配体EDTMP量对153Sm-EDTMP生物分布及效应的影响
作者：张锦明 田嘉禾 金小海 白宏升
单位：张锦明(北京,解放军总医院核医学科 100853)；田嘉禾(北京,解放军总医院核医学科 100853)；金小海(中国原子能科学研究院同位素所)；白宏升(中国原子能科学研究院同位素所)
关键词：
中华核医学杂志000415 常用153Sm-EDTMP对恶性肿瘤骨转移引起的疼痛作姑息治疗,临床上取得较满意的结果[1]。若增加注射的放射性活度将对消化系统造成不可逆的伤害,而注射量小于74 MBq/kg时其毒性可忽
略[2]。我们主要研究减少注射剂量、配体EDTMP量相应改变后,对153Sm-EDTMP分布和生化指标的影响,以评价配体EDTMP在153Sm-EDTMP毒性中的作用,为153Sm-EDTMP的制备和使用提供参考。
, 百拇医药
材料与方法
1. EDTMP量对153Sm-EDTMP在昆明种小鼠体内分布的影响。选体重(20±2) g的昆明种小白鼠,分6组(每组5只)。分别注射153Sm-EDTMP(中国原子能科学研究院同位素研究所提供)的原液或稀释液,各组EDTMP剂量按体重分别为10.0、4.0、1.0、0.1、0.025、0.005 mg/kg。于注射后8 h全部处死,取主要器官,称重并计数,计算%ID/g。
2. EDTMP量对153Sm-EDTMP在Wistar大鼠生化值及病理变化的影响。选体重(200±20) g的Wistar大鼠,分成4组,每组10只。实验组注射153Sm-EDTMP的稀释液,第1组EDTMP量为1.75 mg/kg,后2组在注射液中加EDTMP,使其达到17.5、8.5 mg/kg,3组所用放射性活度固定为74 MBq/kg;对照组注射生理盐水。每2周注射1次,共4次。部分首次注射后8周处死,于末次注射后6周全部处死, 取血测定血细胞计数、生化指标,取主要器官,经福尔马林固定后用光镜观察病理学变化。
, 百拇医药
结 果
1. 不同剂量EDTMP在小鼠体内分布。由表1可见,随着EDTMP量的下降,软组织内放射性上升,如心脏由0.05上升到2.98 %ID/g,增加了近60倍;肝的%ID/g增加最明显,由0.16上升到33.7 %ID/g,增加了近210倍;而骨内放射性摄取变化不大。
表1 EDTMP量对153Sm-EDTMP注射后8 h小鼠体内分布的影响 组织
EDTMP量
倍
数#
10*
4/222
, 百拇医药
1.0/55.5
0.1/5.55
0.025/0.925
0.005/0.185
血液
BG
0.39±0.04
0.15±0.04
BG
BG
BG
心脏
, 百拇医药 0.05±0.01
0.14±0.05
0.15±0.06
0.19±0.05
0.53±0.19
2.98±0.72
60
肝脏
0.16±0.01
0.74±0.19
1.30±0.28
2.72±0.20
, 百拇医药
11.7±1.60
33.7±17.0
210
脾
0.04±0.00
0.28±0.09
0.29±0.05
0.35±0.02
1.28±0.45
3.19±0.04
80
肺
, 百拇医药
0.08±0.01
0.56±0.06
0.60±0.34
0.49±0.12
2.46±0.23
1.91±0.81
24
肾
1.01±0.11
2.64±0.97
1.36±0.11
4.56±2.65
, http://www.100md.com
4.71±0.71
7.70±1.45
骨
17.9±1.8
18.3±4.2
22.9±3.0
13.4±2.3
18.1±3.3
14.9±2.5
注:EDTMP量分子单位为mg.kg-1,分母单位为 MBq.kg-1。*该组注射经衰变后0.2 mL的153Sm-EDTMP原液,其他各组为未经衰变的稀释液。#为10 mg/kg组与0.005 mg/kg组器官摄取放射性倍数。BG为放射性同本底
, 百拇医药
2. 大鼠实验室检查。大鼠注射4次153Sm-EDTMP,经2周后各实验组大鼠血象与对照组无区别,表明74 MBq/kg的放射性剂量对大鼠造血系统不会造成永久性伤害,增加配体EDTMP量,对造血系统也无影响。大鼠注射4次153Sm-EDTMP后,其生化指标见表2。除8.5 mg/kg组AST值高于对照组外,其他均同对照组无区别。 表明74 MBq/kg的153Sm-EDTMP对大鼠的生化值无影响,增加EDTMP的量对生化值也无大影响。8.5 mg/kg组AST值偏高,原因不详。
表2 大鼠注射153Sm-EDTMP 12周后生化指标 EDTMP量(mg/kg)
ALT(U/L)
AST(U/L)
TP(g/L)
, http://www.100md.com
Alb(g/L)
对照
17.5
8.5
1.75*
38.9±5.1
42.4±2.7
50.3±11.7
35.7±3.5
154.2±7.6
148.6±15.3
260.9±38.6
, http://www.100md.com
151.8±21.2
80.7±2.8
82.9±8.1
81.1±6.3
77.0±4.1
40.5±2.0
36.6±4.9
35.5±5.5
28.1±2.5
注:*该组注射153Sm-EDTMP稀释液,其他2组为外加EDTMP的稀释液;3个组均注射74 MBq/kg;ALT为丙氨酸转氨酶,AST为天冬氨酸转氨酸,TP为总蛋白质,Alb为白蛋白
, http://www.100md.com
3. 12周后各系统病理检查结果。注射153Sm-EDTMP后8周,大鼠心、脾、肺的病理检查结果正常,肝、肾间淤血。12周后均正常。3个实验组病理学表现一致,表明该毒性主要来自153Sm放射性(或其分解物),与配体EDTMP无关。
讨 论
153 Sm-EDTMP用于姑息治疗恶性肿瘤骨转移疼痛,不但抑制了疼痛,也使部分转移病灶消失[3]。曾尝试提高153Sm-EDTMP治疗剂量以达到更好的疗效,但由于射线对造血系统和消化系统的毒性,使治疗剂量被限制在一定值以下。文献认为只要能达到抑制疼痛的目的,低剂量(7.4 MBq/kg)是可取的[4],但尚未有足够的实验证据表明低剂量是否影响153 Sm-EDTMP的生物学分布和生物学效应。
, 百拇医药 Beyer等[5]在研究EDTMP与镧系元素化合物在肿瘤内分布时发现,肿瘤/肝(T/L)比值与EDTMP的浓度有关,低浓度EDTMP络合物的T/L比值较低,当EDTMP浓度升到10 mmol/L时,T/L比值最高,再增加EDTMP的浓度,T/L则下降。以往在研究153Sm-EDTMP体内分布时,一直没有考虑EDTMP量与其体内分布的关系。本研究表明EDTMP的量与153Sm-EDTMP的体内分布有关,特别是与软组织的摄取(%ID/g)有关,与骨摄取关系不大。且增加EDTMP的量对实验动物的血象、生化指标无影响,也不会造成其他器官永久性伤害。提示为了降低非靶器官内放射性,可在制备153Sm-EDTMP时尽量提高EDTMP的用量。但EDTMP为一强络合剂,与血液中钙络合,降低血钙浓度,引起中毒。动物实验表明,纯EDTMP的LD50为7.2 mg/kg[2]。因此,增加EDTMP同时,可加适量钙,以降低配体对血钙的络合。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Collins C, Eary JF, Donaldson G, et al. 153 Sm-EDTMP in bone metastases of hormone refractory prostate carcinoma: a phase Ⅰ/Ⅱ trial. J Nucl Med, 1993, 34:1839-1844.
2，张锦明, 田嘉禾, 王殿军, 等. 153 Sm-EDTMP动物毒性研究. 中华核医学杂志, 1998, 18:239-240.
3，Lattimer C, Corwin LA, Stapleton J, et al. Clinical and clincopathological response of canine primary bone tumor patient to treatment with 153 Sm-EDTMP. J Nucl Med, 1990, 31:1316-1325.
, 百拇医药
4，Holmes RA, Farhangi M. Dose tolerance of 153 Sm-EDTMP in metastasis bone cancer. J Nucl Med, 1988, 29:775.
5，Beyer GJ, Offord R, Kunzi G, et al. The Influence of EDTMP concentration on the biodistribution of raio-lanthanide and 225 Ac in tumor bearing mice. Nucl Med Biol, 1997, 24:367-372.
(收稿日期:1999-09-02), 百拇医药
单位：张锦明(北京,解放军总医院核医学科 100853)；田嘉禾(北京,解放军总医院核医学科 100853)；金小海(中国原子能科学研究院同位素所)；白宏升(中国原子能科学研究院同位素所)
关键词：
中华核医学杂志000415 常用153Sm-EDTMP对恶性肿瘤骨转移引起的疼痛作姑息治疗,临床上取得较满意的结果[1]。若增加注射的放射性活度将对消化系统造成不可逆的伤害,而注射量小于74 MBq/kg时其毒性可忽
略[2]。我们主要研究减少注射剂量、配体EDTMP量相应改变后,对153Sm-EDTMP分布和生化指标的影响,以评价配体EDTMP在153Sm-EDTMP毒性中的作用,为153Sm-EDTMP的制备和使用提供参考。
, 百拇医药
材料与方法
1. EDTMP量对153Sm-EDTMP在昆明种小鼠体内分布的影响。选体重(20±2) g的昆明种小白鼠,分6组(每组5只)。分别注射153Sm-EDTMP(中国原子能科学研究院同位素研究所提供)的原液或稀释液,各组EDTMP剂量按体重分别为10.0、4.0、1.0、0.1、0.025、0.005 mg/kg。于注射后8 h全部处死,取主要器官,称重并计数,计算%ID/g。
2. EDTMP量对153Sm-EDTMP在Wistar大鼠生化值及病理变化的影响。选体重(200±20) g的Wistar大鼠,分成4组,每组10只。实验组注射153Sm-EDTMP的稀释液,第1组EDTMP量为1.75 mg/kg,后2组在注射液中加EDTMP,使其达到17.5、8.5 mg/kg,3组所用放射性活度固定为74 MBq/kg;对照组注射生理盐水。每2周注射1次,共4次。部分首次注射后8周处死,于末次注射后6周全部处死, 取血测定血细胞计数、生化指标,取主要器官,经福尔马林固定后用光镜观察病理学变化。
, 百拇医药
结 果
1. 不同剂量EDTMP在小鼠体内分布。由表1可见,随着EDTMP量的下降,软组织内放射性上升,如心脏由0.05上升到2.98 %ID/g,增加了近60倍;肝的%ID/g增加最明显,由0.16上升到33.7 %ID/g,增加了近210倍;而骨内放射性摄取变化不大。
表1 EDTMP量对153Sm-EDTMP注射后8 h小鼠体内分布的影响 组织
EDTMP量
倍
数#
10*
4/222
, 百拇医药
1.0/55.5
0.1/5.55
0.025/0.925
0.005/0.185
血液
BG
0.39±0.04
0.15±0.04
BG
BG
BG
心脏
, 百拇医药 0.05±0.01
0.14±0.05
0.15±0.06
0.19±0.05
0.53±0.19
2.98±0.72
60
肝脏
0.16±0.01
0.74±0.19
1.30±0.28
2.72±0.20
, 百拇医药
11.7±1.60
33.7±17.0
210
脾
0.04±0.00
0.28±0.09
0.29±0.05
0.35±0.02
1.28±0.45
3.19±0.04
80
肺
, 百拇医药
0.08±0.01
0.56±0.06
0.60±0.34
0.49±0.12
2.46±0.23
1.91±0.81
24
肾
1.01±0.11
2.64±0.97
1.36±0.11
4.56±2.65
, http://www.100md.com
4.71±0.71
7.70±1.45
骨
17.9±1.8
18.3±4.2
22.9±3.0
13.4±2.3
18.1±3.3
14.9±2.5
注:EDTMP量分子单位为mg.kg-1,分母单位为 MBq.kg-1。*该组注射经衰变后0.2 mL的153Sm-EDTMP原液,其他各组为未经衰变的稀释液。#为10 mg/kg组与0.005 mg/kg组器官摄取放射性倍数。BG为放射性同本底
, 百拇医药
2. 大鼠实验室检查。大鼠注射4次153Sm-EDTMP,经2周后各实验组大鼠血象与对照组无区别,表明74 MBq/kg的放射性剂量对大鼠造血系统不会造成永久性伤害,增加配体EDTMP量,对造血系统也无影响。大鼠注射4次153Sm-EDTMP后,其生化指标见表2。除8.5 mg/kg组AST值高于对照组外,其他均同对照组无区别。 表明74 MBq/kg的153Sm-EDTMP对大鼠的生化值无影响,增加EDTMP的量对生化值也无大影响。8.5 mg/kg组AST值偏高,原因不详。
表2 大鼠注射153Sm-EDTMP 12周后生化指标 EDTMP量(mg/kg)
ALT(U/L)
AST(U/L)
TP(g/L)
, http://www.100md.com
Alb(g/L)
对照
17.5
8.5
1.75*
38.9±5.1
42.4±2.7
50.3±11.7
35.7±3.5
154.2±7.6
148.6±15.3
260.9±38.6
, http://www.100md.com
151.8±21.2
80.7±2.8
82.9±8.1
81.1±6.3
77.0±4.1
40.5±2.0
36.6±4.9
35.5±5.5
28.1±2.5
注:*该组注射153Sm-EDTMP稀释液,其他2组为外加EDTMP的稀释液;3个组均注射74 MBq/kg;ALT为丙氨酸转氨酶,AST为天冬氨酸转氨酸,TP为总蛋白质,Alb为白蛋白
, http://www.100md.com
3. 12周后各系统病理检查结果。注射153Sm-EDTMP后8周,大鼠心、脾、肺的病理检查结果正常,肝、肾间淤血。12周后均正常。3个实验组病理学表现一致,表明该毒性主要来自153Sm放射性(或其分解物),与配体EDTMP无关。
讨 论
153 Sm-EDTMP用于姑息治疗恶性肿瘤骨转移疼痛,不但抑制了疼痛,也使部分转移病灶消失[3]。曾尝试提高153Sm-EDTMP治疗剂量以达到更好的疗效,但由于射线对造血系统和消化系统的毒性,使治疗剂量被限制在一定值以下。文献认为只要能达到抑制疼痛的目的,低剂量(7.4 MBq/kg)是可取的[4],但尚未有足够的实验证据表明低剂量是否影响153 Sm-EDTMP的生物学分布和生物学效应。
, 百拇医药 Beyer等[5]在研究EDTMP与镧系元素化合物在肿瘤内分布时发现,肿瘤/肝(T/L)比值与EDTMP的浓度有关,低浓度EDTMP络合物的T/L比值较低,当EDTMP浓度升到10 mmol/L时,T/L比值最高,再增加EDTMP的浓度,T/L则下降。以往在研究153Sm-EDTMP体内分布时,一直没有考虑EDTMP量与其体内分布的关系。本研究表明EDTMP的量与153Sm-EDTMP的体内分布有关,特别是与软组织的摄取(%ID/g)有关,与骨摄取关系不大。且增加EDTMP的量对实验动物的血象、生化指标无影响,也不会造成其他器官永久性伤害。提示为了降低非靶器官内放射性,可在制备153Sm-EDTMP时尽量提高EDTMP的用量。但EDTMP为一强络合剂,与血液中钙络合,降低血钙浓度,引起中毒。动物实验表明,纯EDTMP的LD50为7.2 mg/kg[2]。因此,增加EDTMP同时,可加适量钙,以降低配体对血钙的络合。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Collins C, Eary JF, Donaldson G, et al. 153 Sm-EDTMP in bone metastases of hormone refractory prostate carcinoma: a phase Ⅰ/Ⅱ trial. J Nucl Med, 1993, 34:1839-1844.
2，张锦明, 田嘉禾, 王殿军, 等. 153 Sm-EDTMP动物毒性研究. 中华核医学杂志, 1998, 18:239-240.
3，Lattimer C, Corwin LA, Stapleton J, et al. Clinical and clincopathological response of canine primary bone tumor patient to treatment with 153 Sm-EDTMP. J Nucl Med, 1990, 31:1316-1325.
, 百拇医药
4，Holmes RA, Farhangi M. Dose tolerance of 153 Sm-EDTMP in metastasis bone cancer. J Nucl Med, 1988, 29:775.
5，Beyer GJ, Offord R, Kunzi G, et al. The Influence of EDTMP concentration on the biodistribution of raio-lanthanide and 225 Ac in tumor bearing mice. Nucl Med Biol, 1997, 24:367-372.
(收稿日期:1999-09-02), 百拇医药