妊娠滋养细胞疾病的诊治进展
作者：向阳 杨秀玉
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
中华妇科杂志980725 妊娠滋养细胞疾病是由一组与妊娠相互关联的疾病组成，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎、胎盘部位滋养细胞肿瘤及绒癌。妊娠滋养细胞肿瘤主要继发于葡萄胎妊娠，少数也可继发于其它任何类型的妊娠。自50年代就有学者证实，大剂量甲氨喋呤能有效地治疗侵蚀性葡萄胎和绒癌，随后发现，应用一系列有效化疗药物之后，滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%～90%，使其最早成为少数可治愈的实体肿瘤之一。近年来，在遗传学、流行病学及诊断与治疗方面，对妊娠滋养细胞疾病的研究取得了长足的进展。
一、葡萄胎妊娠
根据肉眼及显微镜下特点、核型分析及临床表现，可以将葡萄胎妊娠分为完全性及部分性两类，前者表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织，其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等，无胎儿、脐带或羊膜囊成分；而后者则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃，并可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分。
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细胞遗传学研究发现，完全性葡萄胎通常是二倍体核型，其中90%为46，XX，且所有染色体均为父源性，是由一个精子(23，X)与一个空泡卵子受精后核内DNA自身复制一次而形成[1]，约有10%的完全性葡萄胎核型为46，XY，它是由一个空泡卵子与两个精子同时受精而成。虽然完全性葡萄胎染色体成分均为父源性，但其胞浆中线粒体DNA却是母源性的[2]。部分性葡萄胎核型绝大部分为三倍体，多由一个正常卵子与两个精子同时受精而成[1]。
Surani等[3]于1986年所报道的鼠核配子移植试验成功地解释了葡萄胎发生机理。作者利用人工单性生殖方法，将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内，当受精卵染色体全来自母方时，胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段，但无滋养细胞生长。而当受精卵染色体全来自父方时，则滋养细胞增生活跃，且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段，随后自行退变。研究表明，父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用，父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分必要，而母源性基因成分则对调节胚胎生长与发育至关重要。完全性葡萄胎与部分性葡萄胎均表现为过多的父源性染色体，从而促使滋养细胞过渡增生而致葡萄胎的发生。
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葡萄胎妊娠的发生率，不同的国家与地区差异较大。在日本，葡萄胎的发生率为每1 000次妊娠中有1次葡萄胎，大约3倍于北美洲及欧洲的发生率[4]。我国流行病学调查发现，葡萄胎平均发生率为1∶1 290，最高为江西1∶728，最低为山西1∶3 506[5]。葡萄胎的发生与营养状况及社会经济因素有关，研究表明饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏将导致葡萄胎的发生率增加[6]。故对于葡萄胎高发地区的妇女可采用饮食补充胡萝卜素及维生素A等方法来预防葡萄胎发生。葡萄胎的发生与母亲的年龄呈正相关，有研究表明当母亲年龄大于35岁时，妊娠后葡萄胎发生率将成倍增加，如大于40岁发生率则高达普通人群的7.5倍[7]，这可能与卵子老化后对异常受精不易自然淘汰有关。流行病学调查表明，有葡萄胎妊娠史的妇女再次妊娠时葡萄胎的发生率增加，一次葡萄胎之后，重复葡萄胎的风险为1%，而两次葡萄胎之后，再发风险可达15%～20%[8]。另外，多次自然流产的妇女，发生葡萄胎的机会将增加，文献报道两次或两次以上自然流产史的妇女，再次妊娠后发生葡萄胎的可能性将3倍于普通人群的发生率[9]。
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二、葡萄胎恶变及预防性化疗
大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎恶变率约20%，然而当存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，如当血hCG>106IU/L、子宫体积明显大于停经月份或并发黄素化囊肿(直径>6 cm)时，恶变率可高达40%～50%[9]。随着年龄的增加恶变率也将增加。研究表明，当患者年龄大于40岁时，恶变率可达37%，而大于50岁时，56%的患者将发展为侵蚀性葡萄胎[9，10]。重复性葡萄胎患者，其恶变机会也将增加3～4倍[8]。文献报道，部分性葡萄胎的恶变率为1%～10%[1，8，11]。
对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的看法。Kim等[12]进行的前瞻性随机研究认为，对有恶变高危因素的葡萄胎患者行预防性化疗，侵蚀性葡萄胎的发生率可从47%降至14%。Berkowitze等[13]亦认为，对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率可从39.8%降至11%。因此，对有恶变高危因素的葡萄胎患者进行预防性化疗是十分必要的。预防性化疗以单药方案为宜，可选用5-氟尿嘧啶、更生霉素或甲氨喋呤，用药剂量和方法与正规化疗相同，一般情况下1个疗程即可。但我们认为如血hCG持续阳性，则需要继续化疗，直至血hCG转为阴性。
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三、滋养细胞肿瘤的早期诊断
滋养细胞肿瘤大多继发于葡萄胎妊娠，少数也可继发于流产、足月产等其它任何类型的妊娠，早期诊断与及时化疗是治疗成功的关键。hCG是滋养细胞肿瘤所分泌的特异与敏感的肿瘤标记物，可作为诊断与治疗监测的主要参照指标，故葡萄胎清宫术后应严密随诊血hCG变化。一般如葡萄胎排出后2个月，血hCG仍未达正常值，则应按侵蚀性葡萄胎处理。对流产或足月产后持续不规则阴道出血者，在除外胎盘或组织的残留时，也应考虑到滋养细胞肿瘤的可能，以免延误诊断。自50年代开始即有学者应用盆腔动脉造影术对滋养细胞肿瘤盆腔病灶进行评估，该技术可清楚地了解病灶部位及侵蚀程度，有利于疾病的早期诊断，但因其创伤性及技术难度使其临床应用受到一定限制。80年代开始超声显像开始用于滋养细胞肿瘤子宫病灶的诊断，特别是近些年来阴道超声的介入及彩色多普勒血流显像(CDFI)与脉冲多普勒(PD)的应用与发展，对早期确定滋养细胞疾病的性质、判断化疗效果及预测病变转归均有十分重要的价值[14，15]。滋养细胞肿瘤具有亲血管性特点，一旦病灶侵蚀子宫肌层，超声检查常可发现广泛的肌层内肿瘤血管浸润及低阻性血流频谱，故虽然葡萄胎清宫术后未到2个月，而超声检查已出现特征性子宫肌层病变时，即可早期作出恶变的诊断以便及时治疗。
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附表 妊娠滋养细胞肿瘤的预后评分标准 预后因素
评分(分)
0
1
2
4
年龄(岁)
<39
>39
末次妊娠
葡萄胎
流产
足月产
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妊娠中止至开始化疗的时间(月)
<4
4～6
7～12
>12
hCG(IU/L)
<103
<104
<105
>105
ABO血型
O或A
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B或AB
肿瘤最大直径(cm)
<3
3～5
>5
转移部位
脾，肾
胃肠道，肝
脑
转移瘤数目
1～3
4～8
>8
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曾否化疗
单药化疗
多药化疗
注：总分：0～4分为低危；5～7分为中危；≥8分为高危
近年来，随着分子生物学的研究，从分子水平来预测葡萄胎恶变及恶变的早期诊断方面也取得了一些进展。端粒是位于染色体末端的一段富含G的重复DNA序列，它在维持染色体的稳定、调节细胞衰老和死亡中起重要作用。正常情况下人类体细胞中测不到端粒酶活性。研究表明，侵蚀性葡萄胎及绒癌组织的端粒酶RNA基因表达及端粒酶活性显著高于正常妊娠绒毛及葡萄胎组织[16]。从而被认为是葡萄胎恶变早期诊断的重要生物参数。最近的研究表明，金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)及其抑制物(tissue inhibitor of metalloprateinase, TIMP)对肿瘤的发生与转移起重要作用[17]。滋养细胞肿瘤有很强的亲血管性，葡萄胎转变为侵蚀性葡萄胎，进而转变为绒癌的过程中，必须多次溶解血管内皮基底膜，MMP能降解基底膜的Ⅳ型胶原，促进恶变及转移的发生。正常情况下MMP以酶原的形式与TIMP结合，TIMP活性受到抑制。故MMP的过度表达可作为预测葡萄胎恶变及早期诊断的重要指标之一。
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四、滋养细胞肿瘤化疗方案的选择
自发现5-氟尿嘧啶、更生霉素及甲氨喋呤能有效地治疗妊娠性滋养细胞肿瘤之后，使该肿瘤的治愈率明显提高。然而对不同病情的患者化疗方案的选择及剂量个体化是临床医师普遍关心的问题。1976年Bagshawe首先提出了主要与肿瘤负荷有关的预后评价指标，随后世界卫生组织(WHO)对Bagshawe的评分标准进行修改后，提出了改良预后评分系统(附表)。并根据累加总分将患者归为低、中或高危3组，依此指导化疗方案的选择及进行预后判断。宋鸿钊[5]根据该肿瘤的发展过程，于1962年即提出了解剖临床分期法，并于1982年由WHO推荐给国际妇产科联盟(FIGO)，经进一步完善后于1985年正式采用为国际统一临床分期标准[18]。从而使妇科医师可综合考虑临床分期与WHO预后评分，更准确地评估患者预后及制定相应的化疗方案。
1.单药化疗：对病灶局限于子宫及低危转移性滋养细胞肿瘤患者采用单一5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤或更生霉素(放线菌素D)化疗，完全缓解率可达90%，但值得注意的是，获得满意治疗效果的先决条件是保证足量的药物剂量，正规的用药方法及每一疗程按时用药，以尽量避免医源性耐药的发生[19]。
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2.联合化疗：当肿瘤出现多处转移或WHO预后评分为中高危患者，应采用两种或两种以上的药物联合化疗。以5-氟尿嘧啶为主的联合化疗方案可作为首选的联合方案，研究表明，5-氟尿嘧啶联合更生霉素或消瘤芥治疗中、高危患者，完全缓解率可达80%[5，20]。1984年Bagshawe首先提出EMA/CO化疗方案(足叶乙甙、甲氨喋呤、放线菌素D、环磷酰胺及长春新碱)用于治疗高危及耐药的滋养细胞肿瘤患者，随后多中心临床治疗结果认为，对于高危及耐药患者，EMA/CO治疗的完全缓解率可达60%～80%[21～23]。如果患者对EMA/CO发生耐药，亦可以顺铂及足叶乙甙替换EMA/CO中的环磷酰胺与长春新碱，从而提高缓解率[22]。近年来，随着介入放射技术的发展，超选择性动脉插管局部灌注化疗对耐药病灶的治疗，也有显著的效果[19]。而对于孤立耐药的病灶，化疗辅以外科手术切除病灶应为最佳治疗方法。
五、免疫治疗展望
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妊娠性滋养细胞肿瘤来源于胎儿成分，含有父源成分、抗原性强，免疫排斥反应协同化疗的细胞毒效应曾被认为是该肿瘤对化疗有效的重要原因。虽然对免疫因素在滋养细胞肿瘤发病原因及对化疗反应方面进行了很多研究，然而采用父源性抗原成分对该肿瘤进行主动或被动免疫治疗还处于实验研究阶段，尚无临床应用的成功报道[24]。但相信随着该疾病免疫方面的研究进展，免疫治疗也将发挥其重要作用。
参考文献
1 Wolf NG, Lage JM. Genetic analysis of gestational trophoblastic disease. Semin Oncol, 1995,22：113-120.
2 Azuma C, Saji F, Tokugawa Y, et al. Application of gene amplification by polymerase chain reaction to genetic analysis of molar mitochondrial DNA: the detection of anuclear empty ovum as the cause of complete mole. Gynecol Oncol, 1991,40：29-33.
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3 Surani MAH, Barton SC, Norris ML. Nuclear transplantation in the mouse: heribable difference between paternal genomes after activation of the embryonic genome. Cell, 1986,45：127-136.
4 Palmer JR. Advances in the epidemiology of gestational trophoblastic disease. J Reprod Med, 1994,39：155-162.
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6 Parazzini F, La VC, Mangili G, et al. Dietary factors and risk of trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol, 1988,158：93-100.
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7 Parazzini F, La VC, Pampoliona S. Parental age and risk of complete and partial hydatidiform mole. Br J Obstet Gynecol, 1986,93：582-585.
8 Berkowitz RS, Bernstein MR, Laborde O, et al. Subsequent pregnancy experience in patients with gestational trophoblastic disease: New England trophoblastic center, 1965～1992. J Reprod Med, 1994,39：228-332.
9 Berkowitze RS, Goldstein DP. Gestational trophoblastic disease. Cancer, 1995,76：2079-2086.
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10 Tsukamoto N, Iwasaka T, Kashimura Y, et al. Gestational trophoblastic disease in women aged 50 or more. Gynecol Oncol, 1985,20：53-61.
11 Goto S, Yamada A, Ishizuka T, et al. Deve-lopment of post-molar trophoblastic disease after partial molar pregnancy. Gynecol Oncol, 1993,48：165-170.
12 Kim DS, Moon H, Kim KT, et al. Effects of prophylastic chemotherapy for persistent trophob; astic disease in patient with complete hydatidiform mole. Obstet Gynecol, 1986,67：690-694.
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13 Berkowitze RS, Goldstein DP, Dubeshter B, et al. Management of complete molar pregnancy. J Reprod Med, 1987,32：634-639.
14 冯春丽，雷小莹，刘瑾，等.彩色多普勒血流显像对恶性滋养细胞肿瘤的诊断价值.中华妇产科杂志，1996，31：209-211.
15 Flam J. Colour flow doppler for gestational trophiblastic neoplasia. Eur J Gynecol Oncol, 1994,15：443-449.
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17 Ray JM, Stevenson S. The role of matrix metalloproteinase and their inhibitors in tumor invasion, metastasis and angiogenesis. Eur Res J, 1994,7：2062-2072.
18 International Federation of Gynecology and Obstetrics： annual report on the results of treatment in gynecologic cancer. Vol 19. Stockholm: The International Federation of Gynecology and Obstertrcs. 1985.100.
19 杨秀玉，宋鸿钊.滋养细胞疾病诊断与治疗的问题和对策.中华妇产科杂志，1996， 31：195-198.
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20 鞠玲，王伊询，曲人平，等.5-氟尿嘧啶联合消瘤芥治疗恶性滋养细胞肿瘤的疗效评价.中华妇产科杂志，1996，31：212-215.
21 Bagshawe KD. Treatment of high-risk choriocarcinoma. J Reprod Med, 1984,29：813-820.
22 Newlands ES, Bagshawe KD， Begent RIIJ, et al. Results with the EMO/CO regimen in high risk gestational trophoblastic tumors, 1979-1989. Br J Obstet Gynecol, 1991,98：550-557.
23 Soper JT, Evans AC, Clarke-pearson DL, et al. Alternating weekly chemotherapy with etoposide-methotrexate-dactinomycin/ cyclophospha- mide-vincristine for high risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol, 1994,83：113-117.
24 Soper JT. Gestational trophoblastic disease. In: Hoskins WJ, Peres CA, Young RC, eds. Principles and practice of gynecologic oncology. Philadelphia: Lippincott, 1992.795-286.
(收稿：1997-03-26 修回：1998-02-11), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
中华妇科杂志980725 妊娠滋养细胞疾病是由一组与妊娠相互关联的疾病组成，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎、胎盘部位滋养细胞肿瘤及绒癌。妊娠滋养细胞肿瘤主要继发于葡萄胎妊娠，少数也可继发于其它任何类型的妊娠。自50年代就有学者证实，大剂量甲氨喋呤能有效地治疗侵蚀性葡萄胎和绒癌，随后发现，应用一系列有效化疗药物之后，滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%～90%，使其最早成为少数可治愈的实体肿瘤之一。近年来，在遗传学、流行病学及诊断与治疗方面，对妊娠滋养细胞疾病的研究取得了长足的进展。
一、葡萄胎妊娠
根据肉眼及显微镜下特点、核型分析及临床表现，可以将葡萄胎妊娠分为完全性及部分性两类，前者表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织，其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等，无胎儿、脐带或羊膜囊成分；而后者则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃，并可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分。
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细胞遗传学研究发现，完全性葡萄胎通常是二倍体核型，其中90%为46，XX，且所有染色体均为父源性，是由一个精子(23，X)与一个空泡卵子受精后核内DNA自身复制一次而形成[1]，约有10%的完全性葡萄胎核型为46，XY，它是由一个空泡卵子与两个精子同时受精而成。虽然完全性葡萄胎染色体成分均为父源性，但其胞浆中线粒体DNA却是母源性的[2]。部分性葡萄胎核型绝大部分为三倍体，多由一个正常卵子与两个精子同时受精而成[1]。
Surani等[3]于1986年所报道的鼠核配子移植试验成功地解释了葡萄胎发生机理。作者利用人工单性生殖方法，将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内，当受精卵染色体全来自母方时，胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段，但无滋养细胞生长。而当受精卵染色体全来自父方时，则滋养细胞增生活跃，且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段，随后自行退变。研究表明，父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用，父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分必要，而母源性基因成分则对调节胚胎生长与发育至关重要。完全性葡萄胎与部分性葡萄胎均表现为过多的父源性染色体，从而促使滋养细胞过渡增生而致葡萄胎的发生。
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葡萄胎妊娠的发生率，不同的国家与地区差异较大。在日本，葡萄胎的发生率为每1 000次妊娠中有1次葡萄胎，大约3倍于北美洲及欧洲的发生率[4]。我国流行病学调查发现，葡萄胎平均发生率为1∶1 290，最高为江西1∶728，最低为山西1∶3 506[5]。葡萄胎的发生与营养状况及社会经济因素有关，研究表明饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏将导致葡萄胎的发生率增加[6]。故对于葡萄胎高发地区的妇女可采用饮食补充胡萝卜素及维生素A等方法来预防葡萄胎发生。葡萄胎的发生与母亲的年龄呈正相关，有研究表明当母亲年龄大于35岁时，妊娠后葡萄胎发生率将成倍增加，如大于40岁发生率则高达普通人群的7.5倍[7]，这可能与卵子老化后对异常受精不易自然淘汰有关。流行病学调查表明，有葡萄胎妊娠史的妇女再次妊娠时葡萄胎的发生率增加，一次葡萄胎之后，重复葡萄胎的风险为1%，而两次葡萄胎之后，再发风险可达15%～20%[8]。另外，多次自然流产的妇女，发生葡萄胎的机会将增加，文献报道两次或两次以上自然流产史的妇女，再次妊娠后发生葡萄胎的可能性将3倍于普通人群的发生率[9]。
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二、葡萄胎恶变及预防性化疗
大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎恶变率约20%，然而当存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，如当血hCG>106IU/L、子宫体积明显大于停经月份或并发黄素化囊肿(直径>6 cm)时，恶变率可高达40%～50%[9]。随着年龄的增加恶变率也将增加。研究表明，当患者年龄大于40岁时，恶变率可达37%，而大于50岁时，56%的患者将发展为侵蚀性葡萄胎[9，10]。重复性葡萄胎患者，其恶变机会也将增加3～4倍[8]。文献报道，部分性葡萄胎的恶变率为1%～10%[1，8，11]。
对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的看法。Kim等[12]进行的前瞻性随机研究认为，对有恶变高危因素的葡萄胎患者行预防性化疗，侵蚀性葡萄胎的发生率可从47%降至14%。Berkowitze等[13]亦认为，对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率可从39.8%降至11%。因此，对有恶变高危因素的葡萄胎患者进行预防性化疗是十分必要的。预防性化疗以单药方案为宜，可选用5-氟尿嘧啶、更生霉素或甲氨喋呤，用药剂量和方法与正规化疗相同，一般情况下1个疗程即可。但我们认为如血hCG持续阳性，则需要继续化疗，直至血hCG转为阴性。
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三、滋养细胞肿瘤的早期诊断
滋养细胞肿瘤大多继发于葡萄胎妊娠，少数也可继发于流产、足月产等其它任何类型的妊娠，早期诊断与及时化疗是治疗成功的关键。hCG是滋养细胞肿瘤所分泌的特异与敏感的肿瘤标记物，可作为诊断与治疗监测的主要参照指标，故葡萄胎清宫术后应严密随诊血hCG变化。一般如葡萄胎排出后2个月，血hCG仍未达正常值，则应按侵蚀性葡萄胎处理。对流产或足月产后持续不规则阴道出血者，在除外胎盘或组织的残留时，也应考虑到滋养细胞肿瘤的可能，以免延误诊断。自50年代开始即有学者应用盆腔动脉造影术对滋养细胞肿瘤盆腔病灶进行评估，该技术可清楚地了解病灶部位及侵蚀程度，有利于疾病的早期诊断，但因其创伤性及技术难度使其临床应用受到一定限制。80年代开始超声显像开始用于滋养细胞肿瘤子宫病灶的诊断，特别是近些年来阴道超声的介入及彩色多普勒血流显像(CDFI)与脉冲多普勒(PD)的应用与发展，对早期确定滋养细胞疾病的性质、判断化疗效果及预测病变转归均有十分重要的价值[14，15]。滋养细胞肿瘤具有亲血管性特点，一旦病灶侵蚀子宫肌层，超声检查常可发现广泛的肌层内肿瘤血管浸润及低阻性血流频谱，故虽然葡萄胎清宫术后未到2个月，而超声检查已出现特征性子宫肌层病变时，即可早期作出恶变的诊断以便及时治疗。
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附表 妊娠滋养细胞肿瘤的预后评分标准 预后因素
评分(分)
0
1
2
4
年龄(岁)
<39
>39
末次妊娠
葡萄胎
流产
足月产
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妊娠中止至开始化疗的时间(月)
<4
4～6
7～12
>12
hCG(IU/L)
<103
<104
<105
>105
ABO血型
O或A
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B或AB
肿瘤最大直径(cm)
<3
3～5
>5
转移部位
脾，肾
胃肠道，肝
脑
转移瘤数目
1～3
4～8
>8
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单药化疗
多药化疗
注：总分：0～4分为低危；5～7分为中危；≥8分为高危
近年来，随着分子生物学的研究，从分子水平来预测葡萄胎恶变及恶变的早期诊断方面也取得了一些进展。端粒是位于染色体末端的一段富含G的重复DNA序列，它在维持染色体的稳定、调节细胞衰老和死亡中起重要作用。正常情况下人类体细胞中测不到端粒酶活性。研究表明，侵蚀性葡萄胎及绒癌组织的端粒酶RNA基因表达及端粒酶活性显著高于正常妊娠绒毛及葡萄胎组织[16]。从而被认为是葡萄胎恶变早期诊断的重要生物参数。最近的研究表明，金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)及其抑制物(tissue inhibitor of metalloprateinase, TIMP)对肿瘤的发生与转移起重要作用[17]。滋养细胞肿瘤有很强的亲血管性，葡萄胎转变为侵蚀性葡萄胎，进而转变为绒癌的过程中，必须多次溶解血管内皮基底膜，MMP能降解基底膜的Ⅳ型胶原，促进恶变及转移的发生。正常情况下MMP以酶原的形式与TIMP结合，TIMP活性受到抑制。故MMP的过度表达可作为预测葡萄胎恶变及早期诊断的重要指标之一。
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四、滋养细胞肿瘤化疗方案的选择
自发现5-氟尿嘧啶、更生霉素及甲氨喋呤能有效地治疗妊娠性滋养细胞肿瘤之后，使该肿瘤的治愈率明显提高。然而对不同病情的患者化疗方案的选择及剂量个体化是临床医师普遍关心的问题。1976年Bagshawe首先提出了主要与肿瘤负荷有关的预后评价指标，随后世界卫生组织(WHO)对Bagshawe的评分标准进行修改后，提出了改良预后评分系统(附表)。并根据累加总分将患者归为低、中或高危3组，依此指导化疗方案的选择及进行预后判断。宋鸿钊[5]根据该肿瘤的发展过程，于1962年即提出了解剖临床分期法，并于1982年由WHO推荐给国际妇产科联盟(FIGO)，经进一步完善后于1985年正式采用为国际统一临床分期标准[18]。从而使妇科医师可综合考虑临床分期与WHO预后评分，更准确地评估患者预后及制定相应的化疗方案。
1.单药化疗：对病灶局限于子宫及低危转移性滋养细胞肿瘤患者采用单一5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤或更生霉素(放线菌素D)化疗，完全缓解率可达90%，但值得注意的是，获得满意治疗效果的先决条件是保证足量的药物剂量，正规的用药方法及每一疗程按时用药，以尽量避免医源性耐药的发生[19]。
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2.联合化疗：当肿瘤出现多处转移或WHO预后评分为中高危患者，应采用两种或两种以上的药物联合化疗。以5-氟尿嘧啶为主的联合化疗方案可作为首选的联合方案，研究表明，5-氟尿嘧啶联合更生霉素或消瘤芥治疗中、高危患者，完全缓解率可达80%[5，20]。1984年Bagshawe首先提出EMA/CO化疗方案(足叶乙甙、甲氨喋呤、放线菌素D、环磷酰胺及长春新碱)用于治疗高危及耐药的滋养细胞肿瘤患者，随后多中心临床治疗结果认为，对于高危及耐药患者，EMA/CO治疗的完全缓解率可达60%～80%[21～23]。如果患者对EMA/CO发生耐药，亦可以顺铂及足叶乙甙替换EMA/CO中的环磷酰胺与长春新碱，从而提高缓解率[22]。近年来，随着介入放射技术的发展，超选择性动脉插管局部灌注化疗对耐药病灶的治疗，也有显著的效果[19]。而对于孤立耐药的病灶，化疗辅以外科手术切除病灶应为最佳治疗方法。
五、免疫治疗展望
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妊娠性滋养细胞肿瘤来源于胎儿成分，含有父源成分、抗原性强，免疫排斥反应协同化疗的细胞毒效应曾被认为是该肿瘤对化疗有效的重要原因。虽然对免疫因素在滋养细胞肿瘤发病原因及对化疗反应方面进行了很多研究，然而采用父源性抗原成分对该肿瘤进行主动或被动免疫治疗还处于实验研究阶段，尚无临床应用的成功报道[24]。但相信随着该疾病免疫方面的研究进展，免疫治疗也将发挥其重要作用。
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(收稿：1997-03-26 修回：1998-02-11), 百拇医药