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编号:10269030
局灶节段性肾小球硬化的研究进展
http://www.100md.com 《中华儿科杂志》 1998年第4期
     作者:张敬京 杨霁云

    单位:100034 北京医科大学第一医院儿科

    关键词:

    中华儿科杂志/980428 局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是儿童及成人多种肾脏疾病持续进展至终末期肾病最多见的病理改变,也是肾移植后复发最常见的原因。本病虽早在1925年已为Fahr所描述,但有关其病因、持续进展的机制及治疗,多年来使临床工作者感到困惑。现对近年来有关原发FSGS实验及临床的研究进展综述如下。

    一、FSGS的启动因素

    FSGS的启始因子仍未阐明,但多数学者认为可能是淋巴细胞异常激活,释放淋巴细胞因子,导致肾小球通透性的异常和硬化改变。但导致肾小球毛细血管壁通透性异常与促进硬化的因子是否一致仍未明确。有报告在FSGS患者中有一种可使实验动物产生蛋白尿的淋巴细胞源性的因子的存在。有的学者认为,这种能改变血管通透性的循环因子可造成肾小球上皮细胞足突融合,导致足突与基膜分离,继之基膜通透性改变、内皮下蛋白沉积、血管袢坏死、血管袢与球囊粘连,产生典型的肾小球硬化改变。
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    氧化物的产生可能是致病的另一重要机制,在鼠肾动脉灌注氧化物产生蛋白尿的动物模型中观察到,锰-过氧化物歧化酶有基因转录水平的增高。

    FSGS在不同民族中有不同的特点。非裔美籍和西班牙儿童由FSGS发展至终末肾的速度比高加索人快,且数目比例多[1]。亲属肾移植的复发率比尸体肾移植更高些[2],提示遗传背景对FSGS的致病起重要作用,但特异的遗传标志物尚未被证实。

    二、FSGS持续进展的可能因素

    1.生长因子的作用。提出此学说的根据有:(1)病理上轻度肥大与小球轻度硬化常并存[3]。FSGS患者肾小球的体积比微小病变或正常对照显著增大。(2)抑制特殊的生长因子可有效地阻止肾小球硬化的发展。例如,血管紧张素Ⅱ抑制剂能通过抑制血小板相关生长因子和转移生长因子β治疗FSGS。(3)临床上导致肾小球异常增生的因素包括缺氧、高血压以及肾体积的减少,如大于1个肾的肾切除和单侧肾发育不良[3],常伴发FSGS。目前从动物模型和人类活检资料的分子生物学研究提示,肾小球硬化的每一过程由某种主要的和几种次要的生长因子控制,例如血小板相关生长因子似在硬化早期起重要作用,而转移生长因子β主要与硬化的严重程度有关。
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    2.高血压。肾小球高压可损害肾的功能和结构。相反,降低压力可改良和阻止硬化[3]。有人认为压力增高、毛细血管直径增加导致血管壁张力增高,引起硬化。但在糖尿病肾病和返流肾病等情况下,肾小球增大不是毛细血管直径增加,而是血管长度延长和分支数目增多;另外,高血压不常出现在肾小球硬化前,还有的学者发现,只有在肾单位切除肾小球体积明显增加的情况下,才发展至硬化。故高滤过,高灌注或高压可能不是肾小球体积增加或硬化的唯一条件。

    3.蛋白尿对FSGS进展的作用和影响:有学者认为,蛋白尿本身可能通过影响肾小球系膜和上皮细胞或肾小管间质而促进肾组织瘢痕化[4]。其次,蛋白尿可以诱导炎症介质产生,如使巨噬细胞和TGFβ增加,导致肾小球间质瘢痕形成。

    4.高血脂对FSGS进展的可能影响。泡沫细胞即含脂的吞噬细胞在FSGS中较常见。一些学者认为在有蛋白尿的情况下,滤过的中性脂肪对基质的聚集有特殊的致病作用[5,6]。但微小病变的血脂也很显著而并不一定有硬化,故提示高脂血症仅是硬化过程的协同因子。
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    三、诊断

    1.如何减少漏诊率。FSGS是一个组织形态学诊断,鉴于硬化的小球为局灶性分布,且病初仅见于近髓肾单位,故易于漏诊。近年学者们强调需有足够数量的活检标本,并强调,发现一个节段硬化的肾小球即足以诊断为FSGS。按概率估计,10个肾小球的标本有35%的漏检率,而20个肾小球可使漏检率降至12%[7]。还有作者提出,如果使FSGS诊断的可信度达到95%,99%,99.5%,连续印片每一截面上所需要的最少的肾小球数目应为7,8,9,但切片截面距离要小于27μm或23μm[8]。由于取材限制,当未发现节段硬化的肾小球时,以下3点对提示FSGS有一定的参考价值,即(1)异常的肾小球肥大。一个儿科微小病变的研究表明,后来发展成FSGS者的肾小球比同龄对照组和再活检仍为微小病变者的肾小球明显增大。(2)与微小病变中足突完全融合相比,FSGS的足突融合是不完全的。(3)FSGS常伴有不同程度的肾小管损伤[9],故检见局灶的小管萎缩伴间质改变亦为有价值的参考。
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    2.对肾小球内不同部位的硬化的研究。近年注意到FSGS中硬化病变在肾小球内有不同的分布,且与其原发病因及预后相关。常见的改变有5种:(1)硬化发生在肾小球尿极。(2)肾小球硬化发生于血管极伴透明变性。(3)肾小球硬化发生于毛细血管袢周缘合并壁层上皮细胞粘连。(4)萎陷性肾小球硬化。(5)糖尿病肾病特有的结节性硬化和毛细动脉透明变性。因病因、病理生理机制多种多样,这些肾小球硬化区虽都能看到希夫酸阳性的无细胞的物质,但其组成可能不同[10]。位于肾小球血管极者大部分有肾萎缩,预后较差;位于尿极,即所谓尖端病变,提示早期病变,预后好。周缘病变在儿科最常见,混和病变及血管极病变则在成人中更显著,但所有硬化形式均可在各年龄组中出现[10]。形态特点也因病因而异。继发于返流性肾病者,经常有明显的肾小囊周围纤维化和包曼氏囊的增厚和灶状间质瘢痕形成。海洛因肾病上皮细胞改变、间质纤维化和小管损伤比特发性者更明显。人类免疫缺陷病毒感染引起者有局灶瘢痕形成,肾小管损害严重,包括囊性扩张,同时还有肾小球血管萎缩及电镜下看到内皮细胞上网状组织聚集。
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    3.除外有明确全身性疾病或原发肾脏病时的继发FSGS。:在确认原发或特发性FSGS时,应除外各种继发于肾小球肥大/高滤过所致的FSGS(如孤立肾,返流性肾病,一侧肾切除后,各种能引起肾单位减少的肾脏病,糖尿病,高血压,肥胖,镰状细胞病等)和由于肾内瘢痕化引起的FSGS(如IgA肾病,多动脉炎,狼疮肾,遗传性肾病等)。此外,还需除外人类免疫缺陷病毒感染和海洛因,可卡因嗜毒者的肾脏改变。

    4.肾小球疾病中的临床常用指标对FSGS诊断及其病变程度预测的价值。FSGS的临床上:97%有蛋白尿,镜下血尿91%,高脂血症83%,管型尿68%,高血压67%,肾病综合征50%,肾功能损害47%,家族史11%[11]

    由于肾活检的创伤性,肾脏病学家试图探索某些与功能相关的指标来拟诊和预测预后。(1)尿蛋白虽常作为FSGS的线索,但既不能诊断也很难估计FSGS的程度。蛋白尿主要是由非硬化肾小球毛细血管壁通透性的异常所致,与FSGS无直接相关 。且当广泛肾小球硬化时,尿蛋白反而开始减少。再者蛋白尿还与肾小球毛细血管的血流动力异常有关[12] 。因此,改善血流动力学的药物,如血管紧张素转换酶抑制剂,虽能在短期内减少尿蛋白但并不影响组织形态。(2)血肌酐也是临床常用指标,由于FSGS能独特地影响肾小球滤过功能的因子激活,而且一些病变肾小球功能的减少可由其他健在肾小球功能增强来代偿,故FSGS的程度与肌酐水平可相差甚远。(3)关于肾小球滤过率(GFR)的变化:因FSGS通常伴有不同程度的小管间质改变,小管完整性的缺失,GFR的标记物,如肌酐,可以返流重新进入血循环,而不从尿中排出,导致低估了GFR的水平。且肾血流的改变亦能影响GFR。一些降压药物(尤其是血管紧张素转换酶抑制剂),有效地降低肾小球毛细血管压,从而引起GFR下降。这种急剧的GFR下降,并不是由于FSGS组织学上的恶化引起。
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    综上所述,FSGS这种功能-结构上的不一致的原因可概括为:(1)病变的局灶性节段性分布;(2)肾单位丧失;(3)完整肾小球的代偿;(4)肾血流的改变;(5)血浆渗透压力的变化和肾小球局部压力的改变;(6)肾小管间质的改变。

    四、治疗

    尽管在过去十年中FSGS的治疗无突破性进展,但血管紧张素转换酶抑制剂已证实能减慢成人继发FSGS的发展(糖尿病肾病和IgA肾病)。其次,由于环孢霉素A、生长激素和促红细胞生成素的普遍应用,使肾移植透析的存活率和生活质量明显提高,今摘要介绍如下。

    糖皮质激素:单独口服糖皮质激素后蛋白尿的完全缓解率仅为0%~50%(平均20%),部分缓解率10%~60%。

    烷化剂:单独使用环磷酰胺或苯丁酸氮芥,对糖皮质激素耐药的FSGS儿童没有明显效果,但与糖皮质激素合用可提高疗效,且可减少大量糖皮质激素所致的副作用。
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    静脉用激素加细胞毒药物:25例糖皮质激素耐药的FSGS患儿经平均55个月随访,60%完全缓解(20%无效)。Stanley A.Mendoza等人最近又总结了斯坦佛和加州大学所做的有对照组的甲基氢化泼尼松冲击治疗结果。治疗方案为:甲基氢化泼尼松冲击及隔日口服泼尼松。甲基氢化泼尼松剂量为:第1~2周,每次30 mg/kg,每周3次;第3~10周,每次30 mg/kg,每周1次;第11~18周,每次30 mg/kg,每两周1次;第19~50周,每次30 mg/kg,每4周1次;第51~82周,每次30 mg/kg,每8周1次。其口服泼尼松的用法:第1~2周不予应用,第3~8周隔日2 mg/kg顿服其后逐渐减量。当上述治疗控制不满意时加细胞毒药物。具体指征为:(1)经两周6次甲基氢化泼尼松冲击蛋白尿未显著改善;(2)2周时虽完全或部分效应,但其后蛋白尿又再次增高;(3)尿蛋白/肌酐比值在10周或其后仍≥2。具体用药:环磷酰胺2.0~2.5 mg*kg-1*d-1或苯丁酸氮芥0.18~0.22 mg*kg-1*d-1,计8~10周。结果提示66%已停药,仍持续缓解,9%患儿为轻度蛋白尿,6%为中度蛋白尿,19%仍为肾病状态[13] 。副作用包括恶心、轻度白内障(20%),中度生长障碍(20%)、轻度高血压(20%)和可逆性白细胞减少,但没有严重后遗症。
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    环孢霉素A(CsA):环孢霉素A治疗FSGS基于两个机制,一是影响T淋巴细胞,一是影响肾小球血流动力学使尿蛋白减少。本剂可使1/3糖皮质激素耐药者缓解,但停药易复发。在一组随机双盲对照研究中,初量6 mg/kg,血浓度3 000~5 000 μg/L,持续用药6个月,用药组尿蛋白明显减少,但在停药后尿蛋白迅速增多。Ponticelli等采用了6个月后逐渐减量和延长用药时间的方法,使得一些患者得到持续的缓解。有作者还指出由于环孢霉素A的嗜脂性,高胆固醇血症将拮抗环孢霉素A的作用。他们依据血脂程度予相应量环孢霉素A,范围从10~14 mg*kg-1*d-1,最大一例达35 mg*kg-1*d-1,使6/8例糖皮质激素耐药之FSGS获缓解而无肾损害。其毒副作用:有可能导致不可逆的血肌酐升高,此外有高血压、多毛、齿龈增生,儿童的肾毒性比成人小。为减少环孢霉素A的肾损害,剂量应小于6 mg*kg-1*d-1
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    血管紧张素抑制剂:在继发FSGS中,血管紧张素转换酶抑制剂的降低蛋白尿和改善肾小球滤过的效果已有大量报导,但对于原发FSGS缺乏双盲对照材料的报告。血管紧张素转换酶抑制剂可通过缓激肽介导降低全身性及肾小球局部的压力而发挥疗效,还可调节生长因子,调节细胞功能和基质产生。此外,近年还在动物中应用血管紧张素Ⅰ型受体的拮抗剂有减轻硬化的效果[14],但此剂尚未用于人类。

    降脂药物:NS的高脂血症可加速肾小球硬化。服用美降脂,1~2年后肌酐或GFR比对照组好。但此类药物是否能减少微小病变发展至FSGS或FSGS发展到慢性肾功能衰竭,尚未能证实。

    抗凝剂:动物实验证实每天予肝素能明显减慢局灶硬化的发展。体内研究结果示肝素的作用不是抗凝,而是抗增殖。一些无对照的研究提出潘生丁尽管作用有限,但能减少部分糖皮质激素耐药的蛋白尿(30%~50%)。

    非甾体抗炎药物:消炎痛或阿司匹林不能使NS完全缓解,但能减少蛋白尿,提高血清蛋白水平。但蛋白减少却伴显著的可逆的GFR下降,故其作用是改变了血流动力学,即减少肾血流,GFR下降肾小球毛细血管通透性降低,从而尿蛋白减少。还有研究提出消炎痛和ACEI能相辅减少尿蛋白。
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    五、预后

    FSGS的预后较差,25%~30%和30%~40%分别于5年和10年时进入肾衰。儿科行透析或肾移植者中10%~20%由本病引起。下述临床和实验室指标对估计预后有一定参考价值:(1)临床表现:非选择性蛋白尿者可能对泼尼松无效,重度持续蛋白尿和表现为肾病综合征者常为H耐药,血肌酐增高,有急性肾衰者预后差。(2)形态学改变:病变位于尿极者即尖端病变,预后较好,周围病变的预后比血管极或混和型者好,萎陷型者预后差。伴有间质纤维化者发展至慢性肾衰可能性大。(3)其他伴随情况:种族遗传背景(非洲及西班牙儿童预后差,有阳性家族史者预后差),成年患者预后逊于小儿,人类免疫缺陷病毒感染及海洛因、可卡因嗜毒者预后差。

    移植肾的FSGS复发率高,一般认为25%~40%移植后复发,其中20%~50%5年内再次丧失其肾功能,行再次肾移植时复发率更高可达80%。亲属肾移植复发率比尸体肾更高些。复发的FSGS也常对糖皮质激素耐药,虽有报告环磷酰胺(8~12周,1~2mg*kg-1*d-1)可使之长期缓解[15] 。早期应用血浆置换能否阻止FSGS复发,仍待进一步证实。
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