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编号:10268386
妊娠期及产褥期静脉血栓12例临床分析
http://www.100md.com 《中华妇产科杂志》 1999年第11期
     作者:马水清 白春梅 盖铭英

    单位:马水清,盖铭英 100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科;白春梅 血液内科

    关键词:妊娠;产褥期;血栓性静脉炎;肺栓塞

    中华妇产科杂志/991102 【摘要】 目的 探讨妊娠期和产褥期静脉血栓的发生率、病因、诊断、预防和治疗。方法 回顾性分析1984年1月至1997年12月间,我院住院诊治的12例妊娠期及产褥期深静脉血栓栓塞患者的临床资料,并对4例患者进行蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III活性和活化蛋白C抵抗(APC-R)的测定,同时进行凝血因子V (FV)1691位核苷酸基因变异(FV Leiden变异)筛选。结果 4例血栓发生在妊娠期,8例发生在产褥期;2例合并肺栓塞,1例死亡;APC-R(+) 、抗凝血酶III及蛋白S活性减低各1例,在观察的4例中未发现FV Leiden变异。经过溶栓等治疗,11例预后良好。结论 妊娠期抗凝蛋白缺陷与静脉血栓栓塞的形成密切相关。静脉血栓栓塞的首选治疗方法是抗凝治疗。
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    Clinical Analysis of 12 Cases with Venous

    Thromboembolism during Pregnancy and Puerperium

    MA Shuiqing, BAI Chunmei, GAI Mingying. Peking Union Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100730

    【Abstract】 Objective To study the incidence, cause and clinical manifestation of venous thromboembolism during pregnancy and puerperium,and its diagnosis and treatment. Methods 12 cases of venous thromboembolism admitted in our hospital from 1984~1997 were analysed retrospectively. The plasma protein C, protein S and antithrombin III activities were measured in 4 of the cases and activated protein C resistance (APC-R) were assayed by activated partial thrombinplastin time (APTT) in the presence and absence of APC (APC-APTT)and FV Leiden gene mutation were analysed by PCR restriction fragment length polymorphisms (RFLP) methods as well. Results Four cases occurred before delivery and 8 postpartum. Two cases complicated by pulmonary thromboembolism,and of them 1 died. APC-R(+), reduced activity of antithrombin -III and protein S each were found in 3 separate cases. No FV Leiden gene mutation was found in the 4 cases. Conclusions The formation of venous thromboembolism during pregnancy and puerperium is highly associated with the deficiency of anticoagulant proteins. Anticoagulation is recommended in the high risk women of thromboembolism.
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    【Key words】 Pregnancy Puerperium Thrombo phlebitis Pulmonary embolism

    静脉血栓栓塞在妊娠期及产褥期发生较少,但其严重并发症,特别是肺栓塞,将直接威胁孕产妇生命安全。我们对1984年1月至1997年12月在我院住院治疗的12例妊娠期及产褥期深静脉血栓患者进行了临床情况及易患血栓的高危因素分析,并对治疗和预防提出新的建议。现报道如下。

    临床资料

    一、资料来源

    1984年1月至1997年12月在我院住院治疗的妊娠期及产褥期深静脉血栓患者共12例。4例发生在妊娠期;8例发生在产褥期,其中6例阴道分娩,2例剖宫产。所有患者均无血栓家族史。12例患者中3例有重度妊高征,其中1例合并胎死宫内,1例合并肾炎。初产妇11例,经产妇1例。12例患者的发病年龄、产次、血栓发现时间、分娩周数、分娩方式及产科并发症详见表1。
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    二、临床表现、诊断治疗及预后

    12例患者首发症状多为不同程度的下肢肿痛、行走活动受限。发病时伴发热9例,其中超过38℃者6例。单侧肢体静脉血栓形成8例(左侧6例右侧2例),双下肢静脉血栓形成4例,2例并发肺栓塞。12例患者中分别有3例和6例是通过静脉造影和多普勒彩色超声确诊的,2例肺栓塞患者通过临床症状及肺通气/灌注(V/Q)核素显像证实并确诊。4例妊娠期血栓患者均采取肝素抗凝治疗,8例产褥期血栓患者中5例采用肝素抗凝及尿激酶溶栓治疗,余3例手术取栓,血栓最长为58cm,术后给予肝素抗凝及尿激酶溶栓等治疗,效果良好。1例并发肺栓塞的患者,因呼吸循环衰竭死亡,其余11例预后良好。

    单独肝素抗凝治疗方法:急性期给予静脉注射肝素,剂量从70~100U/kg开始,以后持续静脉滴注每小时15~20U/kg,7~10天,监测活化部分凝血活酶时间(APTT),使之为正常值的1.5~2.0倍。妊娠期继续用肝素62 500 U,12小时皮下注射1次,产褥期可口服华法令3mg/d,监测凝血酶原时间(PT),使之为正常值的1.5~2.0倍。
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    表1 12例患者的一般情况及产科特征 病例

    年龄

    (岁)

    产次

    并发症

    分娩周数

    分娩方式

    血栓发现

    时间

    1

    25

    1

    妊高征、胎死
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    宫内、早产

    32

    阴道分娩

    产后12天

    2

    26

    1

    40

    剖宫产

    产后12天

    3

    24

    1

, 百拇医药     风湿性

    心脏病

    39

    阴道分娩

    妊娠34周

    4

    31

    1

    40

    阴道分娩

    产后19天

    5

    32

    2
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    妊高征、肾炎

    33

    剖宫产

    妊娠20周

    妊娠期

    血栓史

    6

    25

    1

    双胎、早产

    35

    阴道分娩

    产后21天
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    7

    30

    1

    40

    阴道分娩

    产后15天

    8

    30

    1

    妊高征

    39

    阴道分娩

    产后26天

, http://www.100md.com     9

    28

    1

    38

    剖宫产

    产后20天

    10

    29

    0

    肺栓塞

    22

    剖宫产

    妊娠12周

    11
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    22

    1

    肺栓塞

    40

    阴道分娩

    产后9天

    12

    29

    0

    11

    人工流产

    妊娠10周

    肝素加尿激酶溶栓治疗:尿激酶60万U/d,静脉滴注3天,肝素皮下或静脉注射62 500 U,12小时1次,以后继续肝素或华法令抗凝治疗。
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    三、实验室检查

    12例患者中除1例实验室检查全血细胞减少及肝肾功异常外,其他11例白细胞、肝肾功能、血脂和血糖、APTT及PT检查,结果均正常。

    近期收治的4例血栓患者(3例妊娠期,1例产褥期)分别在分娩后半个月~1年内采血,以除外妊娠抗凝蛋白变化对化验结果的影响。同时进行血浆狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗凝蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III活性及活化蛋白C抵抗 (APC-R)测定(血标本采集时未服用抗凝药)。其中1例抗凝血酶III活性轻度减低,为73%(正常为80%~120%)。1例出现蛋白S活性减低,为52%(正常为60%~140%),1例APC-R(+)。余抗凝蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III活性均正常,狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体均阴性。抗凝蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III活性及APC-R采用凝血法或发色法在ACL 300自动凝血仪上进行测定,APC-R测定使用APCTM Resistance V Chromogenix方法,避免了凝血因子和抗凝药物对试验的影响。试剂盒购自美国库尔特公司。
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    此4例患者随后通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对凝血因子V(FV)1691位核苷酸基因变异(FV Leiden变异),进行筛选分析,4例患者中均未发现FV Leiden变异。

    讨论

    一、发生率

    静脉血栓栓塞是妊娠期及产褥期危及母体生命的主要并发症之一。在美国孕产妇死亡中,17%是由于静脉血栓栓塞所致[1]。国外报道妊娠期静脉血栓总的发生率为0.09%,较同年龄非孕妇女发生血栓的危险性增加5倍[2]。其中妊娠期深静脉血栓发生率为0.05%,产褥期为0.1%。我院自1984至1997年住院患者中有12例深静脉血栓发生在妊娠期及产褥期。其发生率为0.072%,略低于国外。其原因可能为部分静脉血栓栓塞患者在门诊治疗,未统计在内。从我院资料来看,产褥期静脉血栓的发生率高于妊娠期,与国外报道相同[3]
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    二、血栓形成原因

    孕产妇体内凝血因子增加,纤溶活力相对减弱,本身即处于高凝状态。子宫增大,盆腹腔压力升高,特别是下腔静脉血流减慢,血液淤滞在静脉内。同时,孕产妇在孕末期及产褥期活动减少,卧床休息增加,加之各种妊娠与分娩并发症如妊高征、前置胎盘、羊水栓塞等可进一步促使血栓栓塞性疾病的发生。阴道助产操作或剖宫产手术创伤,以及分娩时脱水及液量补充不足使血液浓缩等作为主要诱因,均增加了此期血栓发生的危险。

    最近研究发现,先天性抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III的缺陷及FV Leiden基因变异引起的APC-R,增加妊娠血栓发生的危险[4,5]

    近5年国外研究表明,APC-R是静脉血栓形成的主要原因,而FV Leiden变异是形成APC-R的分子基础。由于发生FV 1691位核苷酸腺嘌呤(A)→鸟嘌呤(G)突变,使得506位精氨酸(Arg)→谷氨酰胺(Gln),导致APC灭活,活化FV减弱,凝血活性增加。西方人群APC-R(+)患者中,FV Leiden变异的发生率高达80%~90%。但在亚洲人群APC-R(+)患者中,FV Leiden变异极为少见。进一步研究发现,抗磷脂抗体如狼疮抗凝物、抗磷脂抗体可引起获得性APC-R[6]。本例APC-R(+)患者狼疮抗凝物(LA)及抗心磷脂抗体(ACL)均无反复流产及血小板减少史,不符合抗磷脂综合征,可能存在其他引起APC-R的机制。
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    三、血栓发生部位

    妊娠期左下肢静脉血栓发生率明显高于右下肢。其原因可能与以下因素有关:左侧卵巢静脉回流至左肾静脉,左侧盆腔静脉曲张较为多见,左侧髂总静脉被右侧髂总动脉的跨越而受压,影响左侧髂股静脉的回流。

    四、诊断

    孕产期静脉血栓常始于腓静脉或髂股静脉段,表现为肢体胀痛、无力,活动受限,多数伴发热及白细胞升高。可经彩色超声检查或静脉造影证实。以往静脉造影被认为是诊断深静脉血栓的金标准。近年来非介入性检查如多普勒彩色超声、CT及磁共振成像,已逐渐取代了静脉造影[7],并已广泛用于妊娠妇女。

    五、治疗

    一般治疗包括卧床休息,抬高患肢,绷带加压,硫酸镁热敷,抗炎治疗等。肝素是妊娠期治疗和预防血栓栓塞的最安全的首选抗凝剂。但由于有出血的副作用,因此若孕妇已临产或拟行引产,则术前24小时应停用肝素[8]。若肝素水平过高,应给予硫酸鱼精蛋白中和。产后12~24小时重新给予肝素化,并与华法令重叠抗凝3~5天,华法令一般用至产后6~12周,以减少产褥期再发生血栓的危险。最近低分子肝素已用于临床,它较普通肝素半衰期长,且无血小板减少及骨质疏松的危险,不通过胎盘,故应鼓励孕期使用低分子肝素。
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    尿激酶可直接催化纤溶酶原转化成纤溶酶,降解已形成的纤维蛋白,发挥溶栓作用。溶栓治疗强调尽量早期进行,因为新鲜血栓较易溶解,同时可减轻组织的不可逆性缺血性损害。由于各种溶栓药物均有可引起出血的危险,因此孕期溶栓应谨慎,在溶栓治疗的24小时内应避免其他创伤性操作或手术。溶栓同时给予抗凝治疗,可以有效地预防血管再度闭塞的发生。对有抗凝禁忌的患者,或有下肢血栓广泛形成,出现肺栓塞的危险时,可采用手术取栓。

    六、预防

    文献报道,以往发生过血栓栓塞性疾病的妇女,妊娠过程中静脉血栓的发生率为4%~15%[9]。因此对既往有血栓栓塞史,特别是有易栓倾向的妇女(蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III缺陷),整个孕期及产褥期应给予肝素预防治疗,肝素用量为5 000U 皮下注射,每12小时 1次,调整血浆肝素水平在80U~150U/L[10],并监测APTT。

    七、预后
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    妊娠期及产褥期合并静脉血栓,经过正确诊断并积极治疗,并尽量避免肺栓塞的发生通常预后较好,对降低孕产妇死亡率具有重要意义。

    参考文献

    1 Rochat RW, Koonin LM, Atrash HK, et al.Maternal mortality in the United States:report from the maternal mortality collaborative. Obstet Gynecol,1988,72:91-97.

    2 Letsky EA,Desniet M.Thromoembolism in pregnancy and its management.Br J Haemat, 1984,57:543-552.

    3 Kierkegaard A.Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy.Acta Obstet Gynecol Scand,1983,62:239-243.
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    4 Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K,et al.Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke,and venous thrombosis in apparently healthy men.N Engl J Med,1995,332:912-917.

    5 Cook G, Walker ID, MaCall F,et al. Familial thrombophilia and activated protein C resistence:thrombotic risk in pregnancy? Br J Haematol,1994,87:873-875.

    6 Ginsberg JS,Hirsh J.Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest,1995, 108:305-308.
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    7 Weinmann EE,Salzman EW.Deepvein thrombosis.N Engl J Med,1994,331:1630-1641.

    8 Anderson DR,Ginsberg JS, Burrows R, et al.Subcutaneous heparin therapy during pregnancy:a need for concern at the time of delivery. Thromb Haemost,1991,65:248-250.

    9 Tengborn L,Bergqvist D,Matzsch T,et al.Recurrent thromboembolism in pregnancy and puerperium:is there a need for thromboprophylaxis? Am J Obstet Gynecol,1989,160:90-94.

    10 Dahlman TC,Hellgren MS,Blomback M.Thrombosis prophylaxis in pregnancy with use of subcutaneous heparin adjusted by monitoring heparin concentration in plasma.Am J Obstet Gynecol,1989,161:420-425.

    (收稿:1999-03-03 修回:1999-07-17), http://www.100md.com