放射性核素内污染促排药物研究
作者：罗梅初 陈红红
单位：上海医科大学放射医学研究所 200032
关键词：
中华放射医学与防护杂志000103 放射性核素的理化特性不同，人体沾染后的医学处理也各异。放射性碘、碱族元素铯和碱土族元素锶，其化合物呈可溶性，易被机体所吸收。为此对这些核素沾染后需采用阻吸收措施，以达到减少其吸收及其在体内的滞留。稀土元素(铈、钇等)和锕系元素(天然铀、钍及钚、镅等)，除铀外极易水解成氢氧化物，在胃肠道内吸收甚少，主要蓄积于骨、肝。对这类核素需及时应用促排药物，加速体内核素的排除。笔者对核裂产额高、核工业中应用广、毒性大的核素，在我国对其促排药物研究及人体应用中取得的成果作概述回顾。
1.放射性铯
(1)铯的阻吸收和促排
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放射性铯内沾染主要应用普鲁士兰(亚铁氰化铁，PB)进行阻吸收和促排治疗[1]。动物实验确证，PB对134Cs中毒后早晚期促排都有效，大鼠灌胃PB 50 mg/kg，72 h后总排出量可达53.9%，若每天口服PB 500 mg/kg连服6 d，在第7 天134Cs总排出率达94%。PB的促排效果随剂量的加大而增加，但随给药时间的后移促排效果下降。中毒134Cs 10 d后给予PB仍能明显地加速其排出量，使生物半排期缩短。
(2)铯事故患者的治疗
14例137Cs内沾染患者应用PB治疗[2-4]，其中6例为我国驻外人员受切尔诺贝利核电站发生的严重核泄漏事故的影响，2例因核素强酸液阀门泄漏受沾染，1例操作事故，5例意外事故(有4～11 岁儿童)。患者于污染铯后15～272 d应用PB治疗，给药方式：1 g×3次/d，5～6 d为一疗程，停3～6天再进行第2个疗程，共2～3个疗程。也有连续服药或持续100 d，服PB后生物半排期明显缩短。如5例患者[3]在摄入137Cs后15～290 d期间，用全身计数器进行活体测量和尿、粪排泄物的γ谱分析，5例(服药总量225～300 g，儿童100～165 g)在自然排泄期的有效半排期分别为124、54、61、36和36 d，在服药促排期间的有效半排期分别缩短为38、39、25、17和16 d。另6例于114天和272 d开始服PB，每人服54 g，结果6例内污染者体内137Cs生物半排期明显缩短，由用药前54～123 d缩短到28～65 d，134Cs由42～117 d缩短到23～69 d。
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患者服用PB期间未观察到不良反应，体内天然钾含量，钾代谢无明显影响。PB促排体内铯基本上无“抗药性”，不管用药时间长短，只要用药就有粪铯排出的增高。所以PB促排铯以长期、连续用药为好。
2.放射性锶
(1)放射性锶的阻吸收研究
国外用作放射性锶阻吸收药物有褐藻酸钠(钙)、磷酸铝、氢氧化铝等，国内研究主要为褐藻酸钠和氢氧化铝凝胶[5，6]。褐藻酸钠(又名海藻酸钠)，由于原料产地不同、提取工艺的差异，则褐藻酸钠中L-古罗糖醛酸和D-甘露醇醛酸二者比值不同，对锶阻吸收效果也异。一般认为由马尾藻中提取者较佳。我国从裂叶马尾藻中提得的褐藻酸钠有较好阻吸收锶的效果，用药后比对照组排出多3.3～4.2倍，大鼠体内外85Sr存留量由(16.0±5.6)%降低到(3.8±1.4)%，且重复性高。若M/G的比值为0.16，其阻吸收效果可达4.5倍。将褐藻酸钠制成2%糖浆或6%面包(含药12 g)，20名正常人试服未观察到胃肠道的不良反应。
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16名受试者服用稳定性锶(5 mg)，其中10例服锶后立即服2%褐藻酸钠糖浆(含药12～15 g)，经2或4 h血清锶浓度比对照期减低(78.0±8.9)%，24 h尿锶含量比对照期减少(78±11)%。6例预防性食用褐藻酸钠饼干(含药12～15 g)，经20 min后服稳定性锶，于2或4 h尿锶含量比对照期减低约100%，24 h尿锶含量比对照期减少(93.0±4.6)%。说明褐藻酸钠是一种高效阻吸收锶的药物。
动物实验比较市售氢氧化铝凝胶、磷酸铝和褐藻酸钠对85+89Sr的阻吸收效果，结果显示氢氧化铝凝胶同样具有较高阻吸收效果。于不同药物剂量，提前或延缓半小时给药发现氢氧化铝凝胶在预防性(提前0.5 h)给药的阻吸收疗效优于磷酸铝和褐藻酸钠[6]。
(2)锶的促排药物研究
锶的促排药国外采用影响骨质代谢法(置换疗法以高钙、稳定性锶等置换放射性锶，或用氯化铵造成代谢性酸中毒使骨质分解代谢达到排锶)和螯合剂BAETA(BADE)、BADS。国内在螯合剂的研究中发现有较高排锶疗效的有S106，S186(乙酰胺基丙烯二膦酸，酰丙胺膦，APDA)和中药鸡内金(中6)[7-9]。肌注S106，2 d内尿锶排出量比对照组高5～9倍，整体和骨中蓄积量分别为对照组的(28～45)%和(26～45)%。S186(APDA)尿85Sr排出量比对照组高9倍。整体和骨中蓄积量分别为对照组的35%和30%，经与国外曾试用于人体的BADE和几个排锶药比较，S186明显优于BADE，其促排锶效果次序为S186>S106>中6(鸡内金)>BADE，BADS(P<0.01)。S186的最小有效剂量为20 mg/kg，小剂量S186伍用中6(鸡内金)能提高两药单用时的疗效。
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S186经大小鼠和Beagle犬急性和长期毒性试验，狗每天肌注S186 100、200 mg/kg，连续30 d，对血象、血液生化、微量元素，主要脏器病理检查均未见明显变化。肌肉注射或静脉注射100 mg/kg对狗呼吸、血压、心电、脑电的影响，仅见静脉注射S186部分狗血压和心电(T波)见有瞬时的变化，在3～5 min内恢复，经特殊毒理研究也未发现有致畸致突作用。推荐人每天使用1 g是安全的。
(3)人体促排锶的效果观察
1例90Sr事故内污染者[10]，在1980年应用S186治疗，与事故发生已间隔284 d，肌注S186 0.5 g连续3 d(总剂量 1.25 g)，给药后每天尿90Sr排出量比治疗前提高1.4～3倍，给药后患者无任何不适反应。
10例健康正常人，第1组(5例)口服稳定性氯化锶(100 mg)，连续收集7 d尿样为对照组，第8天同样口服氯化锶(100 mg)，间隔0.5 h后肌注0.5 g/d×3d，收集8 d尿样为试验期，测定尿锶排出变化；第2组(5例)服氯化锶100 mg，隔2 d后再服100 mg。经2 d肌注S186 0.5 g/d×3 d，观察延缓2 d用药的效果。试验结果第1组在试验期尿锶排出量比对照组每天平均增加26%，在给药第2 天尿锶增加70%～130%；第2组肌注S186后尿锶排出量平均提高40%。在试验期间两组受试者血清Sr、Ca、Cu、Zn、Fe含量无影响，也未观察到肌注S186产生不良反应。
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(4)中药的排锶疗效研究
中药鸡内金水煎液口服可使尿85+89Sr排出量比对照组高3倍，骨中锶蓄积量降低54%～75%。于放射性锶中毒前、后24 h给予鸡内金都有明显疗效，以提前1 h给药疗效最高，尿锶排出比对照组高5.8倍。鸡内金排锶效果稳定，服用低剂量S186可提高排锶效果[8]。曾应用鸡内金水煎液对4例90Sr事故患者，于事故后11 d服用鸡内金，患者尿锶排出量比用药前提高60%，高于口服氯化铵和葡萄糖酸钙的疗效。
3.天然铀、钍
(1)铀的促排治疗
铀酰离子和碳酸根有较强的亲和力，因此在铀中毒时给予碳酸氢钠有利于体内铀的排除。在临床上应用碳酸氢钠治疗铀中毒病例曾获得良好的效果。
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1980年后国内外先后报道苯酚类和膦酸盐类螯合剂的排铀效果。苯酚类螯合剂有Tiron(钛铁试剂)，喹胺酸(即811，螯合羧酚)，7601(CBMIDA，PCDMA，双酚胺酸)，H73-10，8102(CABMIDA)和膦酸类螯合剂。Tiron、811、7601、8102等结构中都有邻苯二酚基团，都有明显的排铀效果。Tiron对铀的解毒和促排效果高于碳酸氢钠的作用[11]，811对硝酸铀酰的排铀效果近似于Tiron，由于Tiron的毒性等问题，曾建议已用于临床的811作为我国排铀的首选药物[12]。儿茶酚3，6-双甲基亚氨乙二酸(7601)对铀的解毒和排铀效果报道不一，Basinger等报道对铀中毒有一定解毒作用，但不及Tiron好[13]，国内研究对硝酸铀酰的解毒和排铀效果超过811和Phosphicine[14]，8102(CABMIDA)由7601经结构改进获得的化合物，对铀的解毒排铀优于7601和811[15]。8102的排铀最小有效剂量为5 mg/kg(im)，口服的最小有效剂量为20 mg/kg。8102在铀中毒前1 h(预防性给药)和中毒后4 h给药都有明显的排铀作用，尿铀排出比对照组高50%，肾铀蓄积下降34%～41%，是一个排铀效果较佳的螯合剂。8102经急性毒性试验、长毒试验，对呼吸及心血系统影响的研究，3H-8102示踪研究8102体内代谢规律，特殊毒理“三致”试验等确证8102的毒性是低的，推荐人日用量1 g有较大的安全性。
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曾报道H73-10对可溶性Ⅵ价铀有较佳的排铀效果，优于喹胺酸[16]。有几个膦酸类螯合剂也有一定的排铀作用[17]。
(2)钍的促排治疗
自1970年起上海市工业卫生研究所对中药和合成化合物进行了探索，羧氨酸类螯合剂DTPA、TTHA对234Th有一定的促排效果，比对照组高约1～2倍。从取代苯酚类化合物中不断改进有效基团，使尿234Th的排出量达50%～70%，对照组排出量为7%，其中有703-26、811、7603、7605、8102和8307等[18，19]。经对几个不同类型的811、7603、8102和8307在234Th中毒后1 h肌注上述螯合剂，从量效、时效和相同μmol/kg剂量时的疗效强度进行比较[20]。观察到凡结构中具有邻苯二酚基团者在低剂量时(30 μmol/kg)对钍促排效果明显高于不具有邻苯二酚基团的螯合剂，811、8102和8307优于DTPA和7603(P<0.05)。从治疗强度和量效曲线的坡度显示以8102的疗效为最佳，其次为811。在剂量200 μmol/kg时，8102和811基本无差别，但在1 000 μmol/kg时8102尿234Th排出量和肝肾中蓄积量的降低明显优于811(P<0.05)。7603和DTPA在高剂量才显示较好的疗效。811的分子量大，若811和8102产生相等疗效时，8102仅为811量的一半。需指出，8102和811口服都具有明显的排钍效果。
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临床使用DTPA和811最早曾对27例钍生产工人，肌注DTPA 0.5～1.0 g/d×3 d，给药后尿Th有一定的排出增高，但不显著。1/3病例有乏力，少数病例出现口腔炎和皮炎。
811临床排钍观察[21]，75例钍接触工人，其中12例是曾从事纱罩生产的老工人(现已脱离接触8～14年)，26例为纱罩厂工人，37例矿区工人，肌注811 1 g/d，总剂量1～3 g。给药后尿钍排出量比给药前增加1～2倍。主要副作用为注射局部疼痛。
4.钚和超钚核素
(1)钚镅促排螯合剂的研究
50年代研制出的DTPA仍是当今防治锕系和稀土核素的主要药物。由于DTPA治疗钚的效果还不理想，长期使用会产生一定的毒副作用，为此各国探寻DTPA的衍生物以降低毒性提高疗效。将DTPA-CaNa3制剂改成DTPA-ZnNa3，则毒性明显降低，避免了使用DTPA-Ca使体内微量元素(Zn、Co、Cu、Mn)丢失和枯竭。国内60年代初研制DTPA-Ca和DTPA-Zn。为消除DTPA-Ca使用的副作用，若应用DTPA-Ca时伍用中药甘草锌则缓解了DTPA的毒副反应[22]。于1982年我国王慧才教授领导的研究组也报道LICAMS的合成，之后相继报道CAM类系列化合物，3-羟基-4H-吡啶酮类(HOPO类)新螯合剂及多氨基酚类新螯合剂的合成[23，24]。有的CAM类螯合剂动物实验，于238Pu中毒后1和8 h给药2次，对骨及肝内的钚有一定促排作用。与DTPA相比，除个别近似或稍优外，肾钚滞留量却有增加，这是LICAM类的共同特征[25，26]，多氨基多羧基酚类螯合剂对肝、骨、肾中241Am均有明显的促排作用[24]。排234Th的螯合剂811、7601、8102对238Pu、241Am都有不同程度的促排效果[27]，811与DTPA和LICAM(C)相比[28]，对肝、肾中238Pu和肾241Am蓄积量的降低，811优于LICAM(C)。将喹胺酸制成脂质体，对单体239Pu能明显加速骨239Pu的排出。螯合剂H73-10在钚中毒后1 h给药，24 h尿239Pu排出率明显优于DTPA和811。但H73-10对241Am疗效不及DTPA[29，30]。
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(2)钚和镅沾染者促排治疗
DTPA治疗[31]3例239Pu内污染3～4年后，肌注1.0 g/d×5 d，尿239Pu比给药前增高10～120倍。于内污染5年后，间歇疗法1.0 g/d×4 d，休息1～2周，再重复静脉滴注，静注比肌注效果增加2～9倍。另15例肌注1.0 g/d×5 d，尿239Pu排出比用药前高数百倍，停药后7 d内仍比用药前高4.5倍。用药患者出现有较明显炎症，如咽炎和口腔炎等。
811的使用[32]，33例钚操作工艺人员，曾多次参加检修污染设备或处理意外事故，受不同程度的钚污染。有的在811使用前曾经肌注或雾化吸入DTPA-Ca治疗。结果表明，肌注811 1.5 g和0.6 g后，尿钚排出量分别为用药前的52倍和13倍，有毒副反应的27例中，22人主诉注射局部疼痛，5人出现颈痛、头昏，1人心慌无力。
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1例氧化钚钢丝刺伤内污染患者[33]，事故后10 h后用DTPA治疗，并进行扩创手术。事故后42 d进行第2次扩创术，在42～89天交替使用DTPA-Ca和H73-10 5个疗程的促排治疗，尿钚平均增高为给药前的5倍左右，两药促排效果相近。DTPA使尿Zn增加约20倍，H73-10为5～6倍，DTPA对Cu排出无影响，H73-10增加1倍多，对尿Cu排出二者均无影响。
4例241Am事故患者治疗[34]，于事故后第20个月和30个月分别给予DTPA-Ca肌注或雾化吸入治疗，肌注DTPA，尿241Am排出为给药前的21～94倍，雾化吸入，尿241Am排出增加18～109倍。
5.促排药物研究展望
碘化钾、普鲁士兰、褐藻酸钠和氢氧化铝已确认为放射性碘、铯和锶的促排和阻吸收药物。碘化钾已列入国家法规，一旦核事故时的发放原则和使用量等均作明确规定，但在广大人群服用碘化钾时对不同年龄组以及处于不同条件下(远区还是近区)的人群，提出合理使用建议，避免可能产生副作用[35]。以往的研究表明，凡对锕系核素促排有效的药物，如DTPA、811、8102等对稀土核素144Ce、91Y、147Pm和95Zr等都呈现有较好效果。因此研究促排药物的主要核素以钚、镅和铀为主，研究合成的螯合剂重点类型已有CAM类、HOPO类、邻苯二酚类和多羧多胺类螯合剂，正在不断改进结构，有的已取得可喜成绩。今后一定能达到超过DTPA的高效低毒的螯合剂。邻苯二酚基有抑制消除自由基的作用，设想合成的螯合物既有促排核素又有抑制自由基的双重效用，减轻核素对机体的生物效应。还需指出，合并用药，保持高效、缓解副作用反应的产生是药理研究的一个重要方面。我国丰富的中药资源，在防治核事故内污染导致机体损伤上起重要的作用。■
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收稿日期:1999-06-10, 百拇医药
单位：上海医科大学放射医学研究所 200032
关键词：
中华放射医学与防护杂志000103 放射性核素的理化特性不同，人体沾染后的医学处理也各异。放射性碘、碱族元素铯和碱土族元素锶，其化合物呈可溶性，易被机体所吸收。为此对这些核素沾染后需采用阻吸收措施，以达到减少其吸收及其在体内的滞留。稀土元素(铈、钇等)和锕系元素(天然铀、钍及钚、镅等)，除铀外极易水解成氢氧化物，在胃肠道内吸收甚少，主要蓄积于骨、肝。对这类核素需及时应用促排药物，加速体内核素的排除。笔者对核裂产额高、核工业中应用广、毒性大的核素，在我国对其促排药物研究及人体应用中取得的成果作概述回顾。
1.放射性铯
(1)铯的阻吸收和促排
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放射性铯内沾染主要应用普鲁士兰(亚铁氰化铁，PB)进行阻吸收和促排治疗[1]。动物实验确证，PB对134Cs中毒后早晚期促排都有效，大鼠灌胃PB 50 mg/kg，72 h后总排出量可达53.9%，若每天口服PB 500 mg/kg连服6 d，在第7 天134Cs总排出率达94%。PB的促排效果随剂量的加大而增加，但随给药时间的后移促排效果下降。中毒134Cs 10 d后给予PB仍能明显地加速其排出量，使生物半排期缩短。
(2)铯事故患者的治疗
14例137Cs内沾染患者应用PB治疗[2-4]，其中6例为我国驻外人员受切尔诺贝利核电站发生的严重核泄漏事故的影响，2例因核素强酸液阀门泄漏受沾染，1例操作事故，5例意外事故(有4～11 岁儿童)。患者于污染铯后15～272 d应用PB治疗，给药方式：1 g×3次/d，5～6 d为一疗程，停3～6天再进行第2个疗程，共2～3个疗程。也有连续服药或持续100 d，服PB后生物半排期明显缩短。如5例患者[3]在摄入137Cs后15～290 d期间，用全身计数器进行活体测量和尿、粪排泄物的γ谱分析，5例(服药总量225～300 g，儿童100～165 g)在自然排泄期的有效半排期分别为124、54、61、36和36 d，在服药促排期间的有效半排期分别缩短为38、39、25、17和16 d。另6例于114天和272 d开始服PB，每人服54 g，结果6例内污染者体内137Cs生物半排期明显缩短，由用药前54～123 d缩短到28～65 d，134Cs由42～117 d缩短到23～69 d。
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患者服用PB期间未观察到不良反应，体内天然钾含量，钾代谢无明显影响。PB促排体内铯基本上无“抗药性”，不管用药时间长短，只要用药就有粪铯排出的增高。所以PB促排铯以长期、连续用药为好。
2.放射性锶
(1)放射性锶的阻吸收研究
国外用作放射性锶阻吸收药物有褐藻酸钠(钙)、磷酸铝、氢氧化铝等，国内研究主要为褐藻酸钠和氢氧化铝凝胶[5，6]。褐藻酸钠(又名海藻酸钠)，由于原料产地不同、提取工艺的差异，则褐藻酸钠中L-古罗糖醛酸和D-甘露醇醛酸二者比值不同，对锶阻吸收效果也异。一般认为由马尾藻中提取者较佳。我国从裂叶马尾藻中提得的褐藻酸钠有较好阻吸收锶的效果，用药后比对照组排出多3.3～4.2倍，大鼠体内外85Sr存留量由(16.0±5.6)%降低到(3.8±1.4)%，且重复性高。若M/G的比值为0.16，其阻吸收效果可达4.5倍。将褐藻酸钠制成2%糖浆或6%面包(含药12 g)，20名正常人试服未观察到胃肠道的不良反应。
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16名受试者服用稳定性锶(5 mg)，其中10例服锶后立即服2%褐藻酸钠糖浆(含药12～15 g)，经2或4 h血清锶浓度比对照期减低(78.0±8.9)%，24 h尿锶含量比对照期减少(78±11)%。6例预防性食用褐藻酸钠饼干(含药12～15 g)，经20 min后服稳定性锶，于2或4 h尿锶含量比对照期减低约100%，24 h尿锶含量比对照期减少(93.0±4.6)%。说明褐藻酸钠是一种高效阻吸收锶的药物。
动物实验比较市售氢氧化铝凝胶、磷酸铝和褐藻酸钠对85+89Sr的阻吸收效果，结果显示氢氧化铝凝胶同样具有较高阻吸收效果。于不同药物剂量，提前或延缓半小时给药发现氢氧化铝凝胶在预防性(提前0.5 h)给药的阻吸收疗效优于磷酸铝和褐藻酸钠[6]。
(2)锶的促排药物研究
锶的促排药国外采用影响骨质代谢法(置换疗法以高钙、稳定性锶等置换放射性锶，或用氯化铵造成代谢性酸中毒使骨质分解代谢达到排锶)和螯合剂BAETA(BADE)、BADS。国内在螯合剂的研究中发现有较高排锶疗效的有S106，S186(乙酰胺基丙烯二膦酸，酰丙胺膦，APDA)和中药鸡内金(中6)[7-9]。肌注S106，2 d内尿锶排出量比对照组高5～9倍，整体和骨中蓄积量分别为对照组的(28～45)%和(26～45)%。S186(APDA)尿85Sr排出量比对照组高9倍。整体和骨中蓄积量分别为对照组的35%和30%，经与国外曾试用于人体的BADE和几个排锶药比较，S186明显优于BADE，其促排锶效果次序为S186>S106>中6(鸡内金)>BADE，BADS(P<0.01)。S186的最小有效剂量为20 mg/kg，小剂量S186伍用中6(鸡内金)能提高两药单用时的疗效。
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S186经大小鼠和Beagle犬急性和长期毒性试验，狗每天肌注S186 100、200 mg/kg，连续30 d，对血象、血液生化、微量元素，主要脏器病理检查均未见明显变化。肌肉注射或静脉注射100 mg/kg对狗呼吸、血压、心电、脑电的影响，仅见静脉注射S186部分狗血压和心电(T波)见有瞬时的变化，在3～5 min内恢复，经特殊毒理研究也未发现有致畸致突作用。推荐人每天使用1 g是安全的。
(3)人体促排锶的效果观察
1例90Sr事故内污染者[10]，在1980年应用S186治疗，与事故发生已间隔284 d，肌注S186 0.5 g连续3 d(总剂量 1.25 g)，给药后每天尿90Sr排出量比治疗前提高1.4～3倍，给药后患者无任何不适反应。
10例健康正常人，第1组(5例)口服稳定性氯化锶(100 mg)，连续收集7 d尿样为对照组，第8天同样口服氯化锶(100 mg)，间隔0.5 h后肌注0.5 g/d×3d，收集8 d尿样为试验期，测定尿锶排出变化；第2组(5例)服氯化锶100 mg，隔2 d后再服100 mg。经2 d肌注S186 0.5 g/d×3 d，观察延缓2 d用药的效果。试验结果第1组在试验期尿锶排出量比对照组每天平均增加26%，在给药第2 天尿锶增加70%～130%；第2组肌注S186后尿锶排出量平均提高40%。在试验期间两组受试者血清Sr、Ca、Cu、Zn、Fe含量无影响，也未观察到肌注S186产生不良反应。
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(4)中药的排锶疗效研究
中药鸡内金水煎液口服可使尿85+89Sr排出量比对照组高3倍，骨中锶蓄积量降低54%～75%。于放射性锶中毒前、后24 h给予鸡内金都有明显疗效，以提前1 h给药疗效最高，尿锶排出比对照组高5.8倍。鸡内金排锶效果稳定，服用低剂量S186可提高排锶效果[8]。曾应用鸡内金水煎液对4例90Sr事故患者，于事故后11 d服用鸡内金，患者尿锶排出量比用药前提高60%，高于口服氯化铵和葡萄糖酸钙的疗效。
3.天然铀、钍
(1)铀的促排治疗
铀酰离子和碳酸根有较强的亲和力，因此在铀中毒时给予碳酸氢钠有利于体内铀的排除。在临床上应用碳酸氢钠治疗铀中毒病例曾获得良好的效果。
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1980年后国内外先后报道苯酚类和膦酸盐类螯合剂的排铀效果。苯酚类螯合剂有Tiron(钛铁试剂)，喹胺酸(即811，螯合羧酚)，7601(CBMIDA，PCDMA，双酚胺酸)，H73-10，8102(CABMIDA)和膦酸类螯合剂。Tiron、811、7601、8102等结构中都有邻苯二酚基团，都有明显的排铀效果。Tiron对铀的解毒和促排效果高于碳酸氢钠的作用[11]，811对硝酸铀酰的排铀效果近似于Tiron，由于Tiron的毒性等问题，曾建议已用于临床的811作为我国排铀的首选药物[12]。儿茶酚3，6-双甲基亚氨乙二酸(7601)对铀的解毒和排铀效果报道不一，Basinger等报道对铀中毒有一定解毒作用，但不及Tiron好[13]，国内研究对硝酸铀酰的解毒和排铀效果超过811和Phosphicine[14]，8102(CABMIDA)由7601经结构改进获得的化合物，对铀的解毒排铀优于7601和811[15]。8102的排铀最小有效剂量为5 mg/kg(im)，口服的最小有效剂量为20 mg/kg。8102在铀中毒前1 h(预防性给药)和中毒后4 h给药都有明显的排铀作用，尿铀排出比对照组高50%，肾铀蓄积下降34%～41%，是一个排铀效果较佳的螯合剂。8102经急性毒性试验、长毒试验，对呼吸及心血系统影响的研究，3H-8102示踪研究8102体内代谢规律，特殊毒理“三致”试验等确证8102的毒性是低的，推荐人日用量1 g有较大的安全性。
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曾报道H73-10对可溶性Ⅵ价铀有较佳的排铀效果，优于喹胺酸[16]。有几个膦酸类螯合剂也有一定的排铀作用[17]。
(2)钍的促排治疗
自1970年起上海市工业卫生研究所对中药和合成化合物进行了探索，羧氨酸类螯合剂DTPA、TTHA对234Th有一定的促排效果，比对照组高约1～2倍。从取代苯酚类化合物中不断改进有效基团，使尿234Th的排出量达50%～70%，对照组排出量为7%，其中有703-26、811、7603、7605、8102和8307等[18，19]。经对几个不同类型的811、7603、8102和8307在234Th中毒后1 h肌注上述螯合剂，从量效、时效和相同μmol/kg剂量时的疗效强度进行比较[20]。观察到凡结构中具有邻苯二酚基团者在低剂量时(30 μmol/kg)对钍促排效果明显高于不具有邻苯二酚基团的螯合剂，811、8102和8307优于DTPA和7603(P<0.05)。从治疗强度和量效曲线的坡度显示以8102的疗效为最佳，其次为811。在剂量200 μmol/kg时，8102和811基本无差别，但在1 000 μmol/kg时8102尿234Th排出量和肝肾中蓄积量的降低明显优于811(P<0.05)。7603和DTPA在高剂量才显示较好的疗效。811的分子量大，若811和8102产生相等疗效时，8102仅为811量的一半。需指出，8102和811口服都具有明显的排钍效果。
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临床使用DTPA和811最早曾对27例钍生产工人，肌注DTPA 0.5～1.0 g/d×3 d，给药后尿Th有一定的排出增高，但不显著。1/3病例有乏力，少数病例出现口腔炎和皮炎。
811临床排钍观察[21]，75例钍接触工人，其中12例是曾从事纱罩生产的老工人(现已脱离接触8～14年)，26例为纱罩厂工人，37例矿区工人，肌注811 1 g/d，总剂量1～3 g。给药后尿钍排出量比给药前增加1～2倍。主要副作用为注射局部疼痛。
4.钚和超钚核素
(1)钚镅促排螯合剂的研究
50年代研制出的DTPA仍是当今防治锕系和稀土核素的主要药物。由于DTPA治疗钚的效果还不理想，长期使用会产生一定的毒副作用，为此各国探寻DTPA的衍生物以降低毒性提高疗效。将DTPA-CaNa3制剂改成DTPA-ZnNa3，则毒性明显降低，避免了使用DTPA-Ca使体内微量元素(Zn、Co、Cu、Mn)丢失和枯竭。国内60年代初研制DTPA-Ca和DTPA-Zn。为消除DTPA-Ca使用的副作用，若应用DTPA-Ca时伍用中药甘草锌则缓解了DTPA的毒副反应[22]。于1982年我国王慧才教授领导的研究组也报道LICAMS的合成，之后相继报道CAM类系列化合物，3-羟基-4H-吡啶酮类(HOPO类)新螯合剂及多氨基酚类新螯合剂的合成[23，24]。有的CAM类螯合剂动物实验，于238Pu中毒后1和8 h给药2次，对骨及肝内的钚有一定促排作用。与DTPA相比，除个别近似或稍优外，肾钚滞留量却有增加，这是LICAM类的共同特征[25，26]，多氨基多羧基酚类螯合剂对肝、骨、肾中241Am均有明显的促排作用[24]。排234Th的螯合剂811、7601、8102对238Pu、241Am都有不同程度的促排效果[27]，811与DTPA和LICAM(C)相比[28]，对肝、肾中238Pu和肾241Am蓄积量的降低，811优于LICAM(C)。将喹胺酸制成脂质体，对单体239Pu能明显加速骨239Pu的排出。螯合剂H73-10在钚中毒后1 h给药，24 h尿239Pu排出率明显优于DTPA和811。但H73-10对241Am疗效不及DTPA[29，30]。
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(2)钚和镅沾染者促排治疗
DTPA治疗[31]3例239Pu内污染3～4年后，肌注1.0 g/d×5 d，尿239Pu比给药前增高10～120倍。于内污染5年后，间歇疗法1.0 g/d×4 d，休息1～2周，再重复静脉滴注，静注比肌注效果增加2～9倍。另15例肌注1.0 g/d×5 d，尿239Pu排出比用药前高数百倍，停药后7 d内仍比用药前高4.5倍。用药患者出现有较明显炎症，如咽炎和口腔炎等。
811的使用[32]，33例钚操作工艺人员，曾多次参加检修污染设备或处理意外事故，受不同程度的钚污染。有的在811使用前曾经肌注或雾化吸入DTPA-Ca治疗。结果表明，肌注811 1.5 g和0.6 g后，尿钚排出量分别为用药前的52倍和13倍，有毒副反应的27例中，22人主诉注射局部疼痛，5人出现颈痛、头昏，1人心慌无力。
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1例氧化钚钢丝刺伤内污染患者[33]，事故后10 h后用DTPA治疗，并进行扩创手术。事故后42 d进行第2次扩创术，在42～89天交替使用DTPA-Ca和H73-10 5个疗程的促排治疗，尿钚平均增高为给药前的5倍左右，两药促排效果相近。DTPA使尿Zn增加约20倍，H73-10为5～6倍，DTPA对Cu排出无影响，H73-10增加1倍多，对尿Cu排出二者均无影响。
4例241Am事故患者治疗[34]，于事故后第20个月和30个月分别给予DTPA-Ca肌注或雾化吸入治疗，肌注DTPA，尿241Am排出为给药前的21～94倍，雾化吸入，尿241Am排出增加18～109倍。
5.促排药物研究展望
碘化钾、普鲁士兰、褐藻酸钠和氢氧化铝已确认为放射性碘、铯和锶的促排和阻吸收药物。碘化钾已列入国家法规，一旦核事故时的发放原则和使用量等均作明确规定，但在广大人群服用碘化钾时对不同年龄组以及处于不同条件下(远区还是近区)的人群，提出合理使用建议，避免可能产生副作用[35]。以往的研究表明，凡对锕系核素促排有效的药物，如DTPA、811、8102等对稀土核素144Ce、91Y、147Pm和95Zr等都呈现有较好效果。因此研究促排药物的主要核素以钚、镅和铀为主，研究合成的螯合剂重点类型已有CAM类、HOPO类、邻苯二酚类和多羧多胺类螯合剂，正在不断改进结构，有的已取得可喜成绩。今后一定能达到超过DTPA的高效低毒的螯合剂。邻苯二酚基有抑制消除自由基的作用，设想合成的螯合物既有促排核素又有抑制自由基的双重效用，减轻核素对机体的生物效应。还需指出，合并用药，保持高效、缓解副作用反应的产生是药理研究的一个重要方面。我国丰富的中药资源，在防治核事故内污染导致机体损伤上起重要的作用。■
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收稿日期:1999-06-10, 百拇医药