遗传性聋分子病因研究进展
作者：谢鼎华 肖自安 叶胜难
单位：谢鼎华(410011 长沙 湖南医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科 听力研究室)；肖自安(410011 长沙 湖南医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科 听力研究室)；叶胜难(解放军总医院耳鼻咽喉科解放军耳鼻咽喉科研究所)
关键词：
中华耳鼻咽喉科杂000236 遗传性聋分为非综合征性耳聋(nonsyndromic hearing impairment,NSHI)和综合征性耳聋(syndromic hearing impairment,SHI)。全部NSHI和绝大部分SHI是孟德尔遗传单基因病，极少部分SHI是染色体病。耳聋是导致交流障碍最常见的疾病。估计全世界约有7亿人口听力损失至少达55 dB。听力下降达25 dB及以上者在青年人中约占1%，60岁人群中约占10%，75岁时上升到50%。学语前聋发病率为1/1 000，约半数是遗传因素所致，其中70%是NSHI，30%是SHI[1]。学语后聋基本上是常染色体显性遗传NSHI。遗传性聋的群体发病率已超过27/万。遗传性聋在16世纪就有文献记载，但由于内耳部位深，体积小，研究手段受到限制，因此认识和理解控制听觉系统的基因研究进展很慢。近10多年来，随着现代科学技术的发展及分子生物学、遗传学的飞速发展，人们对遗传性聋的认识不断加深，并取得了显著进步。
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非综合征性耳聋(NSHI)
NSHI以听力损失为单一症状，遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁遗传和线粒体突变母系遗传。NSHI具有高度遗传异质性，医学遗传专家估测可能有100多个基因位点与NSHI有关。1988年，首例NSHI基因定位于Xq13-q21.1。近年来，由于分子遗传全基因组扫描连锁分析技术的发展，利用世界各地发现的一些大样本NSHI家系作为分析模型，每年都有较多NSHI的基因定位。迄今已有72个NSHI遗传基因定位于除16、20号外的21对染色体，已有19型的致病基因被克隆，共15个基因。NSHI的分子遗传学研究及最新进展可从网上信息获得
(http://dnalab-www.uia.ac.be./dnalab/hhh)。
一、常染色体显性遗传
常染色体显性遗传NSHI以前缀DFNA表示。迄今已定位27型(DFNA1～DFNA31)，其中有9型已基因克隆，分别为DFNA1[2]、DFNA2[3，4]、DFNA3[5，6]、DFNA5[7]、DFNA8[8]、DFNA9[9]、DFNA11[10]、DFNA12[8]、DFNA15[11](表1)。有些型的位点存在不只一个耳聋疾病基因，已证实GJB3(Connexin31)基因和KCNQ4基因是DFNA2的致聋基因，GJB2(Connexin26)和GJB6(Connexin30)基因是DFNA3的致聋基因。值得一提的是GJB3(Connexin31)基因是1998年由我国夏家辉教授领导的疾病基因克隆小组所克隆。常染色体显性遗传NSHI临床上大多表现为学语后进行性感音神经性聋，语言发育正常。DFNA1和DFNA6首先低频听力受损；其余类型听力减退与年龄和频率有关，多为高频神经性聋，如DFNA2在1 000 Hz以上频率每年下降1～5 dB，1 000 Hz以下每年下降0.2～0.5 dB，逐渐发展为全频率中-重度聋。DFNA3、DFNA8和DFNA12则为学语前中-重度感音神经性聋，听力常保持稳定或仅呈轻微进行性下降。
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表1 NSHI基因克隆情况 NSHI类型
基因
定位
DFNA1
HAID1
5q31
DFNA2
GJB3, KCNQ4
1p34
DFNA3
GJB2, GJB6
13q12
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DFNA5
DFNA5
7p15
DFNA8
α-tectorin
11q22-24
DFNA9
COCH
14q12-13
DFNA11
Myosin7A
11q12.3-21
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DFNA12
α-tectorin
11q22-24
DFNA15
POU4F3
5q31
DFNB1
GJB2
13q12
DFNB2
Myosin7A
11q12.3-21
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DFNB3
Myosin15
17q11.2
DFNB4
PDS
7q31
DFNB9
OTOF
2p22-23
DFNB21
α-tectorin
11q22-24
, 百拇医药 DFN1
DDP
Xq22
DFN3
POU3F4
Xq21.1
12SrRNA
线粒体
tRNA-Ser(CUU)
线粒体
二、常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传NSHI以前缀DFNB表示，已定位26型(DFNB1～DFNB28)。基因克隆6型，分别为：DFNB1[5]、DFNB2[12]、DFNB3[13]、DFNB4[14]、DFNB9[15]、DFNB21[16](表1)。常染色体隐性遗传NSHI临床多表现为双耳学语前非进行性重-深度感音神经性聋。但DFNB1的临床表型不衡定，可为先天性聋或1～10岁期间进行性听力下降，受损程度可从轻～重度聋[5]；DFNB2听力下降在500～8 000 Hz大于90 dB[12]；DFNB4患者50%合并有前庭导水管扩大[14]。唯DFNB8表现为学语后进行性听力减退，但比常染色体显性遗传发病年龄早，听力下降速度快。在欧美国家，先天性聋的20%是由GJB2(Connexin26)基因突变所致，10%由PDS基因突变所致[1]，也就是说50%以上的儿童NSHI是由这两个基因突变所致。地中海国家和美国NSHI患者GJB2基因最常见的突变(即突变热点，mutational hot spot)是编码区30-35(GGGGGG)缺失一个G(命名30delG或35delG)，约占该基因突变的60%～80%[17]；在Ashkenazi犹太人中最常见的突变是167delT,该种突变占53%,而35delG则只占18%[18]。在日本人中，GJB2基因突变仅约占13%[19]。我们的研究表明在中国人群NSHI中该基因的突变流行率也较低(资料待发表)。以上说明NSHI疾病基因的突变流行率存在种族差异。表2 SHI基因克隆情况 综合征
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遗传方式
基因
定位
Waardenburg综合征
常显
I型
PAX3
2q35
II型
MITF
3p14.1-p12.3
III型
PAX3
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2q35
IV型
EDNRB
13q22
IV型
EDN3
20q13.2-q13.3
IV型
SOX10
22q13
Stickler综合征
常显
COL2A1
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12q13.11-q13.2
COL11A2
6p21.3
COL11A1
1p21
鳃-耳-肾综合征
常显
EYA1
8q13.3
Treacher Collins综合征
常显
TCOF1
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5q32-q33.1
Alport综合征
常显
COL4A3
2q36-q37
COL4A4
2q36-q37
X-连锁
COL4A5
Xq22
Jervell and Lange-Nielsen综合征
常隐
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KVLQT1
11p15.5
KCNE1
21q22.1-q22.2.2
Usher综合征1B型
常隐
MYO7A KCNE1
11q13.511P15.5
2A型
常隐
USH2A
1q41
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Pendred综合征
常隐
PDS
7q21-34
Norrie病
X-连锁
Norrin
Xp11.3
Kearns-Sayre综合征
母系
mtDNA
线粒体
, 百拇医药 MERRF综合征
母系
tRNAlys
线粒体
MELAS综合征
母系
tRNAleu(UUR)
线粒体
II型糖尿病和神经性聋
母系
mtDNA
线粒体
注：常显为常染色体显性遗传，常隐为常染色体隐性遗传
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三、X-连锁遗传
X-连锁遗传NSHI以DFN表示，已报道8型(DFN1～DFN8)，DFN2、DFN4、DFN6 3型已基因定位，DFN1[20]和DFN3[21]已基因克隆(表1)。DFN1在儿童早期开始进行性听力下降，以后可合并进行性肌张力障碍、痉挛、吞咽困难、精神障碍、偏执狂、皮质盲[20]，该型耳聋实质上属于SHI，因疾病早期仅出现听力受损，遗传性聋分型时被纳入了NSHI。DFN3是X-连锁遗传NSHI最常见的类型，临床表现为伴有镫骨固定的混合性聋，神经性聋呈进行性下降，内耳道和前庭异常扩大，小耳蜗，半规管半径变小，高分辨CT扫描可发现内耳道异常扩大、蜗轴异常、蛛网膜下腔与外淋巴腔直接相通，镫骨底板切除或卵圆窗开窗后发生外淋巴液“井喷”，有导致全聋之虞，为手术禁忌[21]。DFN1和DFN6在儿童期开始出现进行性高频感音神经性聋，成年后可达累及全频率的中～深度聋。X-连锁遗传NSHI女性携带者多表现为不完全显性，成年后可出现轻-中度听力受损，可进行性加重。
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四、线粒体突变
线粒体突变NSHI为母系遗传，已发现2个线粒体基因突变与NSHI有关，其中12rRNA1555A→G突变表现为氨基糖甙类抗生素中毒性聋[22]，tRNASer(CUU)7445A→G突变为先天性聋或进行性感音神经性聋[23]。线粒体突变听力障碍外显率低，可能还有遗传背景或环境因素起作用。
综合征性耳聋(SHI)
SHI为全身多处病变并伴听力障碍的综合症候群，遗传方式也涉及常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁遗传和线粒体突变母系遗传4种遗传方式。已报道合并听力下降的综合征有100余种，其中有些综合征仅见个别病例报道。美国1995年版《Essential Otolaryngology》[24]将SHI归纳为以下几类：合并色素系统病变的有9种，合并骨骼系统病变的有23种，合并内分泌系统、泌尿系统等病变的有35种。SHI大多为学语前聋，全身病变的临床表现变化多样。SHI种类繁多且较复杂，但常见的SHI主要为Usher综合征和Waardenburg综合征。因SHI病例和大家系的限制，SHI基因定位和克隆进展较慢，从1990年克隆Alport综合征COL4A5基因，至今SHI克隆了疾病基因并被确认的仅13种。
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一、常染色体显性遗传
常染色体显性遗传性SHI中，基因克隆的有Waardenburg综合征[25-30]、Alport综合征[31]、鳃-耳-肾综合征[32]、Stickler综合征[33-35] 、Treacher-Collins综合征等5种(表2)。而MITF基因是否就是Tietze综合征的疾病基因尚待证实。基因定位的有甲状旁腺功能减退-感觉神经性聋-肾发育异常综合征(hypopara-thyroidism, sensorineural deafness, renal dysplasia syndrome，HDR综合征)、Ohdo睑裂狭小综合征(Ohdo blepharophimosis syndrome，OBS综合征)、先天性缺指(趾)-外胚层发育不良-腭裂综合征(ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft palate syndrome，EEC综合征)等。基因未克隆和定位的有：蓝色虹膜白化病、汗性外胚层发育不良综合征、Forney综合征、雀斑综合征、Leopard综合征、角化症、鱼鳞病、耳聋(KID)综合征、软骨成骨不全、Engelmann综合征、手-听综合征、Klippel-Feil综合征(短颈综合征)、Madelung畸形、Marfan综合征、骨硬(石)化病(Albers-Schonberg病)、耳-面-颈综合征、耳-腭-指综合征、Paget病(畸形性骨炎)、Pirre Robin综合征(腭裂、小颌畸形、舌下垂)、Pyle病(颅骨-干骺端发育不全)、显性遗传的指近端关节粘连和耳聋综合征、Van der Hoeve综合征(成骨不全)、遗传性听神经瘤、Duane综合征、Flynn-Aird综合征、Hermann综合征、二尖瓣关闭不全-关节融合-耳聋综合征、Mobius综合征(先天性双侧面瘫)、鞍鼻-近视-白内障-耳聋综合征、Muckle-Wells综合征(荨麻疹、淀粉样变性、肾炎和耳聋综合征)及Weil综合征等。
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二、常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传SHI现已克隆的有Jervell-Lange-Nielen综合征[36]、Usher综合征ⅠB型[37]和2A型[38]、Pendred综合征[39]等3种(表2)。而花斑病的致病基因是否是KIT原癌基因也未确定。基因定位的有Usher综合征1A、1C和1D亚型、Usher综合征2B亚型、组织细胞增多症-关节挛缩-感音神经性聋综合征、Rogers综合征、Allgrove综合征、Wolfram综合征等。基因未克隆和定位的有：蓝色虹膜病、Usher综合征Ⅱ型、白化病、Klippel-Feil综合征、Mohr综合征、Albers-Schonberg病、耳-腭-指综合征、Van Buchem综合征、Door综合征、耳-面-骨-性腺综合征、Alstrom综合征、Cockayne贫血综合征、Vancoci综合征、Fehr角膜营养不良、Friedreich共济失调、Goldenhar综合征、Hallgren综合征、Hurler综合征、Hunter综合征、Laurence-Moon-Bardet-Biedl综合征、低位耳畸形和传导性聋综合征、Refsum病、肾-生殖器-中耳畸形综合征、Richards-Rundel综合征、Taylor综合征、Rogers综合征及Allogave综合征等。
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三、X-连锁遗传
X-连锁遗传SHI已基因克隆的有Norrie综合征[40]、X-连锁型Alport综合征[41]2种(表2)。KIT原癌基因与X-连锁型花斑病、DDP基因与Mohr-Tranebjaerg综合征、M1V基因与Norrie-Warburg综合征之间是否为因果关系也存疑问。基因定位的有肌张力障碍-耳聋综合征、Mondini样发育不良、Juberg-Marsidi综合征等。
四、线粒体突变
线粒体突变SHI疾病基因已克隆的有Kearns-Sayre综合征[42]、MELAS综合征[43]、MERRF综合征[44]、II型糖尿病并神经性聋[45]等4种。蹼足底-皮肤角化-耳聋综合征、Wolfram综合征和进行性痴呆舞蹈综合征的疾病基因迄今未确定。
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遗传性聋基因研究展望
1998年，我们参与夏家辉教授领导的疾病基因克隆小组克隆了“高频神经性耳聋基因GJB3(Connexin31)”的工作，实现我国本土克隆疾病基因零的突破。随着人类基因组计划的进行和表达序列标志(EST)在特殊染色体区的定位，耳蜗特异性互补DNA(complementary DNA，cDNA)文库数量的增加，为克隆新的遗传性聋基因提供了最可能的候选基因。新的致病基因的定位和克隆能为我国在全球基因库抢得更多的专利，更好地保护基因资源，具有重要的意义。
通信作者：谢鼎华
参考文献
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(收稿日期：1999-07-11), 百拇医药
单位：谢鼎华(410011 长沙 湖南医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科 听力研究室)；肖自安(410011 长沙 湖南医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科 听力研究室)；叶胜难(解放军总医院耳鼻咽喉科解放军耳鼻咽喉科研究所)
关键词：
中华耳鼻咽喉科杂000236 遗传性聋分为非综合征性耳聋(nonsyndromic hearing impairment,NSHI)和综合征性耳聋(syndromic hearing impairment,SHI)。全部NSHI和绝大部分SHI是孟德尔遗传单基因病，极少部分SHI是染色体病。耳聋是导致交流障碍最常见的疾病。估计全世界约有7亿人口听力损失至少达55 dB。听力下降达25 dB及以上者在青年人中约占1%，60岁人群中约占10%，75岁时上升到50%。学语前聋发病率为1/1 000，约半数是遗传因素所致，其中70%是NSHI，30%是SHI[1]。学语后聋基本上是常染色体显性遗传NSHI。遗传性聋的群体发病率已超过27/万。遗传性聋在16世纪就有文献记载，但由于内耳部位深，体积小，研究手段受到限制，因此认识和理解控制听觉系统的基因研究进展很慢。近10多年来，随着现代科学技术的发展及分子生物学、遗传学的飞速发展，人们对遗传性聋的认识不断加深，并取得了显著进步。
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非综合征性耳聋(NSHI)
NSHI以听力损失为单一症状，遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁遗传和线粒体突变母系遗传。NSHI具有高度遗传异质性，医学遗传专家估测可能有100多个基因位点与NSHI有关。1988年，首例NSHI基因定位于Xq13-q21.1。近年来，由于分子遗传全基因组扫描连锁分析技术的发展，利用世界各地发现的一些大样本NSHI家系作为分析模型，每年都有较多NSHI的基因定位。迄今已有72个NSHI遗传基因定位于除16、20号外的21对染色体，已有19型的致病基因被克隆，共15个基因。NSHI的分子遗传学研究及最新进展可从网上信息获得
(http://dnalab-www.uia.ac.be./dnalab/hhh)。
一、常染色体显性遗传
常染色体显性遗传NSHI以前缀DFNA表示。迄今已定位27型(DFNA1～DFNA31)，其中有9型已基因克隆，分别为DFNA1[2]、DFNA2[3，4]、DFNA3[5，6]、DFNA5[7]、DFNA8[8]、DFNA9[9]、DFNA11[10]、DFNA12[8]、DFNA15[11](表1)。有些型的位点存在不只一个耳聋疾病基因，已证实GJB3(Connexin31)基因和KCNQ4基因是DFNA2的致聋基因，GJB2(Connexin26)和GJB6(Connexin30)基因是DFNA3的致聋基因。值得一提的是GJB3(Connexin31)基因是1998年由我国夏家辉教授领导的疾病基因克隆小组所克隆。常染色体显性遗传NSHI临床上大多表现为学语后进行性感音神经性聋，语言发育正常。DFNA1和DFNA6首先低频听力受损；其余类型听力减退与年龄和频率有关，多为高频神经性聋，如DFNA2在1 000 Hz以上频率每年下降1～5 dB，1 000 Hz以下每年下降0.2～0.5 dB，逐渐发展为全频率中-重度聋。DFNA3、DFNA8和DFNA12则为学语前中-重度感音神经性聋，听力常保持稳定或仅呈轻微进行性下降。
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表1 NSHI基因克隆情况 NSHI类型
基因
定位
DFNA1
HAID1
5q31
DFNA2
GJB3, KCNQ4
1p34
DFNA3
GJB2, GJB6
13q12
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DFNA5
DFNA5
7p15
DFNA8
α-tectorin
11q22-24
DFNA9
COCH
14q12-13
DFNA11
Myosin7A
11q12.3-21
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DFNA12
α-tectorin
11q22-24
DFNA15
POU4F3
5q31
DFNB1
GJB2
13q12
DFNB2
Myosin7A
11q12.3-21
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DFNB3
Myosin15
17q11.2
DFNB4
PDS
7q31
DFNB9
OTOF
2p22-23
DFNB21
α-tectorin
11q22-24
, 百拇医药 DFN1
DDP
Xq22
DFN3
POU3F4
Xq21.1
12SrRNA
线粒体
tRNA-Ser(CUU)
线粒体
二、常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传NSHI以前缀DFNB表示，已定位26型(DFNB1～DFNB28)。基因克隆6型，分别为：DFNB1[5]、DFNB2[12]、DFNB3[13]、DFNB4[14]、DFNB9[15]、DFNB21[16](表1)。常染色体隐性遗传NSHI临床多表现为双耳学语前非进行性重-深度感音神经性聋。但DFNB1的临床表型不衡定，可为先天性聋或1～10岁期间进行性听力下降，受损程度可从轻～重度聋[5]；DFNB2听力下降在500～8 000 Hz大于90 dB[12]；DFNB4患者50%合并有前庭导水管扩大[14]。唯DFNB8表现为学语后进行性听力减退，但比常染色体显性遗传发病年龄早，听力下降速度快。在欧美国家，先天性聋的20%是由GJB2(Connexin26)基因突变所致，10%由PDS基因突变所致[1]，也就是说50%以上的儿童NSHI是由这两个基因突变所致。地中海国家和美国NSHI患者GJB2基因最常见的突变(即突变热点，mutational hot spot)是编码区30-35(GGGGGG)缺失一个G(命名30delG或35delG)，约占该基因突变的60%～80%[17]；在Ashkenazi犹太人中最常见的突变是167delT,该种突变占53%,而35delG则只占18%[18]。在日本人中，GJB2基因突变仅约占13%[19]。我们的研究表明在中国人群NSHI中该基因的突变流行率也较低(资料待发表)。以上说明NSHI疾病基因的突变流行率存在种族差异。表2 SHI基因克隆情况 综合征
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遗传方式
基因
定位
Waardenburg综合征
常显
I型
PAX3
2q35
II型
MITF
3p14.1-p12.3
III型
PAX3
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2q35
IV型
EDNRB
13q22
IV型
EDN3
20q13.2-q13.3
IV型
SOX10
22q13
Stickler综合征
常显
COL2A1
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12q13.11-q13.2
COL11A2
6p21.3
COL11A1
1p21
鳃-耳-肾综合征
常显
EYA1
8q13.3
Treacher Collins综合征
常显
TCOF1
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5q32-q33.1
Alport综合征
常显
COL4A3
2q36-q37
COL4A4
2q36-q37
X-连锁
COL4A5
Xq22
Jervell and Lange-Nielsen综合征
常隐
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KVLQT1
11p15.5
KCNE1
21q22.1-q22.2.2
Usher综合征1B型
常隐
MYO7A KCNE1
11q13.511P15.5
2A型
常隐
USH2A
1q41
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Pendred综合征
常隐
PDS
7q21-34
Norrie病
X-连锁
Norrin
Xp11.3
Kearns-Sayre综合征
母系
mtDNA
线粒体
, 百拇医药 MERRF综合征
母系
tRNAlys
线粒体
MELAS综合征
母系
tRNAleu(UUR)
线粒体
II型糖尿病和神经性聋
母系
mtDNA
线粒体
注：常显为常染色体显性遗传，常隐为常染色体隐性遗传
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三、X-连锁遗传
X-连锁遗传NSHI以DFN表示，已报道8型(DFN1～DFN8)，DFN2、DFN4、DFN6 3型已基因定位，DFN1[20]和DFN3[21]已基因克隆(表1)。DFN1在儿童早期开始进行性听力下降，以后可合并进行性肌张力障碍、痉挛、吞咽困难、精神障碍、偏执狂、皮质盲[20]，该型耳聋实质上属于SHI，因疾病早期仅出现听力受损，遗传性聋分型时被纳入了NSHI。DFN3是X-连锁遗传NSHI最常见的类型，临床表现为伴有镫骨固定的混合性聋，神经性聋呈进行性下降，内耳道和前庭异常扩大，小耳蜗，半规管半径变小，高分辨CT扫描可发现内耳道异常扩大、蜗轴异常、蛛网膜下腔与外淋巴腔直接相通，镫骨底板切除或卵圆窗开窗后发生外淋巴液“井喷”，有导致全聋之虞，为手术禁忌[21]。DFN1和DFN6在儿童期开始出现进行性高频感音神经性聋，成年后可达累及全频率的中～深度聋。X-连锁遗传NSHI女性携带者多表现为不完全显性，成年后可出现轻-中度听力受损，可进行性加重。
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四、线粒体突变
线粒体突变NSHI为母系遗传，已发现2个线粒体基因突变与NSHI有关，其中12rRNA1555A→G突变表现为氨基糖甙类抗生素中毒性聋[22]，tRNASer(CUU)7445A→G突变为先天性聋或进行性感音神经性聋[23]。线粒体突变听力障碍外显率低，可能还有遗传背景或环境因素起作用。
综合征性耳聋(SHI)
SHI为全身多处病变并伴听力障碍的综合症候群，遗传方式也涉及常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁遗传和线粒体突变母系遗传4种遗传方式。已报道合并听力下降的综合征有100余种，其中有些综合征仅见个别病例报道。美国1995年版《Essential Otolaryngology》[24]将SHI归纳为以下几类：合并色素系统病变的有9种，合并骨骼系统病变的有23种，合并内分泌系统、泌尿系统等病变的有35种。SHI大多为学语前聋，全身病变的临床表现变化多样。SHI种类繁多且较复杂，但常见的SHI主要为Usher综合征和Waardenburg综合征。因SHI病例和大家系的限制，SHI基因定位和克隆进展较慢，从1990年克隆Alport综合征COL4A5基因，至今SHI克隆了疾病基因并被确认的仅13种。
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一、常染色体显性遗传
常染色体显性遗传性SHI中，基因克隆的有Waardenburg综合征[25-30]、Alport综合征[31]、鳃-耳-肾综合征[32]、Stickler综合征[33-35] 、Treacher-Collins综合征等5种(表2)。而MITF基因是否就是Tietze综合征的疾病基因尚待证实。基因定位的有甲状旁腺功能减退-感觉神经性聋-肾发育异常综合征(hypopara-thyroidism, sensorineural deafness, renal dysplasia syndrome，HDR综合征)、Ohdo睑裂狭小综合征(Ohdo blepharophimosis syndrome，OBS综合征)、先天性缺指(趾)-外胚层发育不良-腭裂综合征(ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft palate syndrome，EEC综合征)等。基因未克隆和定位的有：蓝色虹膜白化病、汗性外胚层发育不良综合征、Forney综合征、雀斑综合征、Leopard综合征、角化症、鱼鳞病、耳聋(KID)综合征、软骨成骨不全、Engelmann综合征、手-听综合征、Klippel-Feil综合征(短颈综合征)、Madelung畸形、Marfan综合征、骨硬(石)化病(Albers-Schonberg病)、耳-面-颈综合征、耳-腭-指综合征、Paget病(畸形性骨炎)、Pirre Robin综合征(腭裂、小颌畸形、舌下垂)、Pyle病(颅骨-干骺端发育不全)、显性遗传的指近端关节粘连和耳聋综合征、Van der Hoeve综合征(成骨不全)、遗传性听神经瘤、Duane综合征、Flynn-Aird综合征、Hermann综合征、二尖瓣关闭不全-关节融合-耳聋综合征、Mobius综合征(先天性双侧面瘫)、鞍鼻-近视-白内障-耳聋综合征、Muckle-Wells综合征(荨麻疹、淀粉样变性、肾炎和耳聋综合征)及Weil综合征等。
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二、常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传SHI现已克隆的有Jervell-Lange-Nielen综合征[36]、Usher综合征ⅠB型[37]和2A型[38]、Pendred综合征[39]等3种(表2)。而花斑病的致病基因是否是KIT原癌基因也未确定。基因定位的有Usher综合征1A、1C和1D亚型、Usher综合征2B亚型、组织细胞增多症-关节挛缩-感音神经性聋综合征、Rogers综合征、Allgrove综合征、Wolfram综合征等。基因未克隆和定位的有：蓝色虹膜病、Usher综合征Ⅱ型、白化病、Klippel-Feil综合征、Mohr综合征、Albers-Schonberg病、耳-腭-指综合征、Van Buchem综合征、Door综合征、耳-面-骨-性腺综合征、Alstrom综合征、Cockayne贫血综合征、Vancoci综合征、Fehr角膜营养不良、Friedreich共济失调、Goldenhar综合征、Hallgren综合征、Hurler综合征、Hunter综合征、Laurence-Moon-Bardet-Biedl综合征、低位耳畸形和传导性聋综合征、Refsum病、肾-生殖器-中耳畸形综合征、Richards-Rundel综合征、Taylor综合征、Rogers综合征及Allogave综合征等。
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三、X-连锁遗传
X-连锁遗传SHI已基因克隆的有Norrie综合征[40]、X-连锁型Alport综合征[41]2种(表2)。KIT原癌基因与X-连锁型花斑病、DDP基因与Mohr-Tranebjaerg综合征、M1V基因与Norrie-Warburg综合征之间是否为因果关系也存疑问。基因定位的有肌张力障碍-耳聋综合征、Mondini样发育不良、Juberg-Marsidi综合征等。
四、线粒体突变
线粒体突变SHI疾病基因已克隆的有Kearns-Sayre综合征[42]、MELAS综合征[43]、MERRF综合征[44]、II型糖尿病并神经性聋[45]等4种。蹼足底-皮肤角化-耳聋综合征、Wolfram综合征和进行性痴呆舞蹈综合征的疾病基因迄今未确定。
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遗传性聋基因研究展望
1998年，我们参与夏家辉教授领导的疾病基因克隆小组克隆了“高频神经性耳聋基因GJB3(Connexin31)”的工作，实现我国本土克隆疾病基因零的突破。随着人类基因组计划的进行和表达序列标志(EST)在特殊染色体区的定位，耳蜗特异性互补DNA(complementary DNA，cDNA)文库数量的增加，为克隆新的遗传性聋基因提供了最可能的候选基因。新的致病基因的定位和克隆能为我国在全球基因库抢得更多的专利，更好地保护基因资源，具有重要的意义。
通信作者：谢鼎华
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(收稿日期：1999-07-11), 百拇医药