实神经元放电串中不同FP”的检出阈
表1显示3种模拟FP：其间隔长不变，或按5%或10%变动时，都只需在随机序列串(白噪声)中插入该FP2次(检测阈)就能被“快速FP检测法”检出。表明该法很敏感。
表1 间隔长具有3种不同程度变动的模式的检出阈
Table 1 Detection thresholds of simulated patterns with three different degrees of variation No
Simulated pattern
t(quantization
, 百拇医药
binwidth)/ms
Detection threshold
t(quantization of
Interval length)/ms
Sequence of quantized
interval length
*σ=0
*σ=5%
*σ=10%
(of interval lenth)
1
, 百拇医药
1,1,1,1
1,1,1 ,1
1
2
2
2
2
38,36,1341,65,52
1,1,38,21,1
35
2
2
2
, http://www.100md.com
3
493,192,148
14,5,4
35
2
2
2
*σ,standard deviation of pattern interval lengths.Simulated pattern No.1， corresponding to the fast component of the real favored pattern of a nucleus reunien neuron (Re26-1).Simulated pattern No 2， corresponding to one of the real favored patterns of a sympathetic preganglionic neurons (SPN 66-1).Simulated pattern No 3， corresponding to the slow component of the real favored pattern of a HP(nucleus hypothalamicus posterior) neuron(HP 03-2).
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2.2 自发放电串中不同FP的全长和所含不同间隔的长度在重复出现时之变异系数
用“快速FP检测法”测得A1(n=6)和RVL(n=6)神经元自发放电串中重复出现的FP的全长及FP所含各间隔的长度之变异系数，其最大值分别为5%和17%，两者均小于检测系统规定的20%容差；表明所使用的容差值是合适的，所得结果是可靠的。
2.3 RVL神经元诱发放电串不同FP总数的变化
图1A显示向NPB内注射Glu导致RVLM神经元放电率增加(n=4)，同时不同FPs总数也明显增多(图1B)，与NPB内注射生理盐水(nomal saline,NS)组比较分别具有显著性(P<0.05)和极显著性(P<0.01)差异(双侧t检验)，注射Glu后5 min，上述变化逐渐恢复到注射前水平。
2.4 “快速FP检测法”与“改进的FP检测法”的比较(表2)
, 百拇医药
表2显示二者相比较，检出率相同(均为100%)，但前者检测速度明显加快。
图1 臂旁核内注射(i.NPB)对延髓头端腹外侧区(RVLM)神经元放电串中不同优势模式总数的影响
Figure 1 Effect of microinjection of glutamate(Glu) into nucleus parabrachialis(i.NPB) on A， firing rate；
B， number of different favored patterns in spike trains of rostral ventrolateral medulla(RVLM) neurons.
表2 “快速”和“改进的”FP检测法的不同
, 百拇医药
Table 2 Differences between the “rapid” and the “modified”detection method Mplementation of
calculations
Computing
time
Spike trains detected
Spike trains containing favored pattern
Sources
Number
Number
, 百拇医药
Percentage
The rapid detection method
PC(486) 2-3 s
A1 area ,RVl
92
92
100
The modified
super PC/AT
AR,HP,HPE
Detection method
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with 80287 4-6h
LC,RE,RM SNc,SPN
58
58
100
* The time need for analyzing a spike train containing ～1500 spikes.Abbreviations:AR,nucleus arcuatus:HP,nucleus hypothalamicus posterior;HPE,nucleus periventricularis hypothalami;LC,locus coeruleus;RE,nucleus reuniens;RM,nucleus raphe magnus;RVL,rostral ventrolateral medulla;SNc,substantia nigra zona compacta;SPN,sympathetic preganglionic neuron.3 讨论
, 百拇医药
所有测定“快速FP检测法”效能的指标显示：它保持了“改进的FP检测法”之效能，而检测速度大大加快。这是由于在“改进的FP检测法”基础上采取了下列方面的措施：(1)在模式初选时舍弃不具有生理意义和重复的模式，即进行Monte Carlo 法的同时即进行模式的甄别和筛选，用筛选得到的模板再进行滑移匹配，极大的提高了运行速度；(2)采用C语言重新编制的程序效率高于原来采用的FORTRAN77程序。改进后的处理程序在PC486微机上运行检测1200～1500个放电脉冲的时间“改进的FP检测法”需要4～6 h，而“快速FP检测法”只要2～3 s，如果加上采样程序即可进行实时处理，从而为研究神经元放电编码提供了有力手段。
本方法也还存在一些问题，如操作人员对量化带宽的选择直接影响分析的结果。本工作根据神经元放电的非序列时间间隔直方图中的峰值定带宽进行量化，由于标准统一既避免了盲目采用不同带宽进行测试而花费时间，也使各神经元放电串的检测结果更便于相互比较，但所定带宽是否就是真正“最适带宽”还需要进一步研究。
, 百拇医药
基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金(96025035)资助课题。
参考文献
1，Dayhoff JE,Gerstein GL.Favored Patterns in Spike Trains.ⅠDetection[J].J Neurophysiol,1983,49:1334-1348
2，Dayhoff JE,Gerstein GL.Favored Patterns in Spike Trains.Ⅱ Application[J].J Neurophysiol,1983,49:1349-1363
3，Wang XQ,Gu (Ku) YH,Chen YQ.Favored Patterns of unit discharge:modified detection method and studies with simulated and real spike trains[J].Chin J Physiol Sci,1992,8:224-233
4，Ku YH,Wang XQ.Favored Patterns in spontaneous spike trains[J].Brain Res,1991,559:241-248
5，高远生，顾蕴辉.大鼠下丘脑弓状核抑制蓝斑神经元放电的机制及其在电针效应中的作用[J].生理学报，1983，35：163-171
收稿日期：1999-04-21, 百拇医药
单位：王铭(北京医科大学医学物理教研室，北京 100083)；顾蕴辉 孙泽今 郭韬(北京医科大学生理学系，北京 100083)
关键词：放电串；优势模式；神经元；生理学；电生理学
北京医科大学学报000615 [摘 要]目的：新建一个“优势模式(favored pattern,FP)”快速检测法，用以检测不同神经元放电串中之FP，并检验其效果。方法：在原有的“改进的FP检测法”的基础上，采用数种措施实现快速检测，并用多个指标检验其检测效果。结果：(1)具有3种不同程度变动的各种模拟FP的检出阈均为2，表明该法敏感；(2)自发放电串中各个FP重复出现时，其全长和所含不同放电间隔长度之变异系数分别为5%和17%，均小于检测所规定的容差，表明该法可靠；(3)自发放电串中FP长时间稳定地存在，而诱发放电串中不同FP的总数随放电率的变化而增减；(4)所有被检测的放电串(总数92)都能检测到FP，检测一个1200～1500个动作电位的放电串中的FP仅需2～3 s。结论：新建立的“快速FP检测法”可能是研究神经信息编码的一个很有用的手段。
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[中图分类号]R338.8 [文献标识码]A
[文章编号]1000-1530-(2000)06-0533-03
A study on high-speed detection of favored pattern in spike trains
WANG Ming
(Department of Medical Physics)
GU Yun-Hui,SUN Ze-Jin,GUO Tao
(Department of Physiology,Peking University,Beijing 100083,China)
, 百拇医药
ABSTRACT Objective:To develop a high-speed detection method for picking up favored pattern(FP) in spike trains and to examine its efficiency.Methods:On the basis of the “modified detection method”,various procedures was used to speed up the detection and several indexes to examine its efficiency.Results:(1) Detection thresholds of simulated patterns with three different degrees of variation were 2,indicating that the method is sensitive.(2) The largest CV(coefficient of variation) of FP-lengths and interval lengths in the FP repetitions were 5% and 17% respectively,less than 20% (the “tolerance of variation” used),indicating that this is reliable.(3) The number of different FPs in the long spontaneous spike train was relatively stable,whereas in evoked spike trains the number of different FPs either increased or decreased with the firing rate.(4) FPs could be identified from all spike trains detected (detection rate:100%),and the computing time used for analyzing a spike train containing 1200～1500 spikes was 2～3 seconds.Conclusion:The newly developed “high-speed detection method” may be a very useful tool for the study of neural coding.
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KEY WORDS Spike trains； Favored pattern;Neurons/physiol;Electrophysiology
神经系统内信息传递靠神经元接替完成：化学突触处的传递依靠神经递质，而神经纤维进行长距离信息传递则靠动作电位的传导。因此，如何提取和分析神经放电串中隐含的信息是神经科学、信息科学等多门学科的重要课题。长期以来，对于检测单个神经元放电串内部结构隐含的信息一直缺乏理想的方法。80年代Dayhoff等[1，2]提出了用量化Monte Carlo和模板法提取神经元放电串中的优势模式(favored pattern,FP，可能代表神经系统信息传递的电编码)。我校生理系电生理研究室与中国科学院电子所合作在此基础上作了改进和补充，在国内首次建立了“改进的FP检测法”，既提高了检测速度(检测时间缩短了三分之一)和检出率(接近100%)，又进一步证实了FP的存在[3,4]。本工作拟在上述基础上，采取各种措施建立“快速FP检测法”，并用多个指标检验其检测效果。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 新建立的“快速FP检测法”
神经元放电串中“快速FP检测法”包括以下步骤：(1)用计算机对数据采样：将记录在磁带上的放电脉冲信号先输入到 DAB-1100 (Nihon kohlen )的窗口鉴别器选取单个神经元的放电脉冲，经整形成等幅方脉冲后再输入微机采样，以数字序列的形式存于计算机，采样点间隔为4 μs；(2)制作非序列时间间隔直方图，根据时间间隔分布的峰值定量化的带宽值，对神经元放电串的各个放电间隔进行量化；(3)用滑移法在3～6个间隔的范围内寻找各种可能的神经元放电间隔排序模式，保留那些重复率在3此以上的间隔组合作为原始序列子集；(4)采用C语言程序库自带的随机数据发生器产生的伪随机数打乱原始脉冲序列的排列次序；(5)再次用滑移法寻找各种可能的组合值形成随机组合集,将随机组合集与原始序列子集进行比较，如果在打乱后的序列中某个子集的出现率大于该子集在原始序列中的出现率则淘汰此子集；(6)反复进行过程3～5共99次，确认优势模式；(7)分别计算反复出现多次的同一模式(不包括多一个和少一个脉冲的模式)中的各个间隔时间的平均值，从而得到平均模板，以此模板用容差法在原始序列中滑移匹配，以确定其在原始序列中的出现率；(8)数据存档。
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1.2 模拟脉冲串中内FP检出阈的测定(灵敏度检验)
模拟3种神经元放电脉冲脉冲串中不同的FP，分别插入随机序列串中(白噪声)，并加以检测；然后对这3种模拟FP的放电间隔值分别按各间隔长的5%，10%进行改变，再进行检测；能被检出的FP的最低插入次数即为该FP的检出阈。
1.3 单个神经元放电串的记录
实验用乌拉坦麻醉，箭毒制动，人工呼吸的雄性Wistar 大鼠。细胞外记录A1区(A1 area,A1)和延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla,RVLM)神经元自发放电；并向臂旁核(nucleus parabrachialis,NPB)内注入神经元胞体兴奋剂L-谷氨酸(L-glutamate,Glu)0.2 μl含3.8 μg,10 s内匀速注射毕；NPB兴奋神经元兴奋时，可通过其投射纤维作用于RVLM神经元，使之放电增加，记录该诱发放电。详细的外科手术、细胞外记录神经元放电技术，记录和注射部位的定位等，见以往我们相应的工作[5]。自发和诱发神经元放电串被记录在磁带上，供FP检测之用。
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2 结果
2.1 模拟“真实神经元放电串中不同FP”的检出阈
表1显示3种模拟FP：其间隔长不变，或按5%或10%变动时，都只需在随机序列串(白噪声)中插入该FP2次(检测阈)就能被“快速FP检测法”检出。表明该法很敏感。
表1 间隔长具有3种不同程度变动的模式的检出阈
Table 1 Detection thresholds of simulated patterns with three different degrees of variation No
Simulated pattern
t(quantization
, 百拇医药
binwidth)/ms
Detection threshold
t(quantization of
Interval length)/ms
Sequence of quantized
interval length
*σ=0
*σ=5%
*σ=10%
(of interval lenth)
1
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1,1,1,1
1,1,1 ,1
1
2
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38,36,1341,65,52
1,1,38,21,1
35
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3
493,192,148
14,5,4
35
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*σ,standard deviation of pattern interval lengths.Simulated pattern No.1， corresponding to the fast component of the real favored pattern of a nucleus reunien neuron (Re26-1).Simulated pattern No 2， corresponding to one of the real favored patterns of a sympathetic preganglionic neurons (SPN 66-1).Simulated pattern No 3， corresponding to the slow component of the real favored pattern of a HP(nucleus hypothalamicus posterior) neuron(HP 03-2).
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2.2 自发放电串中不同FP的全长和所含不同间隔的长度在重复出现时之变异系数
用“快速FP检测法”测得A1(n=6)和RVL(n=6)神经元自发放电串中重复出现的FP的全长及FP所含各间隔的长度之变异系数，其最大值分别为5%和17%，两者均小于检测系统规定的20%容差；表明所使用的容差值是合适的，所得结果是可靠的。
2.3 RVL神经元诱发放电串不同FP总数的变化
图1A显示向NPB内注射Glu导致RVLM神经元放电率增加(n=4)，同时不同FPs总数也明显增多(图1B)，与NPB内注射生理盐水(nomal saline,NS)组比较分别具有显著性(P<0.05)和极显著性(P<0.01)差异(双侧t检验)，注射Glu后5 min，上述变化逐渐恢复到注射前水平。
2.4 “快速FP检测法”与“改进的FP检测法”的比较(表2)
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表2显示二者相比较，检出率相同(均为100%)，但前者检测速度明显加快。
图1 臂旁核内注射(i.NPB)对延髓头端腹外侧区(RVLM)神经元放电串中不同优势模式总数的影响
Figure 1 Effect of microinjection of glutamate(Glu) into nucleus parabrachialis(i.NPB) on A， firing rate；
B， number of different favored patterns in spike trains of rostral ventrolateral medulla(RVLM) neurons.
表2 “快速”和“改进的”FP检测法的不同
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Table 2 Differences between the “rapid” and the “modified”detection method Mplementation of
calculations
Computing
time
Spike trains detected
Spike trains containing favored pattern
Sources
Number
Number
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Percentage
The rapid detection method
PC(486) 2-3 s
A1 area ,RVl
92
92
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The modified
super PC/AT
AR,HP,HPE
Detection method
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with 80287 4-6h
LC,RE,RM SNc,SPN
58
58
100
* The time need for analyzing a spike train containing ～1500 spikes.Abbreviations:AR,nucleus arcuatus:HP,nucleus hypothalamicus posterior;HPE,nucleus periventricularis hypothalami;LC,locus coeruleus;RE,nucleus reuniens;RM,nucleus raphe magnus;RVL,rostral ventrolateral medulla;SNc,substantia nigra zona compacta;SPN,sympathetic preganglionic neuron.3 讨论
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所有测定“快速FP检测法”效能的指标显示：它保持了“改进的FP检测法”之效能，而检测速度大大加快。这是由于在“改进的FP检测法”基础上采取了下列方面的措施：(1)在模式初选时舍弃不具有生理意义和重复的模式，即进行Monte Carlo 法的同时即进行模式的甄别和筛选，用筛选得到的模板再进行滑移匹配，极大的提高了运行速度；(2)采用C语言重新编制的程序效率高于原来采用的FORTRAN77程序。改进后的处理程序在PC486微机上运行检测1200～1500个放电脉冲的时间“改进的FP检测法”需要4～6 h，而“快速FP检测法”只要2～3 s，如果加上采样程序即可进行实时处理，从而为研究神经元放电编码提供了有力手段。
本方法也还存在一些问题，如操作人员对量化带宽的选择直接影响分析的结果。本工作根据神经元放电的非序列时间间隔直方图中的峰值定带宽进行量化，由于标准统一既避免了盲目采用不同带宽进行测试而花费时间，也使各神经元放电串的检测结果更便于相互比较，但所定带宽是否就是真正“最适带宽”还需要进一步研究。
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参考文献
1，Dayhoff JE,Gerstein GL.Favored Patterns in Spike Trains.ⅠDetection[J].J Neurophysiol,1983,49:1334-1348
2，Dayhoff JE,Gerstein GL.Favored Patterns in Spike Trains.Ⅱ Application[J].J Neurophysiol,1983,49:1349-1363
3，Wang XQ,Gu (Ku) YH,Chen YQ.Favored Patterns of unit discharge:modified detection method and studies with simulated and real spike trains[J].Chin J Physiol Sci,1992,8:224-233
4，Ku YH,Wang XQ.Favored Patterns in spontaneous spike trains[J].Brain Res,1991,559:241-248
5，高远生，顾蕴辉.大鼠下丘脑弓状核抑制蓝斑神经元放电的机制及其在电针效应中的作用[J].生理学报，1983，35：163-171
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