DNA拓扑异构酶I抑制剂在卵巢癌治疗中的应用
作者：孙正怡 沈铿
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
topotecan是喜树碱类的抗肿瘤药物 topotecan是喜树碱类的抗肿瘤药物，为细胞内DNA拓扑异构酶I的抑制剂，它的化学名称为9-二甲基氨基10-羟基喜树碱盐酸盐。topotecan自合成以来的研究发现，对卵巢癌有很好的疗效，尤其是对顺铂耐药的卵巢癌病人，其中部分对topotecan敏感。目前，国外已经对topotecan进行了基础和临床I、II、III期的研究。现对有关文献报道综述如下。
一、喜树碱类药物的作用机理
喜树碱类药物的抗肿瘤作用机理是特异性抑制DNA拓扑异构酶I。DNA拓扑异构酶可调节DNA空间构型的动态变化，催化DNA分子在双螺旋基础上的超螺旋和解螺旋状态之间的相互转换。DNA拓扑异构酶分为I型和II型。拓扑异构酶I催化的机理是切开DNA中的一条链，使DNA沿螺旋轴解超螺旋的方向转动，然后接合切口；其催化作用不需要金属离子和ATP。拓扑异构酶II同时切断DNA两条链，使双链DNA从切断处穿过后再连接；其催化作用需要ATP和Mg 2+。人DNA拓扑异构酶I相对分子质量为100 000，基因定位于20q12.0～13.2；拓扑异构酶II的相对分子质量为170 000，基因定位于17q 21.0～22.0。
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70年代发现喜树碱可以导致DNA链的断裂，而且对其类似物的研究发现，其抗肿瘤作用与其导致DNA断裂的能力相关。但是喜树碱类药物在体外不能使DNA断裂。1985年，Hsiang等[1]探讨了喜树碱类药物对DNA拓扑异构酶II的抑制作用，发现喜树碱类药物与拓扑异构酶II、DNA共同孵育，不能产生DNA片段。相反，当喜树碱与拓扑异构酶I、环形pBR322DNA孵育时，产生了带缺口的环形DNA；与拓扑异构酶I、变性的单链pBR322DNA孵育，产生单链DNA片段，而且拓扑异构酶I以共价键形式与DNA片段3'端相连，说明喜树碱类药物是通过改变拓扑异构酶I的活性而起作用的。 1989年，Hsiang等对喜树碱类药物对拓扑异构酶的作用方式进行了进一步研究，认为DNA移动的复制叉与喜树碱类药物-酶-DNA复合物相遇，导致复制停止，复制叉断裂，细胞死亡[2]。由于喜树碱类药物独特的作用位点，故不易产生多药耐药，且有广谱抗癌作用。
1987年，Thomsen等[3]发现，在体外实验中，DNA拓扑异构酶I可特异性地与DNA克隆的序列AAGACTTAGAAGAA- AAAATTT作用，并于第6、7碱基切断DNA，喜树碱类药物可以将该作用增加2～3倍，而该序列的点突变，可减少拓扑异构酶I作用的95%。1990年，Sugimoto等[4]报道，对喜树碱耐药的3个人和1个鼠的肿瘤细胞系的拓扑异构酶I的含量均明显减少，而拓扑异构酶I的活性没有明显变化。以后的实验证实，对喜树碱类药物耐药的细胞，拓扑异构酶I含量均降低。因此，认为拓扑异构酶含量的减少，可能是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的机理之一。1991年，Thomsen等[3]从耐喜树碱类药物的人白血病细胞系中得到的拓扑异构酶I，研究其cDNA序列发现，有两处点突变，使拓扑异构酶Ⅰ对喜树碱类药物的耐药性提高125倍；从耐喜树碱类药物的人卵巢癌A2780细胞内得到的拓扑异构酶I，也有两个氨基酸残基发生突变，这是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的另一机理。
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二、topotecan的药理学特点
topotecan溶于生理盐水时，其结构中的内酯环与水解开环的羟基酸形成动态平衡。因为在体内topotecan内酯型的抗癌活性较其羟基酸型高得多，故该平衡有重要意义。在pH为2～4时，topotecan以内酯型为主，而在pH为7～8时，以羟基酸型为主。内酯型topotecan的浓度在注药结束时达到高峰，维持有效浓度10 nmol/L，从注药结束后，持续中位时间为1.8小时[5]。
topotecan的分布与代谢符合药物代谢动力学中的两室模型，topotecan的药物代谢动力学参数如峰浓度、曲线下面积(AUC)与剂量呈正比，并与血液学毒性相关。其α蛋白半衰期为5.7分钟，β蛋白半衰期为180.4分钟；蛋白结合率为35%；表观分布容积为133L。较高的表观分布容积被认为是由topotecan较快地分布入组织所致[6]。topotecan主要以原形排泄，约有30%从尿排出，topotecan的肾清除率与肌苷清除率相关，肾功能损害的病人topotecan清除率下降；部分topotecan从胆汁排出。topotecan的口服生物利用度为(30±7.7)%，血浆清除率为(824±154)ml /min。因此，topotecan有可能用于口服[7]。
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topotecan与顺铂、环磷酰胺等药物没有明显的相互作用，但在应用顺铂后给药，减少排泄，增加骨髓抑制作用。
三、topotecan在卵巢癌治疗的应用
1995年，Pratesi等[8]给腹腔移植人卵巢癌IGROV-1细胞株的裸鼠应用topo- tecan(10 mg/kg*4d-1)，治愈了9只裸鼠中的4只，疗效优于顺铂、卡铂和柔红霉素。给移植了对顺铂耐药(A2780ODDP)的裸鼠同样剂量，18只裸鼠中的15只存活超过100天，其中12只无瘤生存。
1992年，Rowinsky等[6]进行topotecan的I期临床试验，开始剂量是0.5mg/m2，静脉注射，相当于小鼠10%致死量的1/30。试验表明，topotecan 3周内连续5天的最大耐受剂量为1.5mg/m2*d-1，其中1例两次铂类化疗无效的卵巢癌患者出现部分缓解。该剂量所致的中性粒细胞计数最低点为0.693～0.740×109/L，病人的中性粒细胞计数下降程度不随化疗的疗程数增加，说明topotecan的骨髓抑制没有明显的蓄积作用。topotecan常见的其他毒副作用是腹泻。
, 百拇医药
Swisher等[9]对28例卵巢癌病人应用topotecan(其中26例对铂类和紫杉醇耐药)，剂量为1.25mg/m2*d-1，静脉注射，共5天。4例部分缓解，占14%，均对铂类药物、紫杉醇耐药。
1996年， Kudelka等[10]进行topote- can的Ⅱ期临床试验，有30例对铂类药物耐药的卵巢癌病人，有效率为14%，病情稳定率为61%。欧洲topotecan肿瘤学工作组对111例进展期卵巢癌病人使用topotecan(1.5mg/m2*d-1，静脉注射，共5天，间隔3周重复1次)，共进行了552个疗程，总有效率13.5%。对顺铂复发、耐药和敏感的病人，有效率分别为5.9%、17.8%、26.7%，维持时间为21.7周。主要副作用为白细胞减少，达到WHO标准3级和4级者分别为54.2%和69.1%，但是只有4.3%伴有发热和感染症状[11]。国际topotecan研究组进行的II期临床试验中，topotecan用于139例经紫杉醇和铂类药物化疗失败的进展期卵巢癌病人，结果，以紫杉醇和铂类药物作为一线药物治疗失败病人的有效率为13%，而作为二线药物治疗失败病人的有效率为14.3%[12]。
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1996年，Gore等[13]进行的topotecan 的III期临床试验，有226例经铂类药物化疗失败、病情进展的卵巢癌病人，经topotecan(1.5mg/m2*d-1，静脉注射，共5天，3周为1周期)和紫杉醇(175mg/m2，3小时静脉注入，3周为1周期)治疗，有效率分别为23%和14%(P<0.05)；对化疗反应的持续时间中位数分别为32周和20周(P<0.05)；病情再次进展的时间分别为治疗后23周和14周(P<0.05)；主要的毒副作用为血细胞三系的减少，血液学毒性是可逆、非累积性的，其他毒副作用为脱发、恶心、呕吐。Gwyther等[14]对93例进展期卵巢癌病人应用topotecan，以CT测量卵巢癌病灶大小作为反应的客观指标，15.2%的病人病变缩小50%以上。对紫杉醇与铂类药物联合治疗无效或复发的卵巢上皮癌，topotecan的有效率为13%～14%。因此，topotecan可以作为铂类药物化疗失败的理想二线药物。
, 百拇医药
(一) topotecan的给药方式
topotecan通常静脉给药，动物实验表明，数天内间断给药效果较好。I期临床试验，每3周给药时间分别为30分钟、24小时、72小时、30分钟连续5天等不同给药方案发现，30分钟连续5天的给药方案，效果和耐受性较好。这种给药方案得到了II期、III期临床试验的验证。但纽约妇科肿瘤工作组认为，持续静脉滴注topotecan的治疗效果更好[15]。
(二) topotecan的毒副作用
topotecan常见的毒副作用是骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少，多发生在用药后8～15天；持续静脉滴注时，也可发生血小板减少。骨髓抑制的程度与topotecan的AUC相关；骨髓抑制的平均持续时间短，无累积性。粒细胞集落刺激因子对预防骨髓抑制无明显作用。由于topotecan的骨髓抑制作用比较明显，有人建议topotecan只在中性粒细胞计数大于1.5×109/L，血小板计数大于100×109/L的病人中使用。其他毒副作用还有脱发、胃肠道反应、疲乏、粘膜炎等。
, 百拇医药
据国内报道，II期和III期临床试验表明，topotecan对卵巢癌具有很好的疗效，对经铂类药物化疗失败的病人也有疗效。与铂类药物和紫杉醇没有明显的交叉耐药，是很好的二线化疗药物。目前，对于topotecan的研究，包括毒副作用的防治；与铂类药物及紫杉醇联合化疗的安全性和有效性；作为二线化疗药的长期疗效；以及更适宜的给药方案等。
参考文献
1 Hsiang YH, Hertzberg R, Hecht S, et al. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J Biol Chem., 1985, 260:14873-14878.
2 Hsiang YH, Lihou MG, Liu LF. Arrest of replication forks by drug-stabilized topoiso- merase I-DNA cleavable complexes as a mechanism of cell killing by camptothecin. Cancer Res, 1989，49:5077-5082.
, http://www.100md.com
3 Thomsen B, Mollerup S, Bonven BJ, et al. Sequence specificity of DNA topoisomerase I in the presence and absence of camptothecin. EMBO J, 1987, 6:1817-1823.
4 Sugimoto Y, Tsukahara S, Oh-hara T, et al. Decreased expression of DNA topoisomerase I in camptothecin-resistant tumor cell lines as determined by a monoclonal antibody. Cancer Res, 1990, 50:6925-6930.
5 Dennis MJ, Beijnen JH. An Overview of the clinical pharmacology of topotecan. Semin Oncol, 1997, 24(Suppl 5): 12-18.
, 百拇医药
6 Rowinsky EK, Grochow LB, Bendricks CB, et al. Phase I and pharmacologic study of topotacan: a novel topoisomerase I inhibitor. J Clin Oncol, 1992, 10:647-656.
7 Schellens JH, Creemers GJ, Beijnen JH, et al. Bioavailability and pharmacokinetics of oral topotecan: a new topoisomerase I inhibitor. Br J Cancer, 1996, 73:1268-1271.
8 Pratesi G, Tortoreto M, Corti C, et al. Successful local regional therapy with topotecan of intraperitoneally growing human ovarian carcinoma xenografts. Br J Cancer, 1995, 71:525-528.
, http://www.100md.com
9 Swisher EM, Mutch DG, Rader JS, et al. Topotecan in platinum- and paclitaxel-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1997, 66:480-486.
10 Kudelka Ap, Tresukosol D, Edwards Cl, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol, 1996, 14:1552-1557.
11 Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al. Scarfone G Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol, 1996, 14:3056-3061.
, 百拇医药
12 Gordon A, Bookman M, Malmstrom H, et al. Efficacy of topotecan in advanced epithelial ovarian cancer after failure of platinum and paclitaxel: International Topotecan Study Group trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 1996, 15:282-283.
13 Gore M, Carmichael J, Gordon A, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol, 1997, 15:2183-2193.
14 Gwyther S, Bolis G, Gore M, et al. Experience with independent radiological review during a topotecan trial in ovarian cancer. Ann Oncol, 1997, 8:463-468.
15 Hochster H, Speyer J, Wadler S, et al. Phase II study of topotecan (TPT) 21-day infusion in platinum-treated ovarian cancer: A highly active regimen (a NYGOG study). Proc Am Soc Clin Oncol, 1996, 15:285-287.
收稿：1998-07-06
修回：1999-03-08, 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
topotecan是喜树碱类的抗肿瘤药物 topotecan是喜树碱类的抗肿瘤药物，为细胞内DNA拓扑异构酶I的抑制剂，它的化学名称为9-二甲基氨基10-羟基喜树碱盐酸盐。topotecan自合成以来的研究发现，对卵巢癌有很好的疗效，尤其是对顺铂耐药的卵巢癌病人，其中部分对topotecan敏感。目前，国外已经对topotecan进行了基础和临床I、II、III期的研究。现对有关文献报道综述如下。
一、喜树碱类药物的作用机理
喜树碱类药物的抗肿瘤作用机理是特异性抑制DNA拓扑异构酶I。DNA拓扑异构酶可调节DNA空间构型的动态变化，催化DNA分子在双螺旋基础上的超螺旋和解螺旋状态之间的相互转换。DNA拓扑异构酶分为I型和II型。拓扑异构酶I催化的机理是切开DNA中的一条链，使DNA沿螺旋轴解超螺旋的方向转动，然后接合切口；其催化作用不需要金属离子和ATP。拓扑异构酶II同时切断DNA两条链，使双链DNA从切断处穿过后再连接；其催化作用需要ATP和Mg 2+。人DNA拓扑异构酶I相对分子质量为100 000，基因定位于20q12.0～13.2；拓扑异构酶II的相对分子质量为170 000，基因定位于17q 21.0～22.0。
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70年代发现喜树碱可以导致DNA链的断裂，而且对其类似物的研究发现，其抗肿瘤作用与其导致DNA断裂的能力相关。但是喜树碱类药物在体外不能使DNA断裂。1985年，Hsiang等[1]探讨了喜树碱类药物对DNA拓扑异构酶II的抑制作用，发现喜树碱类药物与拓扑异构酶II、DNA共同孵育，不能产生DNA片段。相反，当喜树碱与拓扑异构酶I、环形pBR322DNA孵育时，产生了带缺口的环形DNA；与拓扑异构酶I、变性的单链pBR322DNA孵育，产生单链DNA片段，而且拓扑异构酶I以共价键形式与DNA片段3'端相连，说明喜树碱类药物是通过改变拓扑异构酶I的活性而起作用的。 1989年，Hsiang等对喜树碱类药物对拓扑异构酶的作用方式进行了进一步研究，认为DNA移动的复制叉与喜树碱类药物-酶-DNA复合物相遇，导致复制停止，复制叉断裂，细胞死亡[2]。由于喜树碱类药物独特的作用位点，故不易产生多药耐药，且有广谱抗癌作用。
1987年，Thomsen等[3]发现，在体外实验中，DNA拓扑异构酶I可特异性地与DNA克隆的序列AAGACTTAGAAGAA- AAAATTT作用，并于第6、7碱基切断DNA，喜树碱类药物可以将该作用增加2～3倍，而该序列的点突变，可减少拓扑异构酶I作用的95%。1990年，Sugimoto等[4]报道，对喜树碱耐药的3个人和1个鼠的肿瘤细胞系的拓扑异构酶I的含量均明显减少，而拓扑异构酶I的活性没有明显变化。以后的实验证实，对喜树碱类药物耐药的细胞，拓扑异构酶I含量均降低。因此，认为拓扑异构酶含量的减少，可能是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的机理之一。1991年，Thomsen等[3]从耐喜树碱类药物的人白血病细胞系中得到的拓扑异构酶I，研究其cDNA序列发现，有两处点突变，使拓扑异构酶Ⅰ对喜树碱类药物的耐药性提高125倍；从耐喜树碱类药物的人卵巢癌A2780细胞内得到的拓扑异构酶I，也有两个氨基酸残基发生突变，这是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的另一机理。
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二、topotecan的药理学特点
topotecan溶于生理盐水时，其结构中的内酯环与水解开环的羟基酸形成动态平衡。因为在体内topotecan内酯型的抗癌活性较其羟基酸型高得多，故该平衡有重要意义。在pH为2～4时，topotecan以内酯型为主，而在pH为7～8时，以羟基酸型为主。内酯型topotecan的浓度在注药结束时达到高峰，维持有效浓度10 nmol/L，从注药结束后，持续中位时间为1.8小时[5]。
topotecan的分布与代谢符合药物代谢动力学中的两室模型，topotecan的药物代谢动力学参数如峰浓度、曲线下面积(AUC)与剂量呈正比，并与血液学毒性相关。其α蛋白半衰期为5.7分钟，β蛋白半衰期为180.4分钟；蛋白结合率为35%；表观分布容积为133L。较高的表观分布容积被认为是由topotecan较快地分布入组织所致[6]。topotecan主要以原形排泄，约有30%从尿排出，topotecan的肾清除率与肌苷清除率相关，肾功能损害的病人topotecan清除率下降；部分topotecan从胆汁排出。topotecan的口服生物利用度为(30±7.7)%，血浆清除率为(824±154)ml /min。因此，topotecan有可能用于口服[7]。
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topotecan与顺铂、环磷酰胺等药物没有明显的相互作用，但在应用顺铂后给药，减少排泄，增加骨髓抑制作用。
三、topotecan在卵巢癌治疗的应用
1995年，Pratesi等[8]给腹腔移植人卵巢癌IGROV-1细胞株的裸鼠应用topo- tecan(10 mg/kg*4d-1)，治愈了9只裸鼠中的4只，疗效优于顺铂、卡铂和柔红霉素。给移植了对顺铂耐药(A2780ODDP)的裸鼠同样剂量，18只裸鼠中的15只存活超过100天，其中12只无瘤生存。
1992年，Rowinsky等[6]进行topotecan的I期临床试验，开始剂量是0.5mg/m2，静脉注射，相当于小鼠10%致死量的1/30。试验表明，topotecan 3周内连续5天的最大耐受剂量为1.5mg/m2*d-1，其中1例两次铂类化疗无效的卵巢癌患者出现部分缓解。该剂量所致的中性粒细胞计数最低点为0.693～0.740×109/L，病人的中性粒细胞计数下降程度不随化疗的疗程数增加，说明topotecan的骨髓抑制没有明显的蓄积作用。topotecan常见的其他毒副作用是腹泻。
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Swisher等[9]对28例卵巢癌病人应用topotecan(其中26例对铂类和紫杉醇耐药)，剂量为1.25mg/m2*d-1，静脉注射，共5天。4例部分缓解，占14%，均对铂类药物、紫杉醇耐药。
1996年， Kudelka等[10]进行topote- can的Ⅱ期临床试验，有30例对铂类药物耐药的卵巢癌病人，有效率为14%，病情稳定率为61%。欧洲topotecan肿瘤学工作组对111例进展期卵巢癌病人使用topotecan(1.5mg/m2*d-1，静脉注射，共5天，间隔3周重复1次)，共进行了552个疗程，总有效率13.5%。对顺铂复发、耐药和敏感的病人，有效率分别为5.9%、17.8%、26.7%，维持时间为21.7周。主要副作用为白细胞减少，达到WHO标准3级和4级者分别为54.2%和69.1%，但是只有4.3%伴有发热和感染症状[11]。国际topotecan研究组进行的II期临床试验中，topotecan用于139例经紫杉醇和铂类药物化疗失败的进展期卵巢癌病人，结果，以紫杉醇和铂类药物作为一线药物治疗失败病人的有效率为13%，而作为二线药物治疗失败病人的有效率为14.3%[12]。
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1996年，Gore等[13]进行的topotecan 的III期临床试验，有226例经铂类药物化疗失败、病情进展的卵巢癌病人，经topotecan(1.5mg/m2*d-1，静脉注射，共5天，3周为1周期)和紫杉醇(175mg/m2，3小时静脉注入，3周为1周期)治疗，有效率分别为23%和14%(P<0.05)；对化疗反应的持续时间中位数分别为32周和20周(P<0.05)；病情再次进展的时间分别为治疗后23周和14周(P<0.05)；主要的毒副作用为血细胞三系的减少，血液学毒性是可逆、非累积性的，其他毒副作用为脱发、恶心、呕吐。Gwyther等[14]对93例进展期卵巢癌病人应用topotecan，以CT测量卵巢癌病灶大小作为反应的客观指标，15.2%的病人病变缩小50%以上。对紫杉醇与铂类药物联合治疗无效或复发的卵巢上皮癌，topotecan的有效率为13%～14%。因此，topotecan可以作为铂类药物化疗失败的理想二线药物。
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(一) topotecan的给药方式
topotecan通常静脉给药，动物实验表明，数天内间断给药效果较好。I期临床试验，每3周给药时间分别为30分钟、24小时、72小时、30分钟连续5天等不同给药方案发现，30分钟连续5天的给药方案，效果和耐受性较好。这种给药方案得到了II期、III期临床试验的验证。但纽约妇科肿瘤工作组认为，持续静脉滴注topotecan的治疗效果更好[15]。
(二) topotecan的毒副作用
topotecan常见的毒副作用是骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少，多发生在用药后8～15天；持续静脉滴注时，也可发生血小板减少。骨髓抑制的程度与topotecan的AUC相关；骨髓抑制的平均持续时间短，无累积性。粒细胞集落刺激因子对预防骨髓抑制无明显作用。由于topotecan的骨髓抑制作用比较明显，有人建议topotecan只在中性粒细胞计数大于1.5×109/L，血小板计数大于100×109/L的病人中使用。其他毒副作用还有脱发、胃肠道反应、疲乏、粘膜炎等。
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据国内报道，II期和III期临床试验表明，topotecan对卵巢癌具有很好的疗效，对经铂类药物化疗失败的病人也有疗效。与铂类药物和紫杉醇没有明显的交叉耐药，是很好的二线化疗药物。目前，对于topotecan的研究，包括毒副作用的防治；与铂类药物及紫杉醇联合化疗的安全性和有效性；作为二线化疗药的长期疗效；以及更适宜的给药方案等。
参考文献
1 Hsiang YH, Hertzberg R, Hecht S, et al. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J Biol Chem., 1985, 260:14873-14878.
2 Hsiang YH, Lihou MG, Liu LF. Arrest of replication forks by drug-stabilized topoiso- merase I-DNA cleavable complexes as a mechanism of cell killing by camptothecin. Cancer Res, 1989，49:5077-5082.
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3 Thomsen B, Mollerup S, Bonven BJ, et al. Sequence specificity of DNA topoisomerase I in the presence and absence of camptothecin. EMBO J, 1987, 6:1817-1823.
4 Sugimoto Y, Tsukahara S, Oh-hara T, et al. Decreased expression of DNA topoisomerase I in camptothecin-resistant tumor cell lines as determined by a monoclonal antibody. Cancer Res, 1990, 50:6925-6930.
5 Dennis MJ, Beijnen JH. An Overview of the clinical pharmacology of topotecan. Semin Oncol, 1997, 24(Suppl 5): 12-18.
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6 Rowinsky EK, Grochow LB, Bendricks CB, et al. Phase I and pharmacologic study of topotacan: a novel topoisomerase I inhibitor. J Clin Oncol, 1992, 10:647-656.
7 Schellens JH, Creemers GJ, Beijnen JH, et al. Bioavailability and pharmacokinetics of oral topotecan: a new topoisomerase I inhibitor. Br J Cancer, 1996, 73:1268-1271.
8 Pratesi G, Tortoreto M, Corti C, et al. Successful local regional therapy with topotecan of intraperitoneally growing human ovarian carcinoma xenografts. Br J Cancer, 1995, 71:525-528.
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9 Swisher EM, Mutch DG, Rader JS, et al. Topotecan in platinum- and paclitaxel-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1997, 66:480-486.
10 Kudelka Ap, Tresukosol D, Edwards Cl, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol, 1996, 14:1552-1557.
11 Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al. Scarfone G Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol, 1996, 14:3056-3061.
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12 Gordon A, Bookman M, Malmstrom H, et al. Efficacy of topotecan in advanced epithelial ovarian cancer after failure of platinum and paclitaxel: International Topotecan Study Group trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 1996, 15:282-283.
13 Gore M, Carmichael J, Gordon A, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol, 1997, 15:2183-2193.
14 Gwyther S, Bolis G, Gore M, et al. Experience with independent radiological review during a topotecan trial in ovarian cancer. Ann Oncol, 1997, 8:463-468.
15 Hochster H, Speyer J, Wadler S, et al. Phase II study of topotecan (TPT) 21-day infusion in platinum-treated ovarian cancer: A highly active regimen (a NYGOG study). Proc Am Soc Clin Oncol, 1996, 15:285-287.
收稿：1998-07-06
修回：1999-03-08, 百拇医药