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编号:10267914
应用多项肿瘤标记物检测卵巢恶性肿瘤的研究
http://www.100md.com 《中华妇产科杂志》 1998年第5期
     作者:冯捷 钱和年 田扬顺 吕君 许宏 叶雪

    单位:100034 北京医科大学人民医院妇科肿瘤中心(冯捷,钱和年,吕君,许宏,叶雪);第四军医大学西京医院妇产科(田扬顺)

    关键词:卵巢肿瘤;肿瘤标记;生物学

    中华妇产科杂志980508 【摘要】 目的 为了提高卵巢恶性肿瘤诊断的特异性及敏感性,加强术后患者的病情追踪。我们应用5项肿瘤标记物SA,LSA,CA125,CP2,6B11Ab2进行临床观察。方法 对67例卵巢恶性肿瘤及33例卵巢良性肿瘤患者进行血清检测,以38例正常妇女进行对照。结果 单纯应用CA125诊断卵巢恶性肿瘤的敏感性及特异性分别为83.6%及85.9%,而5项肿瘤标记物中以任意3项及3项以上阳性为标记物诊断阳性时,检测卵巢恶性肿瘤的敏感性及特异性分别为86.6%及94.4%。临床Ⅰ、Ⅱ期患者的5项肿瘤标记物联合检测的特异性及敏感性,较CA125单项检测有明显提高。结论 5项肿瘤标记物联合检测,对提高卵巢恶性肿瘤诊断的准确性及术后监测有一定意义。
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    Application of Multi-Tumor Markers in Ovarian Carcinoma Feng Jie, Qian Henian, Tian Yangshun, et al. Gynecological Oncology Center, People's Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100034

    【Abstract】 Objective To improve the specificity and sensitivity of diagnosis and to strengthen postoperative monitoring for patients with ovarian cancer. Methods Sera obtained from patients-ovarian epithelial carcinoma (67 cases), benign ovarian tumor (33 cases) and from donor (38 cases) as control. Serologic examination of 5 tumor markers-SA,LSA, CA125, CP2, and 6B11Ab2 was performed. Results The sensitivity and specificity in diagnosis of ovarian cancer were 83.6% and 85.9% respectively for CA125 alone (>35 kU/L) whereas 86.6% and 94.4% respectively for multi-tumor markers combined in which 3 or more indices showed positive. In addition, serial measurements of multi-tumor markers have been done for 1 year after operation in 24 cases of ovarian epithelial carcinoma. The correlations between the levels of multi-tumor markers either and the results of second look operation or and clinical manifestation of recurrence were analyzed. Conclusion Multi-tumor markers exam-ination could improve the diagnosis of ovarian cancer and early detection of recurrence.
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    【Key words】 Ovarian neoplasms Tumor markers, biological

    如何提高卵巢恶性肿瘤的生存率,一直是妇科肿瘤工作者关注的问题。对细胞减灭术、系统化疗后应用肿瘤标记物协助诊断及加强追踪监测,极为重要。为了进一步提高其诊断的特异性及敏感性,本研究同时应用5种肿瘤标记物对卵巢恶性肿瘤进行检测,并对其临床应用价值进行探讨。

    资料与方法

    一、研究对象

    为北京医科大学人民医院1993年11月至1996年2月妇科住院,及第四军医大学西京医院1987年11月至1991年10月妇科住院卵巢恶性肿瘤患者67例及卵巢良性肿瘤患者33例。67例卵巢恶性肿瘤中,浆液性囊腺癌37例,子宫内膜样癌11例,粘液性囊腺癌8例,低分化及未分化癌5例,颗粒细胞瘤2例,移行细胞癌1例,透明细胞癌3例。33例良性卵巢肿瘤中,浆液性囊腺瘤13例,成熟性畸胎瘤15例,纤维瘤5例。同时与正常妇女38例进行对照。并对67例恶性肿瘤中的24例卵巢上皮癌患者术后进行1年的追踪监测,每例患者于术前及术后前6个月每月取血清1次,后6个月每2个月取血清1次,共取得178份血清标本。
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    二、标本采集及检测方法

    所有血清标本于取血后室温放置2小时,然后以1 000 r/min离心5分钟,血清-20℃保存备用。所有血清标本均分别检测SA、LSA、CA125、CP2及6B11Ab2 5项肿瘤标记物。检测按各试剂盒说明进行。CA125检测试剂盒为意大利Sorin公司产品,CP2检测试剂盒为美国Maxgene公司产品,SA检测试剂盒为北京卫戍区生物试剂研究所产品,LSA测定按改良硫代巴比妥酸显色方法[1],6B11Ab2抗体检测试剂盒为北京医科大学人民医院妇科肿瘤中心产品[2]

    三、统计方法

    采用SPSS软件,t检验及相关分析,进行统计处理,方法见文献[3]。
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    结果

    一、单项肿瘤标记物检测

    5项肿瘤标记物中,单项敏感性、特异性及准确性分别为62.7%~89.6%、77.5%~97.2%及70.3%~84.7%,差异均有极显著性(P<0.0001),见表1。各项指标间相关性分析,CA125与CP2,SA与LSA,CA125与6B11Ab2,CP2与6B11Ab2均呈正相关。

    表1 单项肿瘤标记物检测结果(%) 标记物

    阈值

    敏感性

    特异性
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    准确性

    CA125

    35

    83.6

    85.9

    84.2

    (kU/L)

    CP2

    35

    89.6

    80.3

    84.7

    (kU/L)
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    SA

    637

    76.1

    84.5

    80.5

    (mg/L)

    LSA

    36

    74.1

    97.2

    86.2

    (mg/L)

    6B11Ab2
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    <0.4

    62.7

    77.5

    70.3

    (A值)

    二、5项肿瘤标记物联合检测

    1.不同项数肿瘤标记物联合检测结果:为找到合理有效的判断阳性标准,对所有血清阳性项数进行分析比较,并统计其敏感性、特异性及准确性,差异有极显著性(P均<0.0001)。见表2。5项肿瘤标记物联合检测时,以3项及3项以上标记物检测为阳性,则诊断为恶性卵巢肿瘤,其敏感性、特异性及准确性分别为86.6%、94.4%和90.6%。本研究以3项及3项以上阳性为标记物诊断阳性。

    2.不同临床分期肿瘤标记物检测:根据本研究确定的诊断阳性标准,统计临床各期的检查结果,并与CA125进行比较,见表3。5项肿瘤标记物联合检测与CA125单项检测比较,Ⅰ、Ⅱ期的特异性及敏感性有明显提高。
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    3.术后监测与临床情况比较:对67例卵巢恶性肿瘤患者中的24例卵巢上皮性癌患者术后进行了1年的5项肿瘤标记物检测。其中5例为Ⅰ期,术后3个月内5项肿瘤标记物均降至正常并无再升高现象,临床无复发表现。另19例为Ⅱ~Ⅳ期患者,肿瘤标记物检测结果与临床情况见表4。

    表2 不同项数肿瘤标记物联合检测结果(%) 阳性项数

    敏感性

    特异性

    准确性

    1项及1项以上

    98.5

    47.9

    74.6
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    2项及2项以上

    95.5

    80.3

    87.7

    3项及3项以上

    86.6

    94.4

    90.6

    4项及4项以上

    73.1

    100.0

    87.0

    5项
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    34.3

    100.0

    68.1

    表3 不同临床分期肿瘤标记物检测比较(%) 临床

    期别

    5项标记物联合检测

    CA125检测

    敏感性

    特异性

    准确性

    敏感性

    特异性
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    准确性

    Ⅰ

    66.7

    93.0

    89.2

    50.0

    85.9

    80.7

    Ⅱ

    80.0

    93.0

    91.4

    80.0
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    85.9

    84.2

    Ⅲ

    94.2

    93.0

    93.3

    91.2

    85.9

    87.6

    Ⅳ

    90.9

    93.0

    92.7
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    100.0

    85.9

    93.9

    表4 Ⅱ~Ⅳ期患者术后肿瘤标记物检测与临床表现 分类

    例数

    临床表现

    3项及3项以上标记物

    8

    3例术后11~18个月死亡;

    1年内持续阳性

    2例二次手术证实肿瘤直径

    >5cm;1例Ⅳ期带癌生存;
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    2例未经系统治疗

    5项标记物6个月内

    3

    3例均经CT,B超证实无复发

    降至正常后未升高

    5项标记物一度正常后

    3

    6~8个月后经CT证实均有

    又出现3项及3项以上

    远处转移灶

    升高

    5项标记物一度正常后
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    5

    3例二次手术证实有直径

    又出现1~2项升高

    2~6 mm转移灶;2例第

    一次手术时残存瘤直径

    >2 cm,现正在观察中

    4.各项肿瘤标记物术后下降速度与临床情况比较:在术后追踪观察的24例患者中,5例为Ⅰ期患者,5项肿瘤标记物均于3个月内降至正常,临床无复发。Ⅱ~Ⅳ期患者共19例,其中8例3项及3项以上肿瘤标记物持续阳性,与临床情况符合,见表3。另11例患者CA125及CP2两项肿瘤标记物,45%于1个月内降至正常,其余均于3个月内降至正常。而SA、LSA及6B11Ab2肿瘤标记物标本中,80%于3~6个月降至正常,故SA、LSA、6B11Ab2下降速度慢于CA125及CP2。讨论
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    卵巢恶性肿瘤的诊断及追踪监测,目前已应用了CT,MRI及阴式彩超等方法。在卵巢恶性肿瘤患者术后随访中,如能较早发现复发及时调整化疗方案或再次手术,是提高晚期患者生存率的重要环节。10余年来,人们一直应用肿瘤标记物进行诊断、鉴别诊断及判断预后,但效果仍不够理想。主要问题是术前诊断特异性不高,术后追踪监测敏感性较差。

    一、各项肿瘤标记物的特性

    本研究应用的5项标记物的特性:(1)CA125自1980年推广应用以来,血清CA125测定在卵巢恶性肿瘤诊断及术后监测中起着重要作用。对良恶性的鉴别诊断,其敏感性及特异性分别为78.1%和76.8%[4]。在肿瘤复发监测的敏感性可达50%~90%,并可超前于临床诊断3~4个月。在二次手术前,95%CA125阳性者术中可见肿瘤复发及残存肿瘤,而CA125阴性者仍有45%在术中可见肿瘤[5]。(2)CP2为一种类似CA125的肿瘤标记物,与CA125抗原决定簇不同。其肿瘤诊断的敏感性高于CA125,特异性略低于CA125。(3)SA为一种氨基糖类物质,是细胞膜糖蛋白和糖脂的重要组成部分,与细胞恶变,癌的生长、复发、转移等有密切关系,对良恶性肿瘤的鉴别,恶生肿瘤的早期诊断、疗效观察、病情监测等方面有重要价值。但它不能鉴别肿瘤来源。(4)LSA(血清中)主要来源于细胞膜上的神经苷脂,血清LSA异常升高,对肿瘤诊断及良恶性肿瘤的鉴别有一定意义[1]。(5)6B11Ab2是一种检测卵巢上皮性癌患者血清抗体的肿瘤标记物。目前,作为临床检测指标,多用于检测肿瘤抗原。1992年,Hans等[6]利用抗独特型抗体检测小细胞肺癌患者的抗体水平明显高于健康人。1994年,Martin等对56例癌症患者进行68次抗体检测,其中64次与病情符合,抗体升高超前于临床及体征出现约5个月左右[7]。本研究对6B11Ab2的检测,是应用卵巢癌抗独特型抗体Ab2β型能模拟肿瘤抗原,而进行血清中抗体的检测,敏感性及特异性分别为62.7%和77.5%。在系列观察中发现,抗体水平变化与病情改变有一定关系。提示抗体的检测可能有助于对病情和疗效的观察[2]
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    二、多项肿瘤标记物联合应用

    单项肿瘤标记物在敏感性及特异性方面,均受一定限制。经二次手术证实,CA125检测的假阴性率较高。为了提高术前诊断及鉴别诊断的敏感性及特异性,Robert等[4]应用8项肿瘤标记物进行联合检测,将敏感性及特异性分别提高至94.3%和90.4%。本研究应用5项肿瘤标记物联合检测,使诊断肿瘤的敏感性及特异性分别升高至86.6%及94.4%。对Ⅰ、Ⅱ期患者的特异性及敏感性也有明显提高。在对术后病情监测时,Ⅱ~Ⅳ期患者血清CA125、CP2水平下降快于LSA、SA、6B11Ab2。因本研究患者大部分为Ⅲ~Ⅳ期,似乎SA、LSA、6B11Ab2下降速度更接近临床病情。3项或3项以上肿瘤标记物持续为高水平,或由正常转至升高,均经临床证实为病情恶化,或术后肿瘤残存灶直径达2 cm以上。1~2项肿瘤标记物升高也不可忽视,可能预示有较小肿瘤存在,应密切观察。本研究中有3例患者经二次手术证实体内有直径2~6 mm转移灶,B超检查为阴性,因及时进行手术无法观察超前临床症状出现的时间。本研究有3例患者5项肿瘤标记物在6个月内降至正常后,又出现3项或3项以上升高,在6~8个月后经CT证实均有远处转移,这点无疑可使肿瘤复发的患者得到及时治疗。
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    综上所述,多项肿瘤标记物联合检测,对临床诊断及术后追踪起到一定作用,值得推广应用。

    参考文献

    1 朱翔.改良硫代巴比妥酸显色法用于血清脂质结合唾液酸测定.中华医学检验杂志,1991,9:203-206.

    2 冯捷,吕君,钱和年.应用卵巢癌抗独特型单克隆抗体6B11进行血清中卵巢恶性肿瘤抗体检测.中华妇产科杂志,1996,8:493-495.

    3 曹家琪.临床医学研究方法学.北京:北京医科大学-中国协和医科大学联合出版社,1993.100-102.

    4 Robert PW, Mark RC, Fengji X, et al. Combinations of multiple serum markers are superior to individual assays for discriminating malignant from benign pelvic masses. Gynecol Oncol, 1995,59:111-116.
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    5 Klapdor R. Tumor markers in clinical oncology an review sorin biomedica SPA, 1994.136-139.

    6 Hans PL, Zwicky C, Waibei R. Tumor antigen specific humoral immune response of animal to anti-idiotype antibodies and comparative serological analysis of patients with small cell lung carcinoma. Int J Cancer, 1992, 50:86-92.

    7 Abrams MB, Bebnarek KT, Bogoch S, et al. Early detection and monitoring of cancer with the anti-malignant antibody test. Cancer Detect Prevent, 1994, 18:65-78.

    (收稿:1997-05-21 修回:1997-10-23), 百拇医药