我国放射毒理学研究概况及其发展动向
作者：刘国廉 樊飞跃 叶常青
单位：100850 北京放射医学研究所
关键词：
中华放射医学与防护杂志000101 放射毒理学是毒理学一门分支，是研究放射性核素在体内的代谢所致内照射损伤作用规律与特点，及其自体内排泄规律的应用基础学科。现代放射毒理学与其他相关学科互相交叉、互相渗透日益明显。其他学科的发展对放射毒理学的发展起着积极的推动作用。21世纪的来临，必然会给放射毒理学带来新的机遇和严峻的挑战。本文作者仅就我国放射毒理学主要领域的研究概况及其发展动向作一介绍，以使读者对此领域在我国未来的研究趋势有些了解。为在新形势下开展放射毒理学研究提供参考。
一、历史回顾
1.早期(60年代前)放射毒理学研究
, http://www.100md.com
由于天然放射性核素镭、钋及钍的发现，在其研究过程中也发现其对人体的伤害作用，于是相应产生了放射毒理学的研究，主要观察其在体内的分布规律及所致内照射毒性效应。特别自20世纪30年代开始，随着钍、镭工业的发展，放射毒理学研究得到相应的发展，但仅限于对钍、镭、氡的研究。
2.中期(60～80年代)放射毒理学研究
人工放射性元素的发现和应用，核反应堆的建立，特别是美、英、苏等大国大力开展核武器的研制，放射毒理学研究内容扩展到铀、钚及经中子照射后核裂变反应后产生的早期混合裂变产物的研究，包括吸收、分布、蓄积与排泄，所致内照射损伤，自体内加速排出措施的研究，以及晚期裂变产物中的90Sr、137Cs等核素的毒理学研究，形成了放射毒理学研究的鼎盛时期。
3.近代(80年代以后)放射毒理学研究
, 百拇医药
原子能和平利用占主导地位，核电站的发展，放射性核素在临床医学中的应用以及在医学、生物学及其他研究领域中的应用日益广泛。由此，产生放射性核素(如3H、碘核素、137Cs等)对环境的污染，构成对人体健康的潜在威胁，给放射毒理学研究提出新的要求。在核反应堆事故时，某些放射性核素可能导致内照射损伤，尤其是小剂量低浓度放射性核素远期损伤效应的研究更引人注目和关注。
二、近代放射性毒理学主要研究进展
1.碘放射毒理学效应的研究
放射性碘核素，包括131I及主要短半衰期碘同位素132I、133I、134I、135I等，是核爆炸后早期核裂变产物中构成内照射危害的主要核素，其中131I又是核反应堆事故时，构成环境污染、引起内照射危害的主要核素之一。由碘核素所致的甲状腺损伤或肿瘤，已被动物实验和马绍尔群岛居民的人资料所证实。世界上3起重大的核反应堆事故，特别是切尔诺贝利核事故中造成碘核素的环境污染，可能引起内照射远期损伤，正引起人们的关注。为此，开展碘核素致动物甲状腺肿瘤量效关系、不同碘核素致瘤比较效应、碘致甲状腺剂量学及其参数等的研究，临床应用碘(131I、125I)对某些疾病的诊断、治疗病例的医学随访观察以及对碘核素在体内的阻吸收与促排的研究，并取得多项科研成果。制定了国家标准《放射性碘污染事故时碘化钾的使用导则》(GB/T 16138-1995)[1]。
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2.氚放射毒理学效应研究
核聚变反应中都有一定数量的氚以氚水形式释放到环境中，参与自然界水循环，并通过食物、饮水等生物链环节进入体内，构成体内污染。氚的放射毒理学效应主要是由于氚发射的β射线，其在组织中有效射程与细胞核的平均直径处于同等量级，细胞吸收了氚衰变的β粒子，其能量绝大部分是在核内产生电离作用，首先使细胞核受到损伤，导致DNA单链断裂、基因突变[2]。研究表明，氚水致细胞累积吸收剂量为0.055～0.88 Gy时诱发细胞恶性转化率为3.28%～13.8%，相对于γ射线的RBE为1.6[3]。特别引起注意的是氚可由母体通过胎盘、乳汁向胎儿体内转移，引起对胎儿生长发育障碍，特别是氚致神经系统致畸作用的研究[4]。氚水致癌效应，以纤维肉瘤、腺癌为多见，其次为白血病和横纹肌肉瘤[3]。近20年来，对氚的内照射危害进行了多项指标的观察，包括细胞存活率、染色体畸变率、微核率、致突变率、恶性转化率及对生殖腺、神经系统与胎儿影响等，取得很好的成绩为评价氚的危害提供了科学依据。
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3.钚放射毒理学效应研究
239Pu是核武器装料，在核武器的研制、贮存、运输过程中可能产生239Pu的污染。因239Pu属于剧毒核素，在体内蓄积于骨组织及淋巴组织内，最终引发骨癌、淋巴肉瘤等。通过吸人钚致肺损伤定量的研究，包括对大鼠吸入239Pu在体内沉积、廓清规律、剂量分布、所致肺癌的量效关系及组织学特征、肺巨噬细胞(PAM)、肺天然杀伤细胞(NK)及肺Ⅱ型上皮细胞(AT-Ⅱ)、免疫功能与形态的改变，以及239Pu的体内促排等进行了系统的研究，取得了重要的研究成果。239Pu对大鼠终生肺癌的危险度为2!162×10-6*大鼠*cGy-1，并首次发现1例胸淋巴结的原发性血管瘤，证实了AT-Ⅱ细胞是239Pu α粒子诱发肺癌的靶细胞。该研究论文收集在《钚吸入所致损伤效应研究论文汇编》中[5]。
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4.氡放射毒理学效应研究
氡是不活泼的放射性气体，其衰变后产生一系列氡子体。吸入氡后分布于全身，并很快与环境中氡达到平衡，离开含氡环境后，很快经肺排出，而氡的子体则是金属粒子，吸入后沉积在呼吸道粘膜表面，不断衰变产生α粒子照射。因此，吸入氡对人体的危害主要不是来自氡本身，而是来自氡的短寿命子体发射的α粒子的照射，主要诱发肺癌。对氡及其子体诱发肺癌的研究，主要是对铀矿工的流行病学研究[6，7]，此外有氡呼吸道剂量学研究[8]，以及室内氡引起的白血病[9]等。由于ICRP、UNSCEAR及BEIR-Ⅵ报告[10-12]及有关氡危害的资料[13，14]相继发表，反映了人们对氡危害的认识的提高，尤其居室内氡的危害已日益引起全社会的关注。在实验研究方面，已建立了238Pu α粒子细胞照射模型，其α能量为5.25 MeV，接近氡子体能量(5.30～7.69 MeV)，利用该装置进行了一系列α粒子体外诱发动物或人呼吸道上皮细胞恶性转化及其分子机理的研究[15-17]，对开展氡放射毒理学研究提供了一个很好的实验模型。
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5.放射性核素自体内促排的研究
近20多年来有关放射性核素自体内促排的研究报道有一些，多限于对钚和超钚元素的促排作用的研究。
(1)对钚和超钚元素的促排研究：研究较多的是喹胺酸(811)，它是一种多酚性羟基的多胺多羧型络合剂，对钚促排效果较好，其效价与DTPA相近，但其毒性都较DTPA小[18]，这是一个较有应用前途的钚促排剂。H-73-10螯合剂，对钚的促排作用超过Ca-DTPA。双酚胺酸(7601 CBMIDA)、8102 (CABMIDA)、7603 (MIDAV)和8307等络合剂对钚(238Pu)和镅(241Am)均有一定的促排效果，也超过DTPA。
(2)对铀的促排研究：铀对人体的危害具有化学毒性和放射毒性作用，铀中毒临床以肾脏损伤为主要特征。对铀中毒事故病人曾用过羧氨酸类螯合剂(EDTA，DTPA)促排，但效果甚微；用苯酚类螯合剂，如钛铁试剂(Tiron)，儿茶酚、3，6-双甲基亚氨二乙酸(cBMIDA,PCDMA)和811等有较好的促排效果。其中811对硝酸铀酰的促排作用近似于Tiron,且Tiron毒性大，7601对铀的解毒作用和促排效果超过811和Phosphine。在苯酚类螯合剂中，除811、7601外，对铀促排效果以8102为最佳，优于7601和811。
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(3)对钍的促排研究：对钍的促排螯合剂，有苯酚类螯合剂和811等，对钍、铀均有促排效果[19]。
(4)对碘核素的促排研究：对碘核素中毒着重于早期口服稳定性碘，如碘化钾、碘酸钾及其代用品(食用海带、碘盐等)阻止碘在甲状腺内沉积，其阻吸收效果随放射性碘进入体内时间的延长而降低，与放射性碘进入同时服用碘化钾的防护效率最高，可达96%以上，进入后4 h，防护效率下降到50%以下。一旦放射性碘进入体内较长时间，对加速甲状腺内放射性碘的排出，可用甲状腺素，他巴唑，促甲状腺激素等，近年有报道螺旋藻对131I有较好的促排效果。但根据阻吸收或促排药物的作用原理，应当是采用综合措施或几种药物合理配伍应用，可有效地减少放射性碘在甲状腺组织中的蓄积。
三、发展动向
放射毒理学研究面临21世纪新的挑战，现代放射毒理学研究已冲破过去传统放射毒理学研究观念，而向多学科渗透，向多层次发展，并由应用基础研究向更为实用的放射毒理方向发展。主要标志是放射毒理学研究内容更加向国民经济发展主战场靠拢。
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1.在剂量选择上，由大剂量内照射损伤趋向于低剂量的刺激反应的研究
无论是核爆炸或核反应堆事故或和平利用原子能中，相对的低剂量照射是大多数的。而低剂量照射所致机体效应是完全不同于大剂量照射的。低剂量照射对机体不仅没有明显的损伤效应，而且与γ射线外照射一样，可产生一定刺激作用，许多研究已证实，147Pm在浓度为0.185 kBq/kg作用时，对精子DNA链损伤修复存在着刺激反应[21]；小鼠摄入浓缩铀浓度为10～500 μg/kg体重时，其脾脏T、B淋巴细胞和胸腺淋巴细胞的DNA合成主要表现为明显的刺激效应[22]；134Cs(0.18～0.74 kBq/kg)对中枢免疫器官、骨髓和胸腺免疫反应表现为增强的兴奋反应[23]；以及小剂量的3H-TdR照射对人外周血淋巴细胞微核率的适应性反应等[24]。这种低剂量刺激反应普遍存在于电离辐射(外照射和内照射)生物效应中。
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2.在生物效应研究内容上，由确定性效应趋向于随机性效应与遗传效应研究方向发展
在辐射生物效应中，人们普遍关心的是，长期小剂量摄入放射性核素是否产生致癌效应、生殖效应和遗传效应。因此，近20多年来加强了对随机性效应，遗传效应的研究。相应开展了对氚致癌研究，碘核素对甲状腺的致癌作用及对生殖细胞的毒性研究、吸入239Pu致大鼠肺癌研究。而且注意对多种核素(Pu、Sr和Ce)复合作用的致癌效应研究，显示出其相加作用或协同作用，使潜伏期缩短。这些研究成果为辐射危害评价、致癌危险度估算提供了重要的参考资料。
3.在研究水平上，由内照射损伤整体水平趋向于体外细胞分子与基因水平研究方向发展
细胞凋亡是描述一系列细胞生理性死亡有关的细胞学现象，如细胞膜突变、细胞体积缩小、核固缩、染色质浓缩、DNA降解等，这是一个细胞主动的固有的程序化死亡现象，其在肿瘤的发生、发展与转归过程中起着重要作用。一旦细胞凋亡受到抑制就会产生肿瘤。而且，引起细胞凋亡常涉及到p53基因的参与，而p53基因产物又起着分子警察的监督基因组的完整性作用。基于这一原因，在放射性核素内照射损伤研究中开始关注细胞凋亡及其基因调控的研究。多项研究表明，放射性核素，如235U、147Pm[25]、153Sm[26]、238Pu α粒子等可诱发细胞凋亡特征，并证实了由235U α粒子诱发癌细胞凋亡程度要大于147Pm β射线。235U内照射后致癌细胞bcl-2蛋白表达明显下降，使bax蛋白表达占优势，由此导致癌细胞凋亡。这种变化是与细胞凋亡基因bcl-2 mRNA和bcl-2蛋白表达、上调bax/bcl-2比值有关。其bcl-2是细胞凋亡的负调节因子，能抑制血清λ生长因子等。细胞凋亡程度是随LET增加而增高，α粒子辐射比γ射线高约4倍，细胞凋亡的发生和照射总剂量呈线性关系，且具有时程效应。通过研究，对147Pm诱发凋亡细胞DNA链断裂的定量分析，认为DNA链断裂是细胞凋亡的主要特征[25]。由于放射性核素照射具有辐射作用的持续性和产生效应的累积性，因此，它们诱发细胞凋亡途径及机理也有别于外照射。
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4.在研究技术方法上，由定性描述研究趋向于定量研究方向发展
近代发展的形态剂量学是将平面几何测量学与体视学相结合，把形态测量、电视扫描与计算机技术联为一体，给生物医学定量研究带来实验技术的一次巨大的变革，使细胞形态计量更趋于实用快速、准确地给出定量的表达。这一技术方法已用于放射性碘核素内照射所致甲状腺损伤定量研究[27，28]，并使细胞形态改变由传统病理学定性描述发展为现代病理学的定量测量，在短时间内，对一个标本、一个细胞可作十几项参数指标的测量，预示着形态计量学方法可在更多的研究领域中应用。
综上所述，未来的放射性核素的应用将更加广泛。同时也将给人类健康带来潜在的危害。为此，放射性核素的致癌作用及其分子机理的研究，将成为21世纪放射毒理学研究发展的必然趋势。特别是基因技术的引入，将对放射性核素的毒理作用的研究产生深远的影响。■
参考文献
, 百拇医药
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[3]邹淑爱，王惠，李茂和，等.氚水致癌效应的研究.中华医学会第四次全国放射医学与防护学术会议论文摘要，南宁：1994.
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[5]吴德昌，叶常青，主编.钚吸入所致损伤效应研究论文汇编.北京：北京放射医学研究所印刷，1992.
[6]袁丽云，谷娟娟，王武安，等.铀矿工肺癌流行病学调查研究.中华放射医学与防护杂志，1994，14：35-38.
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[19]罗梅初，周往贤，张美珍，等.811(703-73)对大鼠体内放射性钍促排的研究.核防护，1980，(3)：41.
[20]杨照华，孙梅贞，倪震黎，等.双分子取代苯酚类螯合剂的合成及对放射性钍的促排效果研究.中华放射医学与防护杂志，1997，17：178-181.
[21]朱寿彭，王六一.低剂量147Pm内照射对精子DNA链修复的刺激反应.中华放射医学与防护杂志，1995，15：7-9.
[22]杨占山，朱寿彭，赖冠华，等.浓缩铀(UO2F2)诱发免疫活性细胞DNA合成刺激作用的研究.中华放射医学与防护杂志，1994，14：147-150.
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[24]蔡勇，龚曼丽，饶用清.胞浆阻滞微核测试法研究3H-TdR诱导的小剂量适应性反应.中华放射医学与防护杂志，1995，15：14-16.
[25]傅强，张澜生，朱寿彭.放射性核素147Pm诱发Molt-4细胞和Ana-1细胞凋亡.中华放射医学与防护杂志，1998，18：92-94.
[26]朱寿彭，肖东，韩晓枫.电镜形态和DNA链断裂研究153Sm内照射诱发骨肉瘤细胞凋亡.中华放射医学与防护杂志，1998，18：89-91.
[27]曹珍山，樊飞跃，涂开成，等.131I和132I致大鼠甲状腺滤泡上皮细胞的形态计量学改变.中华放射医学与防护杂志，1998，18：266-268.
[28]安艳，陈如松，涂开成，等.放射性碘致大鼠甲状腺损伤的形态计量学研究.中华放射医学与防护杂志，1998，18：159-163.
收稿日期:1999-06-10
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单位：100850 北京放射医学研究所
关键词：
中华放射医学与防护杂志000101 放射毒理学是毒理学一门分支，是研究放射性核素在体内的代谢所致内照射损伤作用规律与特点，及其自体内排泄规律的应用基础学科。现代放射毒理学与其他相关学科互相交叉、互相渗透日益明显。其他学科的发展对放射毒理学的发展起着积极的推动作用。21世纪的来临，必然会给放射毒理学带来新的机遇和严峻的挑战。本文作者仅就我国放射毒理学主要领域的研究概况及其发展动向作一介绍，以使读者对此领域在我国未来的研究趋势有些了解。为在新形势下开展放射毒理学研究提供参考。
一、历史回顾
1.早期(60年代前)放射毒理学研究
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由于天然放射性核素镭、钋及钍的发现，在其研究过程中也发现其对人体的伤害作用，于是相应产生了放射毒理学的研究，主要观察其在体内的分布规律及所致内照射毒性效应。特别自20世纪30年代开始，随着钍、镭工业的发展，放射毒理学研究得到相应的发展，但仅限于对钍、镭、氡的研究。
2.中期(60～80年代)放射毒理学研究
人工放射性元素的发现和应用，核反应堆的建立，特别是美、英、苏等大国大力开展核武器的研制，放射毒理学研究内容扩展到铀、钚及经中子照射后核裂变反应后产生的早期混合裂变产物的研究，包括吸收、分布、蓄积与排泄，所致内照射损伤，自体内加速排出措施的研究，以及晚期裂变产物中的90Sr、137Cs等核素的毒理学研究，形成了放射毒理学研究的鼎盛时期。
3.近代(80年代以后)放射毒理学研究
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原子能和平利用占主导地位，核电站的发展，放射性核素在临床医学中的应用以及在医学、生物学及其他研究领域中的应用日益广泛。由此，产生放射性核素(如3H、碘核素、137Cs等)对环境的污染，构成对人体健康的潜在威胁，给放射毒理学研究提出新的要求。在核反应堆事故时，某些放射性核素可能导致内照射损伤，尤其是小剂量低浓度放射性核素远期损伤效应的研究更引人注目和关注。
二、近代放射性毒理学主要研究进展
1.碘放射毒理学效应的研究
放射性碘核素，包括131I及主要短半衰期碘同位素132I、133I、134I、135I等，是核爆炸后早期核裂变产物中构成内照射危害的主要核素，其中131I又是核反应堆事故时，构成环境污染、引起内照射危害的主要核素之一。由碘核素所致的甲状腺损伤或肿瘤，已被动物实验和马绍尔群岛居民的人资料所证实。世界上3起重大的核反应堆事故，特别是切尔诺贝利核事故中造成碘核素的环境污染，可能引起内照射远期损伤，正引起人们的关注。为此，开展碘核素致动物甲状腺肿瘤量效关系、不同碘核素致瘤比较效应、碘致甲状腺剂量学及其参数等的研究，临床应用碘(131I、125I)对某些疾病的诊断、治疗病例的医学随访观察以及对碘核素在体内的阻吸收与促排的研究，并取得多项科研成果。制定了国家标准《放射性碘污染事故时碘化钾的使用导则》(GB/T 16138-1995)[1]。
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2.氚放射毒理学效应研究
核聚变反应中都有一定数量的氚以氚水形式释放到环境中，参与自然界水循环，并通过食物、饮水等生物链环节进入体内，构成体内污染。氚的放射毒理学效应主要是由于氚发射的β射线，其在组织中有效射程与细胞核的平均直径处于同等量级，细胞吸收了氚衰变的β粒子，其能量绝大部分是在核内产生电离作用，首先使细胞核受到损伤，导致DNA单链断裂、基因突变[2]。研究表明，氚水致细胞累积吸收剂量为0.055～0.88 Gy时诱发细胞恶性转化率为3.28%～13.8%，相对于γ射线的RBE为1.6[3]。特别引起注意的是氚可由母体通过胎盘、乳汁向胎儿体内转移，引起对胎儿生长发育障碍，特别是氚致神经系统致畸作用的研究[4]。氚水致癌效应，以纤维肉瘤、腺癌为多见，其次为白血病和横纹肌肉瘤[3]。近20年来，对氚的内照射危害进行了多项指标的观察，包括细胞存活率、染色体畸变率、微核率、致突变率、恶性转化率及对生殖腺、神经系统与胎儿影响等，取得很好的成绩为评价氚的危害提供了科学依据。
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3.钚放射毒理学效应研究
239Pu是核武器装料，在核武器的研制、贮存、运输过程中可能产生239Pu的污染。因239Pu属于剧毒核素，在体内蓄积于骨组织及淋巴组织内，最终引发骨癌、淋巴肉瘤等。通过吸人钚致肺损伤定量的研究，包括对大鼠吸入239Pu在体内沉积、廓清规律、剂量分布、所致肺癌的量效关系及组织学特征、肺巨噬细胞(PAM)、肺天然杀伤细胞(NK)及肺Ⅱ型上皮细胞(AT-Ⅱ)、免疫功能与形态的改变，以及239Pu的体内促排等进行了系统的研究，取得了重要的研究成果。239Pu对大鼠终生肺癌的危险度为2!162×10-6*大鼠*cGy-1，并首次发现1例胸淋巴结的原发性血管瘤，证实了AT-Ⅱ细胞是239Pu α粒子诱发肺癌的靶细胞。该研究论文收集在《钚吸入所致损伤效应研究论文汇编》中[5]。
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4.氡放射毒理学效应研究
氡是不活泼的放射性气体，其衰变后产生一系列氡子体。吸入氡后分布于全身，并很快与环境中氡达到平衡，离开含氡环境后，很快经肺排出，而氡的子体则是金属粒子，吸入后沉积在呼吸道粘膜表面，不断衰变产生α粒子照射。因此，吸入氡对人体的危害主要不是来自氡本身，而是来自氡的短寿命子体发射的α粒子的照射，主要诱发肺癌。对氡及其子体诱发肺癌的研究，主要是对铀矿工的流行病学研究[6，7]，此外有氡呼吸道剂量学研究[8]，以及室内氡引起的白血病[9]等。由于ICRP、UNSCEAR及BEIR-Ⅵ报告[10-12]及有关氡危害的资料[13，14]相继发表，反映了人们对氡危害的认识的提高，尤其居室内氡的危害已日益引起全社会的关注。在实验研究方面，已建立了238Pu α粒子细胞照射模型，其α能量为5.25 MeV，接近氡子体能量(5.30～7.69 MeV)，利用该装置进行了一系列α粒子体外诱发动物或人呼吸道上皮细胞恶性转化及其分子机理的研究[15-17]，对开展氡放射毒理学研究提供了一个很好的实验模型。
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5.放射性核素自体内促排的研究
近20多年来有关放射性核素自体内促排的研究报道有一些，多限于对钚和超钚元素的促排作用的研究。
(1)对钚和超钚元素的促排研究：研究较多的是喹胺酸(811)，它是一种多酚性羟基的多胺多羧型络合剂，对钚促排效果较好，其效价与DTPA相近，但其毒性都较DTPA小[18]，这是一个较有应用前途的钚促排剂。H-73-10螯合剂，对钚的促排作用超过Ca-DTPA。双酚胺酸(7601 CBMIDA)、8102 (CABMIDA)、7603 (MIDAV)和8307等络合剂对钚(238Pu)和镅(241Am)均有一定的促排效果，也超过DTPA。
(2)对铀的促排研究：铀对人体的危害具有化学毒性和放射毒性作用，铀中毒临床以肾脏损伤为主要特征。对铀中毒事故病人曾用过羧氨酸类螯合剂(EDTA，DTPA)促排，但效果甚微；用苯酚类螯合剂，如钛铁试剂(Tiron)，儿茶酚、3，6-双甲基亚氨二乙酸(cBMIDA,PCDMA)和811等有较好的促排效果。其中811对硝酸铀酰的促排作用近似于Tiron,且Tiron毒性大，7601对铀的解毒作用和促排效果超过811和Phosphine。在苯酚类螯合剂中，除811、7601外，对铀促排效果以8102为最佳，优于7601和811。
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(3)对钍的促排研究：对钍的促排螯合剂，有苯酚类螯合剂和811等，对钍、铀均有促排效果[19]。
(4)对碘核素的促排研究：对碘核素中毒着重于早期口服稳定性碘，如碘化钾、碘酸钾及其代用品(食用海带、碘盐等)阻止碘在甲状腺内沉积，其阻吸收效果随放射性碘进入体内时间的延长而降低，与放射性碘进入同时服用碘化钾的防护效率最高，可达96%以上，进入后4 h，防护效率下降到50%以下。一旦放射性碘进入体内较长时间，对加速甲状腺内放射性碘的排出，可用甲状腺素，他巴唑，促甲状腺激素等，近年有报道螺旋藻对131I有较好的促排效果。但根据阻吸收或促排药物的作用原理，应当是采用综合措施或几种药物合理配伍应用，可有效地减少放射性碘在甲状腺组织中的蓄积。
三、发展动向
放射毒理学研究面临21世纪新的挑战，现代放射毒理学研究已冲破过去传统放射毒理学研究观念，而向多学科渗透，向多层次发展，并由应用基础研究向更为实用的放射毒理方向发展。主要标志是放射毒理学研究内容更加向国民经济发展主战场靠拢。
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1.在剂量选择上，由大剂量内照射损伤趋向于低剂量的刺激反应的研究
无论是核爆炸或核反应堆事故或和平利用原子能中，相对的低剂量照射是大多数的。而低剂量照射所致机体效应是完全不同于大剂量照射的。低剂量照射对机体不仅没有明显的损伤效应，而且与γ射线外照射一样，可产生一定刺激作用，许多研究已证实，147Pm在浓度为0.185 kBq/kg作用时，对精子DNA链损伤修复存在着刺激反应[21]；小鼠摄入浓缩铀浓度为10～500 μg/kg体重时，其脾脏T、B淋巴细胞和胸腺淋巴细胞的DNA合成主要表现为明显的刺激效应[22]；134Cs(0.18～0.74 kBq/kg)对中枢免疫器官、骨髓和胸腺免疫反应表现为增强的兴奋反应[23]；以及小剂量的3H-TdR照射对人外周血淋巴细胞微核率的适应性反应等[24]。这种低剂量刺激反应普遍存在于电离辐射(外照射和内照射)生物效应中。
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2.在生物效应研究内容上，由确定性效应趋向于随机性效应与遗传效应研究方向发展
在辐射生物效应中，人们普遍关心的是，长期小剂量摄入放射性核素是否产生致癌效应、生殖效应和遗传效应。因此，近20多年来加强了对随机性效应，遗传效应的研究。相应开展了对氚致癌研究，碘核素对甲状腺的致癌作用及对生殖细胞的毒性研究、吸入239Pu致大鼠肺癌研究。而且注意对多种核素(Pu、Sr和Ce)复合作用的致癌效应研究，显示出其相加作用或协同作用，使潜伏期缩短。这些研究成果为辐射危害评价、致癌危险度估算提供了重要的参考资料。
3.在研究水平上，由内照射损伤整体水平趋向于体外细胞分子与基因水平研究方向发展
细胞凋亡是描述一系列细胞生理性死亡有关的细胞学现象，如细胞膜突变、细胞体积缩小、核固缩、染色质浓缩、DNA降解等，这是一个细胞主动的固有的程序化死亡现象，其在肿瘤的发生、发展与转归过程中起着重要作用。一旦细胞凋亡受到抑制就会产生肿瘤。而且，引起细胞凋亡常涉及到p53基因的参与，而p53基因产物又起着分子警察的监督基因组的完整性作用。基于这一原因，在放射性核素内照射损伤研究中开始关注细胞凋亡及其基因调控的研究。多项研究表明，放射性核素，如235U、147Pm[25]、153Sm[26]、238Pu α粒子等可诱发细胞凋亡特征，并证实了由235U α粒子诱发癌细胞凋亡程度要大于147Pm β射线。235U内照射后致癌细胞bcl-2蛋白表达明显下降，使bax蛋白表达占优势，由此导致癌细胞凋亡。这种变化是与细胞凋亡基因bcl-2 mRNA和bcl-2蛋白表达、上调bax/bcl-2比值有关。其bcl-2是细胞凋亡的负调节因子，能抑制血清λ生长因子等。细胞凋亡程度是随LET增加而增高，α粒子辐射比γ射线高约4倍，细胞凋亡的发生和照射总剂量呈线性关系，且具有时程效应。通过研究，对147Pm诱发凋亡细胞DNA链断裂的定量分析，认为DNA链断裂是细胞凋亡的主要特征[25]。由于放射性核素照射具有辐射作用的持续性和产生效应的累积性，因此，它们诱发细胞凋亡途径及机理也有别于外照射。
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4.在研究技术方法上，由定性描述研究趋向于定量研究方向发展
近代发展的形态剂量学是将平面几何测量学与体视学相结合，把形态测量、电视扫描与计算机技术联为一体，给生物医学定量研究带来实验技术的一次巨大的变革，使细胞形态计量更趋于实用快速、准确地给出定量的表达。这一技术方法已用于放射性碘核素内照射所致甲状腺损伤定量研究[27，28]，并使细胞形态改变由传统病理学定性描述发展为现代病理学的定量测量，在短时间内，对一个标本、一个细胞可作十几项参数指标的测量，预示着形态计量学方法可在更多的研究领域中应用。
综上所述，未来的放射性核素的应用将更加广泛。同时也将给人类健康带来潜在的危害。为此，放射性核素的致癌作用及其分子机理的研究，将成为21世纪放射毒理学研究发展的必然趋势。特别是基因技术的引入，将对放射性核素的毒理作用的研究产生深远的影响。■
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收稿日期:1999-06-10
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