双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂对放射性钍促排活性的构效关系
作者：孙梅贞 杨照华 倪震黎 陈桂宝 刘实晶 陈红红 罗梅初
单位：孙梅贞 杨照华 倪震黎 陈桂宝 刘实晶 陈红红 罗梅初 上海医科大学放射医学研究所 200032
关键词：螯合剂；234Th；促排活性
中华放射医学与防护杂志990314 【摘要】 目的 对已合成的15个双分子取代苯酚氨羧酸 螯合剂经动物实验观察对234Th的促排活性，以探讨化学结构与促排活性的构效关系 。方法 以大鼠尿、粪中234Th排出量的增高，组织(肝、骨)中蓄积 量的降低与对照组比较作为评价指标。结果 15个螯合剂中除4个外均显示 不同程度的促排活性，其中有3个其尿、粪中234Th的排出量达60%～70%，肝、骨中 234Th的蓄积量明显降低。结论 取代基中邻苯二酚类的促排活性为最 好，为本实验之冠，间苯二酚的活性最差，对苯二酚居中。
, http://www.100md.com
Structure-activity relationship study of chelating agents of double m olecular substituted phenols amino carboxylic acid for decorporated radiothorium
SUN Meizhen, YANG Zhaohua, NI Zhenli, et al.Institute of Radiation Medic ine, Shanghai Medical University, Shanghai 200032,China.
【Abstract】 Objective To study the effects of synthesized chelati ng agents of double molecular substituted phenols amino carboxylic acid on decor porated radiothorium in rats and to explore the relationship between their chemi cal structure and bioactivity. Methods Chelating agents could increa se the excretion of 234Th in urine and feces and decrease its retenti on in liver and skeleton of rats as compared with the control group. Resul ts The chelating agents showed different bioactivity for decorporated thor ium except 4 agents.Three of them could increase excretion of 234Th in urine and feces by 60-70% and decrease markedly retention of 234Th i n liver and skeleton. Conclusion Chelating agents of the catechol se ries have been proved to be superior to others.They are the best ones while the resorcinol is the worst and hydroquinone is ranked between them.
, 百拇医药
【Key words】 Chelating agent Thorium-234 Decorporated bioac tivity
前已报道10个双分子取代苯酚类螯合剂的合成及对放射性钍的促排活性 [1，2]，现继续报道5个螯合剂的理化常数及光谱测定和对234Th的促排活性。 根据动物实验结果对15个螯合剂进行构效关系的探讨。
材料和方法
双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂由本室合成，结构确证，合成方法和动物实验方法见文献[2 ]，评价螯合剂对234Th的促排活性以大鼠尿、粪中234Th排出量的增加，组织 (肝、骨)中蓄积量的降低与对照组作比较。
, http://www.100md.com
1.R1=H,R2=4-NHCOCH3 2.R1=H,R2=5-COOH
3.R1=H,R2=5-CHO4.R1=3-CHO,R2=6-OH
5.R1=3-COOH,R2=6-OH6.R1=3-OH,R2=5-COOH
7.R1=3-OH,R2=5-CHO8.R1=H,R2=3-OH
9.R1=3,4-OH,R2=5-COCH310.R1=H,R2=5-OH
, 百拇医药
11.R1=3-OH,R2=5-CH312.R1=3-OH,R2=4-OH
13.R1=H,R2=4-OH14.R1=H,R2=3-COOH
15.R1=H,R2=4-COOH
结 果
双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂的物理性质见表1。
表1 双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂(11～15) 的物理性质及光谱测定 螯合剂
, http://www.100md.com R1
R2
分子式
熔点℃
IR(KBr)cm-1
1HNMR(DMS O或D2O) (×10-6)
11
3-OH
5-CH3
C22H28N2O8
, http://www.100md.com
170分解
3 200，1 650，1 38 0，860
2.10(S，6H，2×ArCH3)
3.07(S，4H，NCH2CH2N)
3.50(S，4H，2×NCH2OO)
3.96(S，4H，2×ArCH2)
6.45(S，2H，ArH)
6.64(S，2H，ArH)
12
, 百拇医药
3-OH
4-OH
C22H24N2O10
150分解
3 400 ，3 080，1 620，1 370
2.80(S，4H，NCH2CH2N)
3.30(S，4H，2×NCH2COO)
3.65(S，4H，2×ArCH2)
6.20(d，2H，ArH)
, http://www.100md.com
6.30(d，2H，ArH)
13
H
4-OH
C20H24N2O8
175分解
3 400，1 650，1 370，860
2.95(S，4H，NCH2CH2N)
3.37(S，4H，2×NCH2COO)
3.78(S，4H，2×ArCH2)
, 百拇医药
6.26～6.30(m，2H，ArH)
6.36(d，2H，ArH)
14
H
3-COOH
C22H24N2O10
110～112
3 400 ，1 720，1 650，1 290
3.94(S，4H，NCH2CH2N)
4.04(S，4H，2×NCH2COO)
, http://www.100md.com
4.44(S，4H，2×ArCH2)
6.84～6.95(t，2H，ArH)
7.42～7.46(d，2H，ArH)
7.74～7.89(d，2H，ArH)
15
H
4-COOH
C22H24N2O10
130～132
3 300 ，1 660，1 590，1 370
, 百拇医药
3.77(S，4H，NCH2CH2N)
4.04(S，4H，2×NCH2COO)
4.11(S，4H，2×ArCH2)
7.17～7.20(m，2H，2×ArH)
7.43～7.55(d，4H，ArH)
讨 论
有害金属离子(包括放射性核素)进入体内与体内的大分子蛋白质结合，蓄积于组织内不易排 出 ，当加入螯合剂使与蛋白质络合竞争放射性核素时，络合能力强的螯合剂与之络合成可溶 性 小分子螯合物有利于自体内排出，采用凝胶色谱法测定螯合剂与牛血清白蛋白竞争钍作用的 研究[3]，证实测得的各螯合剂竞争能力F值的强弱顺序与动物实验结果基本一致 ，见表2。
, 百拇医药
双分子取代苯酸氨羧酸螯合剂对234Th的促排结果见表2。
表2 双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂对234 Th的促排活性 螯合剂
尿+粪排出量(%)
肝中蓄积量(%)
骨中蓄积量(%)
络合竞 争F值
11
69.1
±14.0
2.00
±0.4
, 百拇医药
16.37
±1.9
0.70
12
16.9
±9.6
13.58
±1.2
41.25
±2.7
0.59
13
12.1
, 百拇医药
±2.4
16.43
±1.5
45.1
±3.5
0.53
14
11.1
±3.3
23.39
±3.1
45.1
±5.7
, 百拇医药
0.32
15
9.5
±1.3
22.48
±2.2
51.9
±6.0
0.45
对照组
8.4
±2.5
23.38
, http://www.100md.com
±2.2
51.6
±7.1
-
1*
41.0
±14.9
2.34
±0.5
43.6
±6.8
-
2
, 百拇医药
16.8
±5.5
21.54
±5.4
54.2
±10.0
0.60
3
11.6
±1.4
23.29
±8.4
65.7
, 百拇医药
±6.6
0.35
4
19.4
±4.2
24.60
±11.9
34.5
±2.7
0.32
5
37.9
±2.4
, http://www.100md.com
12.41
±6.6
34.2
±4.2
0.60
对照组
9.3
±5.7
25.33
±7.4
58.3
±7.0
-
, 百拇医药
6
32.0
±5.8
14.09
±2.6
48.0
±4.6
0.35
7
64.2
±7.7
5.99
±0.6
, 百拇医药
15.1
±1.5
0.58
8
67.6
±4.4
7.30
±0.4
4.4
±1.1
0.74
9
54.0
, 百拇医药
±11.3
12.92
±1.2
30.8
±2.3
0.67
10
45.8
±11.0
9.34
±0.9
36.7
±4.9
, 百拇医药
0.64
对照组
14.1
±2.3
25.40
±11.0
61.2
±12.5
-
注：螯合剂1～10的促排效果数据引自文献[2]；*不溶解，不能进行络合竞争试验， 促排实验用混悬液
按螯合物化学理论：分子中必须有二个配位电子对的原子(N，O，S)，通过它们给出的 一对电子与金属离子(核素)络合形成5～6元环的螯合物，所以分子中的
, 百拇医药
必要的基团 ，二个N间的碳链以2～3为宜，通常凡形成螯合环越多越稳定，促排活性越好。本研究中 的 双分子取代苯酚螯合剂与核素形成螯合环的多寡亦取决于苯酚上取代基的性质和空间排列 。如螯合剂8、10、13为同分异构体，二个OH基在苯核上排列位置不同(邻、对、间)，其促 排活性明显不同，取代基为邻苯二酚(螯合剂8)的活性最好，排出量为67%，相应的肝、骨中 蓄积量降低，分别为7%、4%(仅为对照组的1/3和1/14)。取代基为对苯二酚(螯合剂10)的 活性居中，排出量为45%，肝、骨中蓄积量亦较对照组明显下降，取代基为间苯二酚(螯合剂 13)的活性最差，排出量仅12%，与对照组比较无明显差异，若在邻二酚的5位引入甲基(螯合 剂11)，其促排活性仍相似于螯合剂8，排出量达到69%，蓄积量亦明显下降，所以螯合剂8和 11是本实验之冠。邻苯二酚中增加一个OH基成为邻三酚(螯合剂12)或减少一个OH基代之以CO O H(螯合剂14)它们的促排活性明显下降。对苯二酚(螯合剂10)中一个OH基被COOH取代(螯合剂 2)或被CHO取代(螯合剂3)其促排活性亦明显下降，见表2。促排活性较差的间苯二酚核上引 入COOH基(螯合剂5)后，排出量明显提高，为38%，优于螯合剂13，间苯二酚中一个OH被NHCO CH 3取代后(螯合剂1)排出量为41%，肝中蓄积量降为对照组的1/11，促排活性明显提高。
, 百拇医药
通过构效关系研究表明该类螯合剂中以邻二酚类的促排活性为最佳，推测是由于邻二酚中的 二个OH基氧原子的配位电子与核素形成稳定螯合物[4]当其邻位引入EDDA基团后， 该基团中N、O原子上的配位电子亦参与核素的螯合，所以增加了螯合环的数目，根据螯合 环越多越稳定，促排活性越好，所以取代基为邻二酚类的螯合剂7、8、11的促排活性最好， 而 取代基为对苯二酚、间苯二酚虽也有二个OH基，但不在一个平面上，处于对位或间位的氧原 子不能参与成环作用[5]。推测螯合剂10、13是一个OH基与相邻的EDDA基团中的N 、O原子的配位电子与核素形成螯合物，其所生成的螯合环数目比相应的邻二酚少，因而促 排活性下降。所以当邻二酚中减少一个OH被其他基团取代后，促排活性下降，其原因也在于 此。但当间苯二酚中引入COOH基或以NHCOCH3基代其中一个OH基，可能由于这些基团增加 了螯合物的溶解度，使形成的螯合物易从体内排出，显示出比间苯二酚(螯合剂13)有较好的 促排活性但未能超越邻苯二酚。上述结果表明：双分子邻苯二酚类氨羧酸螯合剂在本实验中 促排活性为最好。其构效关系的分析与前报道[6]的取代苯酚类螯合剂的规律基 本一致。
, 百拇医药
本课题受国家自然科学基金资助(项目号：39470230)
参考文献
1 Sun MZ,Yong ZH,Ni ZL.Studies on chelating agents of double molecular substituted phenol for removal of radiothorium.Plzen Lek Sborn, 1996,71(Suppl):1 09.
2 杨照华，孙梅贞，倪震黎，等.双分子取代苯酚类螯合剂的合成及对放射性钍的促排效 果研究.中华放射医学与防护杂志，1997，17：178-181.
3 罗梅初，张美珍，孙梅贞，等.螯合剂与牛血清白蛋白竞争钍作用的研究.辐射防护，1 995，15：98-103.
4 Dwyer FP,Mellor DP.Chelating agents and metal chelater.New York: Academic Pr ess,1964,106-127.
5 马特耳AE，卡耳文M，王夔，等译，金属螯合物化学.北京：北京科学出版社，1964. 146-166.
6 孙梅贞，罗梅初，沈彬源，等.苯酚氨羧酸类螯合剂对放射性核素加速排除效果的研 究.中华放射医学与防护杂志，1985，5：409-413.
(收稿:1998-04-19 修回：1998-07-21), 百拇医药
单位：孙梅贞 杨照华 倪震黎 陈桂宝 刘实晶 陈红红 罗梅初 上海医科大学放射医学研究所 200032
关键词：螯合剂；234Th；促排活性
中华放射医学与防护杂志990314 【摘要】 目的 对已合成的15个双分子取代苯酚氨羧酸 螯合剂经动物实验观察对234Th的促排活性，以探讨化学结构与促排活性的构效关系 。方法 以大鼠尿、粪中234Th排出量的增高，组织(肝、骨)中蓄积 量的降低与对照组比较作为评价指标。结果 15个螯合剂中除4个外均显示 不同程度的促排活性，其中有3个其尿、粪中234Th的排出量达60%～70%，肝、骨中 234Th的蓄积量明显降低。结论 取代基中邻苯二酚类的促排活性为最 好，为本实验之冠，间苯二酚的活性最差，对苯二酚居中。
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Structure-activity relationship study of chelating agents of double m olecular substituted phenols amino carboxylic acid for decorporated radiothorium
SUN Meizhen, YANG Zhaohua, NI Zhenli, et al.Institute of Radiation Medic ine, Shanghai Medical University, Shanghai 200032,China.
【Abstract】 Objective To study the effects of synthesized chelati ng agents of double molecular substituted phenols amino carboxylic acid on decor porated radiothorium in rats and to explore the relationship between their chemi cal structure and bioactivity. Methods Chelating agents could increa se the excretion of 234Th in urine and feces and decrease its retenti on in liver and skeleton of rats as compared with the control group. Resul ts The chelating agents showed different bioactivity for decorporated thor ium except 4 agents.Three of them could increase excretion of 234Th in urine and feces by 60-70% and decrease markedly retention of 234Th i n liver and skeleton. Conclusion Chelating agents of the catechol se ries have been proved to be superior to others.They are the best ones while the resorcinol is the worst and hydroquinone is ranked between them.
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【Key words】 Chelating agent Thorium-234 Decorporated bioac tivity
前已报道10个双分子取代苯酚类螯合剂的合成及对放射性钍的促排活性 [1，2]，现继续报道5个螯合剂的理化常数及光谱测定和对234Th的促排活性。 根据动物实验结果对15个螯合剂进行构效关系的探讨。
材料和方法
双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂由本室合成，结构确证，合成方法和动物实验方法见文献[2 ]，评价螯合剂对234Th的促排活性以大鼠尿、粪中234Th排出量的增加，组织 (肝、骨)中蓄积量的降低与对照组作比较。
, http://www.100md.com
1.R1=H,R2=4-NHCOCH3 2.R1=H,R2=5-COOH
3.R1=H,R2=5-CHO4.R1=3-CHO,R2=6-OH
5.R1=3-COOH,R2=6-OH6.R1=3-OH,R2=5-COOH
7.R1=3-OH,R2=5-CHO8.R1=H,R2=3-OH
9.R1=3,4-OH,R2=5-COCH310.R1=H,R2=5-OH
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11.R1=3-OH,R2=5-CH312.R1=3-OH,R2=4-OH
13.R1=H,R2=4-OH14.R1=H,R2=3-COOH
15.R1=H,R2=4-COOH
结 果
双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂的物理性质见表1。
表1 双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂(11～15) 的物理性质及光谱测定 螯合剂
, http://www.100md.com R1
R2
分子式
熔点℃
IR(KBr)cm-1
1HNMR(DMS O或D2O) (×10-6)
11
3-OH
5-CH3
C22H28N2O8
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170分解
3 200，1 650，1 38 0，860
2.10(S，6H，2×ArCH3)
3.07(S，4H，NCH2CH2N)
3.50(S，4H，2×NCH2OO)
3.96(S，4H，2×ArCH2)
6.45(S，2H，ArH)
6.64(S，2H，ArH)
12
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3-OH
4-OH
C22H24N2O10
150分解
3 400 ，3 080，1 620，1 370
2.80(S，4H，NCH2CH2N)
3.30(S，4H，2×NCH2COO)
3.65(S，4H，2×ArCH2)
6.20(d，2H，ArH)
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6.30(d，2H，ArH)
13
H
4-OH
C20H24N2O8
175分解
3 400，1 650，1 370，860
2.95(S，4H，NCH2CH2N)
3.37(S，4H，2×NCH2COO)
3.78(S，4H，2×ArCH2)
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6.26～6.30(m，2H，ArH)
6.36(d，2H，ArH)
14
H
3-COOH
C22H24N2O10
110～112
3 400 ，1 720，1 650，1 290
3.94(S，4H，NCH2CH2N)
4.04(S，4H，2×NCH2COO)
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4.44(S，4H，2×ArCH2)
6.84～6.95(t，2H，ArH)
7.42～7.46(d，2H，ArH)
7.74～7.89(d，2H，ArH)
15
H
4-COOH
C22H24N2O10
130～132
3 300 ，1 660，1 590，1 370
, 百拇医药
3.77(S，4H，NCH2CH2N)
4.04(S，4H，2×NCH2COO)
4.11(S，4H，2×ArCH2)
7.17～7.20(m，2H，2×ArH)
7.43～7.55(d，4H，ArH)
讨 论
有害金属离子(包括放射性核素)进入体内与体内的大分子蛋白质结合，蓄积于组织内不易排 出 ，当加入螯合剂使与蛋白质络合竞争放射性核素时，络合能力强的螯合剂与之络合成可溶 性 小分子螯合物有利于自体内排出，采用凝胶色谱法测定螯合剂与牛血清白蛋白竞争钍作用的 研究[3]，证实测得的各螯合剂竞争能力F值的强弱顺序与动物实验结果基本一致 ，见表2。
, 百拇医药
双分子取代苯酸氨羧酸螯合剂对234Th的促排结果见表2。
表2 双分子取代苯酚氨羧酸螯合剂对234 Th的促排活性 螯合剂
尿+粪排出量(%)
肝中蓄积量(%)
骨中蓄积量(%)
络合竞 争F值
11
69.1
±14.0
2.00
±0.4
, 百拇医药
16.37
±1.9
0.70
12
16.9
±9.6
13.58
±1.2
41.25
±2.7
0.59
13
12.1
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±2.4
16.43
±1.5
45.1
±3.5
0.53
14
11.1
±3.3
23.39
±3.1
45.1
±5.7
, 百拇医药
0.32
15
9.5
±1.3
22.48
±2.2
51.9
±6.0
0.45
对照组
8.4
±2.5
23.38
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±2.2
51.6
±7.1
-
1*
41.0
±14.9
2.34
±0.5
43.6
±6.8
-
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16.8
±5.5
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±5.4
54.2
±10.0
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11.6
±1.4
23.29
±8.4
65.7
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±4.2
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0.32
5
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±2.4
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12.41
±6.6
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±4.2
0.60
对照组
9.3
±5.7
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±7.4
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±5.8
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±1.5
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±1.2
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10
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±11.0
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±0.9
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±4.9
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0.64
对照组
14.1
±2.3
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±11.0
61.2
±12.5
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注：螯合剂1～10的促排效果数据引自文献[2]；*不溶解，不能进行络合竞争试验， 促排实验用混悬液
按螯合物化学理论：分子中必须有二个配位电子对的原子(N，O，S)，通过它们给出的 一对电子与金属离子(核素)络合形成5～6元环的螯合物，所以分子中的
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必要的基团 ，二个N间的碳链以2～3为宜，通常凡形成螯合环越多越稳定，促排活性越好。本研究中 的 双分子取代苯酚螯合剂与核素形成螯合环的多寡亦取决于苯酚上取代基的性质和空间排列 。如螯合剂8、10、13为同分异构体，二个OH基在苯核上排列位置不同(邻、对、间)，其促 排活性明显不同，取代基为邻苯二酚(螯合剂8)的活性最好，排出量为67%，相应的肝、骨中 蓄积量降低，分别为7%、4%(仅为对照组的1/3和1/14)。取代基为对苯二酚(螯合剂10)的 活性居中，排出量为45%，肝、骨中蓄积量亦较对照组明显下降，取代基为间苯二酚(螯合剂 13)的活性最差，排出量仅12%，与对照组比较无明显差异，若在邻二酚的5位引入甲基(螯合 剂11)，其促排活性仍相似于螯合剂8，排出量达到69%，蓄积量亦明显下降，所以螯合剂8和 11是本实验之冠。邻苯二酚中增加一个OH基成为邻三酚(螯合剂12)或减少一个OH基代之以CO O H(螯合剂14)它们的促排活性明显下降。对苯二酚(螯合剂10)中一个OH基被COOH取代(螯合剂 2)或被CHO取代(螯合剂3)其促排活性亦明显下降，见表2。促排活性较差的间苯二酚核上引 入COOH基(螯合剂5)后，排出量明显提高，为38%，优于螯合剂13，间苯二酚中一个OH被NHCO CH 3取代后(螯合剂1)排出量为41%，肝中蓄积量降为对照组的1/11，促排活性明显提高。
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通过构效关系研究表明该类螯合剂中以邻二酚类的促排活性为最佳，推测是由于邻二酚中的 二个OH基氧原子的配位电子与核素形成稳定螯合物[4]当其邻位引入EDDA基团后， 该基团中N、O原子上的配位电子亦参与核素的螯合，所以增加了螯合环的数目，根据螯合 环越多越稳定，促排活性越好，所以取代基为邻二酚类的螯合剂7、8、11的促排活性最好， 而 取代基为对苯二酚、间苯二酚虽也有二个OH基，但不在一个平面上，处于对位或间位的氧原 子不能参与成环作用[5]。推测螯合剂10、13是一个OH基与相邻的EDDA基团中的N 、O原子的配位电子与核素形成螯合物，其所生成的螯合环数目比相应的邻二酚少，因而促 排活性下降。所以当邻二酚中减少一个OH被其他基团取代后，促排活性下降，其原因也在于 此。但当间苯二酚中引入COOH基或以NHCOCH3基代其中一个OH基，可能由于这些基团增加 了螯合物的溶解度，使形成的螯合物易从体内排出，显示出比间苯二酚(螯合剂13)有较好的 促排活性但未能超越邻苯二酚。上述结果表明：双分子邻苯二酚类氨羧酸螯合剂在本实验中 促排活性为最好。其构效关系的分析与前报道[6]的取代苯酚类螯合剂的规律基 本一致。
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本课题受国家自然科学基金资助(项目号：39470230)
参考文献
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(收稿:1998-04-19 修回：1998-07-21), 百拇医药