白介素11抗辐射损伤作用的研究进展
作者：吕秋军 高月
单位：100850 北京放射医学研究所
关键词：
中华放射医学与防护杂志000534 自从1990年克隆白介素11(IL-11) cDNA以来，对IL-11的分子生物学研究取得了很大进展。美国Genetics Institute Inc.利用基因工程技术获得的重组人IL-11(rhIL-11)已于1997年获准上市，治疗放、化疗后血小板减少症效果较好[1]。国内同类产品在进行临床前评价。现将国外rhIL-11抗辐射损伤作用的研究综述如下。
1.IL-11的生物学特性
人IL-11的基因长度为7 kb，由5个外显子和4个内含子组成，位于19号染色体，有2个长度为1.5和2.5 kb的RNA转录体。人IL-11的cDNA编码199个氨基酸组成的前肽，其中含21个氨基酸残基组成疏水性信号序列。成熟肽分子量为19.2 kDa。小鼠、非人灵长类和人类的IL-11氨基酸序列物同源性达90%以上。
, http://www.100md.com
体外研究发现，IL-11由纤维细胞、上皮细胞和软骨细胞等基质细胞受刺激产生[2]。诱导IL-11分泌的刺激因子较多，一般为IL-1、TGF-β1-3、TNF和PTH等。IL-11多肽结构中无半胱氨酸残基或潜在糖基化位点，无二硫键结构，高度螺旋化结构。
IL-11受体为Ⅰ类细胞因子受体超家族成员，与IL-6受体同属一家族[3]。IL-11与其特异α受体亚型结合，诱导gp130同源二聚体化，激活Jak/STAT信号转导分子(主要为STAT3)，引起靶基因的表达。IL-11受体的信号转导尚涉及MAPK、核糖体S6蛋白的激酶和Src家簇激酶等通路。
2.造血系统
IL-11为重要的造血调节因子，刺激巨核系、红系和粒系造血。研究发现，在无血清培养条件下，单独IL-11对CD34+DR+(主要为CFU-MK)和CD34+DR-(主要为BFU-MK)骨髓细胞集落形成作用极弱，但在IL-3存在下，IL-11促进FU-MK形成。IL-11对巨核祖细胞增殖、成熟和分化均有作用，与IL-3等细胞因子协同作用可缩短早期造血祖细胞的G0期，使骨髓巨核系集落体积增大，数量增多，同时巨核细胞高倍体也增多[4]。IL-11可直接促进小鼠骨髓细胞和人CD34+细胞剂量依赖性BFU-E形成。利用从脐血中分离出的CD34+细胞和单击多靶模型，发现137Cs照射后单独使用IL-11对CFU-GM集落存活无明显影响，但与肝细胞生长因子(HGF)伍用，则可促进CFU-GM集落存活(外推值n为3.35)，提示两者对CFU-GM祖细胞照射导致损伤修复作用[5]。
, 百拇医药
小鼠受致死剂量的137Cs全身照射后，种植转染了含人IL-11 cDNA逆转录病毒载体的小鼠骨髓细胞，结果发现表达人IL-11 mRNA和蛋白质小鼠的外周血血小板、红细胞和白细胞恢复加快，造血系统得到重建。亚致死剂量137Cs照射和腹腔注射卡铂后，小鼠骨髓造血功能明显受到抑制。使用rhIL-11后，外周血巨核系和红系造血指标恢复加快，骨髓和脾脏多系集落形成增多。5只Beagle犬受200 cGy 60Co全身照射，照后2 h内皮下注射rhIL-11，结果用药组有2只犬死于肺炎，3只犬血小板数恢复加快[6]。临床应用结果显示，rhIL-11能显著减少造血受抑制肿瘤患者的血小板输注率，缩短血小板恢复的时间。
3.肠上皮组织
肠粘膜上皮组织对辐射较敏感。保护肠粘膜上皮细胞是抗辐射损伤的重要方面。肠粘膜隐窝中干细胞存活和再生决定隐窝的存活，进一步决定粘膜的完整性，最终影响机体的存亡。通过观察rhIL-11对受照小鼠小肠隐窝干细胞的保护作用，结果发现，给予rhIL-11后小鼠肠隐窝存活数明显增多。照前和照后连续给药对肠隐窝也有一定保护作用。rhIL-11可明显增加多次5-FU处理过的小鼠小肠隐窝存活数，同时能使12 Gy 137Cs照射剂量下小鼠存活延长3～4 d，提示保护隐窝中干细胞有助于整体动物的存活[7]。
, 百拇医药
rhIL-11对小肠隐窝克隆性干细胞保护作用的机理仍不甚清楚。有人认为rhIL-11对干细胞的保护作用可能与其抑制巨噬细胞TNF、IL-1、IL-12和(或)NO产生和防止上皮细胞凋亡有关。另有研究证实rhIL-11能部分抑制隐窝细胞的凋亡，同时能增加其有丝分裂的频率[8]。在体外，rhIL-11延迟肠上皮细胞进入S期，同时抑制Rb蛋白磷酸化，提示rhIL-11可能通过抑制Rb蛋白的磷酸化，诱导肠上皮干细胞短暂生长停滞，从而减轻辐射对肠粘膜造成的损伤[9]。
4.免疫系统
rhIL-11能使受200 cGy X射线照射小鼠胸腺和脾脏细胞恢复功能。但如小鼠受300 cGy剂量照射，rhIL-11对胸腺的作用不明显。在500 cGy剂量条件下，rhIL-11与rhIL-3伍用能使受照小鼠胸腺和脾脏的细胞数和有丝分裂反应显著恢复。结果表明，rhIL-11与rhIL-3协同作用拮抗亚致死剂量X射线对B淋巴细胞的损伤作用。同一作者在另一研究中发现给予rhIL-11与rhIL-3后，受照射小鼠Bcl-2 mRNA的表达无明显变化，提示不通过抑制辐射诱导的细胞凋亡起作用[10]。
, 百拇医药
rhIL-11刺激浆细胞增殖和分化，促使B淋巴细胞分泌抗体，但此作用依赖于CD4+T淋巴细胞和单核细胞。IL-6的单克隆抗体仅能部分阻断rhIL-11对B淋巴细胞的作用，说明这一作用不是主要通过CD4+T淋巴细胞和单核细胞产生的IL-6[11]。
IL-11的作用较广泛，除对上述辐射敏感的组织和细胞有保护作用外，尚能抑制肥胖、调节神经元分化、刺激金属蛋白的酶-1组织抑制因子产生和激活破骨细胞。因此，进一步研究rhIL-11的抗辐射损伤作用的分子机理具有重要性。
rhIL-1、rhGM-CSF\,rhG-CSF和rhIL-3等细胞因子具有抗辐射损伤作用，研究包括rhIL-11在内的细胞因子抗辐射损伤作用分子机理，有可能会发现与抗辐射作用密切相关的关键分子，从而为寻找高效特异的抗辐射药物奠定基础。
参考文献
, 百拇医药
1，Isaacs,C,Robert NJ,Bailey FA,et al.Randomized placebo-controlled study of recombinant human interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer receiving dose-intensive cyclophosphamide and doxorubicin.J Clin Oncol,1997,15:3368-3377.
2，Leng SX,Ellias JA.Interleukin-11.Int J Biochem Cell Biol,1997,29:1059-1062.
3，Kurth I,Horsten U,Pflanz S,et al.Activation of the signal tansducer glycoprotein 130 by both IL-6 and IL-11 requires two distinc binding epitopes.J Immunol,1999,162:1480-1487.
, 百拇医药
4，Teamura M,Kobayashi S,Hoshino S,et al.Interleukin-11 enhances human megakaryocytopoiesis in vitro.Blood,1992,79:327-331.
5，Goff P,Shields DS,Boggs SS, et al.Effects of recombinant cytokines on colony formation by irradiated human cord blood CD34+ hematopoietic progenitor cells.Radiat Res,1997,147:61-69.
6，Nash RA,Seidel K,Storb R,et al.Effects of rhIL-11 on normal dogs and after sublethal radiation.Exp Hematol,1995,23:389-396.
, http://www.100md.com
7，Potten CS.Protection of the small intestinal clonogenic stem cells from radiation-induced damage by pretreatment with interleukin 11 also increases murine surviral time.Stem Cell,1996,14:452-459.
8，Orazi A,Du XX,Yang ZX,et al.Interleukin-11 prevents apoptosis and accelerates recovery of small intestinal mucosa in mice treated with combined chemotherapy and radiation.Lab Invest,1996,75:33-42.
9，Peterson RL,Bozza MM,Dorner AJ.Interleukin-11 induces intestinal epithelial cell growth arrest through effects on retinoblastoma protein phosphorylation.Am J Pathol,1996,149,895-902.
, http://www.100md.com
10，Frasca D,Guidi F,Arbitrio M,et al.Use of hematopoietic cytokines to accelerate the recovery of the immune system in irradiated mice.Exp Hematol,1997,25:1167-1171.
11，Anderson KC,Morimoto C,Paul SR,et al.Interleukin-11 promotes accessory cell-dependent B-cell differentiation in humans.Blood,1992,80:2797-2804.
(收稿日期：2000-01-16), 百拇医药
单位：100850 北京放射医学研究所
关键词：
中华放射医学与防护杂志000534 自从1990年克隆白介素11(IL-11) cDNA以来，对IL-11的分子生物学研究取得了很大进展。美国Genetics Institute Inc.利用基因工程技术获得的重组人IL-11(rhIL-11)已于1997年获准上市，治疗放、化疗后血小板减少症效果较好[1]。国内同类产品在进行临床前评价。现将国外rhIL-11抗辐射损伤作用的研究综述如下。
1.IL-11的生物学特性
人IL-11的基因长度为7 kb，由5个外显子和4个内含子组成，位于19号染色体，有2个长度为1.5和2.5 kb的RNA转录体。人IL-11的cDNA编码199个氨基酸组成的前肽，其中含21个氨基酸残基组成疏水性信号序列。成熟肽分子量为19.2 kDa。小鼠、非人灵长类和人类的IL-11氨基酸序列物同源性达90%以上。
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体外研究发现，IL-11由纤维细胞、上皮细胞和软骨细胞等基质细胞受刺激产生[2]。诱导IL-11分泌的刺激因子较多，一般为IL-1、TGF-β1-3、TNF和PTH等。IL-11多肽结构中无半胱氨酸残基或潜在糖基化位点，无二硫键结构，高度螺旋化结构。
IL-11受体为Ⅰ类细胞因子受体超家族成员，与IL-6受体同属一家族[3]。IL-11与其特异α受体亚型结合，诱导gp130同源二聚体化，激活Jak/STAT信号转导分子(主要为STAT3)，引起靶基因的表达。IL-11受体的信号转导尚涉及MAPK、核糖体S6蛋白的激酶和Src家簇激酶等通路。
2.造血系统
IL-11为重要的造血调节因子，刺激巨核系、红系和粒系造血。研究发现，在无血清培养条件下，单独IL-11对CD34+DR+(主要为CFU-MK)和CD34+DR-(主要为BFU-MK)骨髓细胞集落形成作用极弱，但在IL-3存在下，IL-11促进FU-MK形成。IL-11对巨核祖细胞增殖、成熟和分化均有作用，与IL-3等细胞因子协同作用可缩短早期造血祖细胞的G0期，使骨髓巨核系集落体积增大，数量增多，同时巨核细胞高倍体也增多[4]。IL-11可直接促进小鼠骨髓细胞和人CD34+细胞剂量依赖性BFU-E形成。利用从脐血中分离出的CD34+细胞和单击多靶模型，发现137Cs照射后单独使用IL-11对CFU-GM集落存活无明显影响，但与肝细胞生长因子(HGF)伍用，则可促进CFU-GM集落存活(外推值n为3.35)，提示两者对CFU-GM祖细胞照射导致损伤修复作用[5]。
, 百拇医药
小鼠受致死剂量的137Cs全身照射后，种植转染了含人IL-11 cDNA逆转录病毒载体的小鼠骨髓细胞，结果发现表达人IL-11 mRNA和蛋白质小鼠的外周血血小板、红细胞和白细胞恢复加快，造血系统得到重建。亚致死剂量137Cs照射和腹腔注射卡铂后，小鼠骨髓造血功能明显受到抑制。使用rhIL-11后，外周血巨核系和红系造血指标恢复加快，骨髓和脾脏多系集落形成增多。5只Beagle犬受200 cGy 60Co全身照射，照后2 h内皮下注射rhIL-11，结果用药组有2只犬死于肺炎，3只犬血小板数恢复加快[6]。临床应用结果显示，rhIL-11能显著减少造血受抑制肿瘤患者的血小板输注率，缩短血小板恢复的时间。
3.肠上皮组织
肠粘膜上皮组织对辐射较敏感。保护肠粘膜上皮细胞是抗辐射损伤的重要方面。肠粘膜隐窝中干细胞存活和再生决定隐窝的存活，进一步决定粘膜的完整性，最终影响机体的存亡。通过观察rhIL-11对受照小鼠小肠隐窝干细胞的保护作用，结果发现，给予rhIL-11后小鼠肠隐窝存活数明显增多。照前和照后连续给药对肠隐窝也有一定保护作用。rhIL-11可明显增加多次5-FU处理过的小鼠小肠隐窝存活数，同时能使12 Gy 137Cs照射剂量下小鼠存活延长3～4 d，提示保护隐窝中干细胞有助于整体动物的存活[7]。
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rhIL-11对小肠隐窝克隆性干细胞保护作用的机理仍不甚清楚。有人认为rhIL-11对干细胞的保护作用可能与其抑制巨噬细胞TNF、IL-1、IL-12和(或)NO产生和防止上皮细胞凋亡有关。另有研究证实rhIL-11能部分抑制隐窝细胞的凋亡，同时能增加其有丝分裂的频率[8]。在体外，rhIL-11延迟肠上皮细胞进入S期，同时抑制Rb蛋白磷酸化，提示rhIL-11可能通过抑制Rb蛋白的磷酸化，诱导肠上皮干细胞短暂生长停滞，从而减轻辐射对肠粘膜造成的损伤[9]。
4.免疫系统
rhIL-11能使受200 cGy X射线照射小鼠胸腺和脾脏细胞恢复功能。但如小鼠受300 cGy剂量照射，rhIL-11对胸腺的作用不明显。在500 cGy剂量条件下，rhIL-11与rhIL-3伍用能使受照小鼠胸腺和脾脏的细胞数和有丝分裂反应显著恢复。结果表明，rhIL-11与rhIL-3协同作用拮抗亚致死剂量X射线对B淋巴细胞的损伤作用。同一作者在另一研究中发现给予rhIL-11与rhIL-3后，受照射小鼠Bcl-2 mRNA的表达无明显变化，提示不通过抑制辐射诱导的细胞凋亡起作用[10]。
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rhIL-11刺激浆细胞增殖和分化，促使B淋巴细胞分泌抗体，但此作用依赖于CD4+T淋巴细胞和单核细胞。IL-6的单克隆抗体仅能部分阻断rhIL-11对B淋巴细胞的作用，说明这一作用不是主要通过CD4+T淋巴细胞和单核细胞产生的IL-6[11]。
IL-11的作用较广泛，除对上述辐射敏感的组织和细胞有保护作用外，尚能抑制肥胖、调节神经元分化、刺激金属蛋白的酶-1组织抑制因子产生和激活破骨细胞。因此，进一步研究rhIL-11的抗辐射损伤作用的分子机理具有重要性。
rhIL-1、rhGM-CSF\,rhG-CSF和rhIL-3等细胞因子具有抗辐射损伤作用，研究包括rhIL-11在内的细胞因子抗辐射损伤作用分子机理，有可能会发现与抗辐射作用密切相关的关键分子，从而为寻找高效特异的抗辐射药物奠定基础。
参考文献
, 百拇医药
1，Isaacs,C,Robert NJ,Bailey FA,et al.Randomized placebo-controlled study of recombinant human interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer receiving dose-intensive cyclophosphamide and doxorubicin.J Clin Oncol,1997,15:3368-3377.
2，Leng SX,Ellias JA.Interleukin-11.Int J Biochem Cell Biol,1997,29:1059-1062.
3，Kurth I,Horsten U,Pflanz S,et al.Activation of the signal tansducer glycoprotein 130 by both IL-6 and IL-11 requires two distinc binding epitopes.J Immunol,1999,162:1480-1487.
, 百拇医药
4，Teamura M,Kobayashi S,Hoshino S,et al.Interleukin-11 enhances human megakaryocytopoiesis in vitro.Blood,1992,79:327-331.
5，Goff P,Shields DS,Boggs SS, et al.Effects of recombinant cytokines on colony formation by irradiated human cord blood CD34+ hematopoietic progenitor cells.Radiat Res,1997,147:61-69.
6，Nash RA,Seidel K,Storb R,et al.Effects of rhIL-11 on normal dogs and after sublethal radiation.Exp Hematol,1995,23:389-396.
, http://www.100md.com
7，Potten CS.Protection of the small intestinal clonogenic stem cells from radiation-induced damage by pretreatment with interleukin 11 also increases murine surviral time.Stem Cell,1996,14:452-459.
8，Orazi A,Du XX,Yang ZX,et al.Interleukin-11 prevents apoptosis and accelerates recovery of small intestinal mucosa in mice treated with combined chemotherapy and radiation.Lab Invest,1996,75:33-42.
9，Peterson RL,Bozza MM,Dorner AJ.Interleukin-11 induces intestinal epithelial cell growth arrest through effects on retinoblastoma protein phosphorylation.Am J Pathol,1996,149,895-902.
, http://www.100md.com
10，Frasca D,Guidi F,Arbitrio M,et al.Use of hematopoietic cytokines to accelerate the recovery of the immune system in irradiated mice.Exp Hematol,1997,25:1167-1171.
11，Anderson KC,Morimoto C,Paul SR,et al.Interleukin-11 promotes accessory cell-dependent B-cell differentiation in humans.Blood,1992,80:2797-2804.
(收稿日期：2000-01-16), 百拇医药