心肌疾病抗ADP/ATP载体抗体与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的临床研究
作者：徐灵敏 安金斗 刘松茂 石曼君 高铁铮
单位：450052 郑州，河南医科大学第一附属医院儿内科(徐灵敏现在450052 第三附属医院儿内科)
关键词：心肌病；充血性；心肌炎；抗体；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
中华儿科杂志/980507
【摘要】 目的 探讨病毒性心肌炎(VMC)和扩张型心肌病(DCM)的自身免疫发病机制。方法 采用免疫印转和放射免疫技术检测了30例VMC、14例DCM患儿血浆中抗心肌线粒体ADP/ATP运载蛋白(ANT)抗体和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。结果 VMC和DCM患儿抗ANT抗体和GM-CSF的阳性率分别为73%和57%，而25例正常健康儿分别为0和12%(P均<0.01)，且抗ANT抗体与GM-CSF的血浆水平呈正相关(r=0.4091，P<0.05)。结论 小儿VMC和DCM的发病与心肌的自身免疫损伤有关，抗ANT抗体和GM-CSF均参与了这一过程。抗ANT抗体可作为小儿VMC和DCM的一种特异性诊断指标。
, 百拇医药
A clinical study of autoantibody against myocardiac adenine nucleotide translocator and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in children with myocardiac diseases
Xu Lingmin, An Jindou, Liu Songmao, et al.
Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital, Henan Medical University, Zhengzhou 450052
【Abstract 】 Objective To explore the autoimmune pathogenic mechanisms responsible for viral myocarditis (VMC) and dilated cardiomyopathy (DCM). Methods The plasma autoantibody against myocardiac adenine nucleotide translocator (ANT) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in children (30 with VMC, 14 with DCM) were studied with western blot and radioimmunoassay. Results The plasma levels of anti-ANT and GM-CSF in patients of VMC and DCM groups were significantly higher than those in the healthy group (73% vs 0 for anti-ANT, P<0.01; 57% vs 12% for GM-CSF, P<0.01), and there was a significant correlation between the plasma levels of anti-ANT and GM-CSF (r=0.4091, P<0.05). Conclusion Anti-ANT and GM-CSF both participate in the pathogenesis of VMC and DCM, and they are involved in the process of autoimmune injury of myocardium. Anti-ANT can be taken as a specific marker for diagnosis of VMC and DCM in children.
, 百拇医药
【Key words 】 【Key words 】 Cardiomyopathy, congestive Myocarditis Antibodies Granulocyte-macrophage colony stimulating factor
自身免疫损伤机制在病毒性心肌炎(viral myocarditis, VMC)和扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)两种心肌疾病(myocardiac diseases, MCD)发病中的作用越来越受到人们的重视。抗心肌线粒体内膜ADP/ATP运载蛋白(adenine nucleotide translocator, ANT)抗体的检出支持这一学说[1，2]。关于抗ANT抗体的产生机制及其在人体内的作用尚无定论。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)不仅是一种活跃的非特异性免疫效应因子，而且它还能增强抗体依赖性细胞介导细胞毒作用和特异性免疫应答[3]。目前，对GM-CSF在感染、免疫和病理损伤中作用的研究刚刚开始，关于GM-CSF与心肌自身免疫损伤的关系未见报道。本实验通过检测VMC和DCM患儿血浆中抗ANT抗体及GM-CSF水平，探讨抗ANT抗体和GM-CSF与VMC和DCM发病的关系及其临床价值，进而探讨VMC和DCM的发病机制。
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对象及方法
一、对象
1.MCD组：所有病例均选自1995年12月～1996年12月住我院及门诊的患儿，均常规行红细胞沉降率、抗链球菌溶血素“O”、心肌酶谱、血清柯萨奇病毒聚合酶链反应(PCR)检测，并作心电图、X线胸片、心肌核素计算机断层显影(ECT)及超声心动图检查。采血前1个月内均未用过免疫抑制剂。VMC 30例，男14例，女16例。年龄<3岁3例，～7岁18例，～14岁9例，平均7.5±3.0岁。均符合1994年第六届全国小儿心脏病会议所定的“小儿病毒性心肌炎诊断标准”的临床确诊条件[4]。DCM 14例，男9例，女5例。年龄<3岁2例，～7岁9例，～14岁3例，平均6.3±3.8岁。均符合我国九省市心肌炎协作组1980年制定的“小儿原发性心肌病诊断依据”[5]，同时参考WHO/ISFC1995年的标准[6]。
, 百拇医药 表1 各组之间抗ANT抗体及GM-CSF比较 组别
例数
抗ANT抗体
GM-CSF
阳性数
阳性率(%)
χ2值
阳性数
阳性率(%)
χ2值
NC组
25
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0
0
3
12
4.5×10-10*
13.28**
MCD组
(44)
(32)
(73)
(25)
(57)
, http://www.100md.com VMC
30
20
67
18
60
1.745
0.39
DCM
14
12
86
7
50
, 百拇医药
* 为精确P值；** P<0.01 2.正常对照(NC)组：25例。男13例，女12例。年龄<3岁2例，～7岁15例，～14岁8例，平均6.6±2.6岁。均为幼儿园及小学儿童，经体检和实验室检查证实为健康者。
二、方法
每例采血4 ml，分离血浆于-40℃存放。
1.免疫印转(western blot)法检测血浆抗ANT抗体：参照廖玉华等[2]报道的方法，首先用十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离心肌线粒体多肽，再将凝胶上的多肽条带转印到硝酸纤维素膜上，然后利用免疫酶技术识别抗ANT抗体阳性患者。主要试剂：低分子标准蛋白(上海生化研究所出品)；硝酸纤维素膜(北京化工学校出品)；羊抗人IgG-HRP(军事医学科学院出品)；心肌线粒体抗原成份(同济医科大学心血管研究所惠赠)。
, 百拇医药
2.放射免疫法(RIA)检测血浆GM-CSF:RIA试剂盒系北京华英放免所的新产品，灵敏度2 pg/ml，采用平衡法，基本原理是免疫竞争。按试剂盒要求加样结束后，混匀后室温放置15分钟，3 500 r/min 4℃离心20分钟，去上清，在自动γ计数器上测定每管每分钟脉冲(cpm)数，按自动γ计数器RIA程序直接得出样品中的GM-CSF浓度。
3.统计学处理：实验结果用阳性率和均数表示。统计学方法包括两样本率比较的卡方(χ2)检验、计数资料的相关分析，均采用PEMS医学统计软件进行。以P<0.05为差异有显著意义。
结果
一、各组之间抗ANT抗体及GM-CSF阳性率比较(表1)
免疫酶识别显示：44例VMC和DCM患儿中有32例血浆与猪心肌线粒体的30 000肽发生免疫反应，对照组均阴性(精确检验，P=4.5×10-10)。本法检测VMC和DCM患儿抗ANT抗体的敏感性为73%，特异性为100%，假阳性为0，假阴性为27%，阳性诊断价值为100%，阴性诊断价值为68%，诊断指数为73%±7%。
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由于技术的原因，抗ANT抗体的检测，目前只能定性。为了便于相关分析，放射免疫法测出的GM-CSF水平也用阳性率来表示。正常对照组GM-CSF浓度为7.43±3.51 pg/ml，以大于正常对照组90%单侧上限[即(7.43±1.282)×3.51 pg/ml]为阳性结果，得出VMC和DCM患儿GM-CSF阳性率为57%，正常对照组为12%(P<0.01)。
二、抗ANT抗体与GM-CSF的相关性分析(表2)
表2 抗ANT抗体与GM-CSF的相关分析 GM-CSF
抗ANT(例数)
抗ANT
阳性率(%)
+
, 百拇医药 -
合计
+
22
3
25
88
-
10
9
19
53
合计
32
, http://www.100md.com
12
44
73
χ2=5.14 P<0.05；r=0.4091 P<0.05
在VMC和DCM患儿中，25例GM-CSF阳性患儿抗ANT抗体的阳性率为88%(22/25)，19例GM-CSF阴性患儿ANT抗体阳性率为53%(10/19)，相关分析得知抗ANT抗体与GM-CSF的阳性率有正相关性(r=0.4091，P<0.05)。讨论
一、抗ANT抗体与VMC和DCM的关系
抗ANT抗体具有器官特异性和疾病特异性，多存在于VMC和DCM患者体内，几乎不存在于冠心病、风湿性心脏病、肥厚性及酒精性心肌病和正常人体内[1，2]。有人认为VMC和DCM都与病毒感染和免疫损伤有关，可能是同一病理过程的不同阶段[7]。体外实验证实抗ANT抗体不仅可以影响ANT的功能，导致心肌细胞能量供求平衡失调，而且能够与细胞膜钙通道蛋白结合，引起钙超负荷，这两种途径都可损伤心肌细胞。因此可以认为，抗ANT抗体的检出是VMC和DCM发病的自身免疫损伤机制的特异性标志和重要依据。本研究发现，VMC和DCM患儿抗ANT抗体阳性率显著高于正常健康儿，提示小儿VMC和DCM的发病可能与心肌自身免疫损伤有关，抗ANT抗体参与了这一过程，可作为小儿VMC和DCM的特异性诊断指标。
, 百拇医药
传统观念认为抗心肌抗体的产生继发于心肌损伤后隐蔽抗原的释放，但研究证实抗ANT抗体多存在于VMC和DCM患者体内，几乎不存在于心肌梗塞及酒精性心肌病等其他原因所致心肌损伤者的体内，提示抗ANT抗体不仅仅是心肌损伤的产物[1，2]。本实验发现VMC和DCM患儿抗ANT抗体的阳性率与GM-CSF水平呈正相关，提示抗ANT抗体的产生与GM-CSF相关的免疫功能紊乱有关。
二、GM-CSF与心肌自身免疫损伤的关系
GM-CSF是由活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、内皮细胞等多种细胞分泌和表达的一种酸性糖蛋白，其作用的靶细胞除造血细胞外，还有内皮细胞、单核-巨噬细胞，嗜中性粒细胞。这些细胞在机体免疫应答中均起重要作用，由此决定了GM-CSF广泛的免疫活性[3]。实验证明GM-CSF能够通过促进这些细胞分泌肿瘤坏死因子、多种白细胞介素及干扰素等细胞因子，扰乱细胞因子网络系统，引起机体免疫调节功能紊乱[3]。这些细胞因子异常增高，可诱导机体细胞异常表达主要组织相容性复合体(human leukocyte antigen complex,HLA)Ⅱ类抗原分子，可能在VMC和DCM的发病中起重要作用[8]。
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本研究显示GM-CSF在VMC和DCM患儿体内异常升高，提示GM-CSF参与了VMC和DCM的发病。同时还发现VMC和DCM患儿体内GM-CSF的异常升高与抗ANT抗体的阳性率呈正相关，提示GM-CSF与心肌的自身免疫损伤过程有关。从GM-CSF的非特异性反应到特异性的心肌自身免疫损伤，心肌细胞异常表达HLA-Ⅱ类分子可能起关键作用。HLA-Ⅱ类抗原的表达具有高度的组织特异性，正常心脏的心肌细胞表面没有HLA-Ⅱ类抗原分子[9]。研究还发现VMC和DCM患者心肌细胞膜发生HLA-Ⅱ类抗原分子异常表达[9]。HLA-Ⅱ类抗原的异常表达与自身抗体的产生有关。只有与HLA-Ⅱ类分子结合的抗原才能激活免疫应答，产生特异性抗体。病毒感染和遗传易感性在引起机体细胞因子网络功能紊乱，诱导心肌异常表达HLA-Ⅱ类分子中起重要作用[9]。有关GM-CSF与VMC和DCM发病的确切机制还需进一步研究。
志谢 感谢同济医科大学心血管研究所廖玉华教授的帮助和指导。
, 百拇医药
参考文献
1 Schulze K, Becker BF, Schultheiss HP. Antibodies to the ADP/ATP carrier, an autoantigen in myocarditis and dilated cardiomyopathy, penetrate into myocardial cells and disturb energy metabolism in vivo. Circ Res, 1989, 64:179-192.
2 廖玉华，涂源淑，李淑莉，等.扩张型心肌病抗心肌线粒体ADP/ATP载体自身抗体的研究.中华心血管病杂志，1994，22：43-45.
3 Gasson JC. Molecular physiology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood, 1991, 77:1131-1145.
, http://www.100md.com
4 李家宜，整理.小儿病毒性心肌炎诊断标准.中级医刊，1994，29：60-61.
5 九省市心肌炎协作组.小儿原发性心肌病诊断依据.中华儿科杂志，1981，19：62-63.
6 Richardson P, Mckenna W, Bristow M, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cadiology task force on the definition and classification of cadiomyopathies. Circulation, 1996, 93:841-842.
7 Kandolf R, Klingel K, Zell R, et al. Molecular mechanisms in the pathogenesis of enteroviral heart disease: acute and persistent infections. Clin Immunol Immunopathol, 1993, 68:153-158.
, http://www.100md.com
8 Matsumori A, Yamada T, Suzuki H, et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J, 1994; 72:561-566.
9 Ansari AA, Wang YC, Danner DJ, et al. Abnormal expression of histocompatibility and mitochondrial antigens by cardiac tissue from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy. Am J Pathol, 1991, 139:337-354., http://www.100md.com
单位：450052 郑州，河南医科大学第一附属医院儿内科(徐灵敏现在450052 第三附属医院儿内科)
关键词：心肌病；充血性；心肌炎；抗体；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
中华儿科杂志/980507
【摘要】 目的 探讨病毒性心肌炎(VMC)和扩张型心肌病(DCM)的自身免疫发病机制。方法 采用免疫印转和放射免疫技术检测了30例VMC、14例DCM患儿血浆中抗心肌线粒体ADP/ATP运载蛋白(ANT)抗体和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。结果 VMC和DCM患儿抗ANT抗体和GM-CSF的阳性率分别为73%和57%，而25例正常健康儿分别为0和12%(P均<0.01)，且抗ANT抗体与GM-CSF的血浆水平呈正相关(r=0.4091，P<0.05)。结论 小儿VMC和DCM的发病与心肌的自身免疫损伤有关，抗ANT抗体和GM-CSF均参与了这一过程。抗ANT抗体可作为小儿VMC和DCM的一种特异性诊断指标。
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A clinical study of autoantibody against myocardiac adenine nucleotide translocator and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in children with myocardiac diseases
Xu Lingmin, An Jindou, Liu Songmao, et al.
Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital, Henan Medical University, Zhengzhou 450052
【Abstract 】 Objective To explore the autoimmune pathogenic mechanisms responsible for viral myocarditis (VMC) and dilated cardiomyopathy (DCM). Methods The plasma autoantibody against myocardiac adenine nucleotide translocator (ANT) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in children (30 with VMC, 14 with DCM) were studied with western blot and radioimmunoassay. Results The plasma levels of anti-ANT and GM-CSF in patients of VMC and DCM groups were significantly higher than those in the healthy group (73% vs 0 for anti-ANT, P<0.01; 57% vs 12% for GM-CSF, P<0.01), and there was a significant correlation between the plasma levels of anti-ANT and GM-CSF (r=0.4091, P<0.05). Conclusion Anti-ANT and GM-CSF both participate in the pathogenesis of VMC and DCM, and they are involved in the process of autoimmune injury of myocardium. Anti-ANT can be taken as a specific marker for diagnosis of VMC and DCM in children.
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【Key words 】 【Key words 】 Cardiomyopathy, congestive Myocarditis Antibodies Granulocyte-macrophage colony stimulating factor
自身免疫损伤机制在病毒性心肌炎(viral myocarditis, VMC)和扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)两种心肌疾病(myocardiac diseases, MCD)发病中的作用越来越受到人们的重视。抗心肌线粒体内膜ADP/ATP运载蛋白(adenine nucleotide translocator, ANT)抗体的检出支持这一学说[1，2]。关于抗ANT抗体的产生机制及其在人体内的作用尚无定论。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)不仅是一种活跃的非特异性免疫效应因子，而且它还能增强抗体依赖性细胞介导细胞毒作用和特异性免疫应答[3]。目前，对GM-CSF在感染、免疫和病理损伤中作用的研究刚刚开始，关于GM-CSF与心肌自身免疫损伤的关系未见报道。本实验通过检测VMC和DCM患儿血浆中抗ANT抗体及GM-CSF水平，探讨抗ANT抗体和GM-CSF与VMC和DCM发病的关系及其临床价值，进而探讨VMC和DCM的发病机制。
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对象及方法
一、对象
1.MCD组：所有病例均选自1995年12月～1996年12月住我院及门诊的患儿，均常规行红细胞沉降率、抗链球菌溶血素“O”、心肌酶谱、血清柯萨奇病毒聚合酶链反应(PCR)检测，并作心电图、X线胸片、心肌核素计算机断层显影(ECT)及超声心动图检查。采血前1个月内均未用过免疫抑制剂。VMC 30例，男14例，女16例。年龄<3岁3例，～7岁18例，～14岁9例，平均7.5±3.0岁。均符合1994年第六届全国小儿心脏病会议所定的“小儿病毒性心肌炎诊断标准”的临床确诊条件[4]。DCM 14例，男9例，女5例。年龄<3岁2例，～7岁9例，～14岁3例，平均6.3±3.8岁。均符合我国九省市心肌炎协作组1980年制定的“小儿原发性心肌病诊断依据”[5]，同时参考WHO/ISFC1995年的标准[6]。
, 百拇医药 表1 各组之间抗ANT抗体及GM-CSF比较 组别
例数
抗ANT抗体
GM-CSF
阳性数
阳性率(%)
χ2值
阳性数
阳性率(%)
χ2值
NC组
25
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0
0
3
12
4.5×10-10*
13.28**
MCD组
(44)
(32)
(73)
(25)
(57)
, http://www.100md.com VMC
30
20
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18
60
1.745
0.39
DCM
14
12
86
7
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* 为精确P值；** P<0.01 2.正常对照(NC)组：25例。男13例，女12例。年龄<3岁2例，～7岁15例，～14岁8例，平均6.6±2.6岁。均为幼儿园及小学儿童，经体检和实验室检查证实为健康者。
二、方法
每例采血4 ml，分离血浆于-40℃存放。
1.免疫印转(western blot)法检测血浆抗ANT抗体：参照廖玉华等[2]报道的方法，首先用十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离心肌线粒体多肽，再将凝胶上的多肽条带转印到硝酸纤维素膜上，然后利用免疫酶技术识别抗ANT抗体阳性患者。主要试剂：低分子标准蛋白(上海生化研究所出品)；硝酸纤维素膜(北京化工学校出品)；羊抗人IgG-HRP(军事医学科学院出品)；心肌线粒体抗原成份(同济医科大学心血管研究所惠赠)。
, 百拇医药
2.放射免疫法(RIA)检测血浆GM-CSF:RIA试剂盒系北京华英放免所的新产品，灵敏度2 pg/ml，采用平衡法，基本原理是免疫竞争。按试剂盒要求加样结束后，混匀后室温放置15分钟，3 500 r/min 4℃离心20分钟，去上清，在自动γ计数器上测定每管每分钟脉冲(cpm)数，按自动γ计数器RIA程序直接得出样品中的GM-CSF浓度。
3.统计学处理：实验结果用阳性率和均数表示。统计学方法包括两样本率比较的卡方(χ2)检验、计数资料的相关分析，均采用PEMS医学统计软件进行。以P<0.05为差异有显著意义。
结果
一、各组之间抗ANT抗体及GM-CSF阳性率比较(表1)
免疫酶识别显示：44例VMC和DCM患儿中有32例血浆与猪心肌线粒体的30 000肽发生免疫反应，对照组均阴性(精确检验，P=4.5×10-10)。本法检测VMC和DCM患儿抗ANT抗体的敏感性为73%，特异性为100%，假阳性为0，假阴性为27%，阳性诊断价值为100%，阴性诊断价值为68%，诊断指数为73%±7%。
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由于技术的原因，抗ANT抗体的检测，目前只能定性。为了便于相关分析，放射免疫法测出的GM-CSF水平也用阳性率来表示。正常对照组GM-CSF浓度为7.43±3.51 pg/ml，以大于正常对照组90%单侧上限[即(7.43±1.282)×3.51 pg/ml]为阳性结果，得出VMC和DCM患儿GM-CSF阳性率为57%，正常对照组为12%(P<0.01)。
二、抗ANT抗体与GM-CSF的相关性分析(表2)
表2 抗ANT抗体与GM-CSF的相关分析 GM-CSF
抗ANT(例数)
抗ANT
阳性率(%)
+
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合计
+
22
3
25
88
-
10
9
19
53
合计
32
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12
44
73
χ2=5.14 P<0.05；r=0.4091 P<0.05
在VMC和DCM患儿中，25例GM-CSF阳性患儿抗ANT抗体的阳性率为88%(22/25)，19例GM-CSF阴性患儿ANT抗体阳性率为53%(10/19)，相关分析得知抗ANT抗体与GM-CSF的阳性率有正相关性(r=0.4091，P<0.05)。讨论
一、抗ANT抗体与VMC和DCM的关系
抗ANT抗体具有器官特异性和疾病特异性，多存在于VMC和DCM患者体内，几乎不存在于冠心病、风湿性心脏病、肥厚性及酒精性心肌病和正常人体内[1，2]。有人认为VMC和DCM都与病毒感染和免疫损伤有关，可能是同一病理过程的不同阶段[7]。体外实验证实抗ANT抗体不仅可以影响ANT的功能，导致心肌细胞能量供求平衡失调，而且能够与细胞膜钙通道蛋白结合，引起钙超负荷，这两种途径都可损伤心肌细胞。因此可以认为，抗ANT抗体的检出是VMC和DCM发病的自身免疫损伤机制的特异性标志和重要依据。本研究发现，VMC和DCM患儿抗ANT抗体阳性率显著高于正常健康儿，提示小儿VMC和DCM的发病可能与心肌自身免疫损伤有关，抗ANT抗体参与了这一过程，可作为小儿VMC和DCM的特异性诊断指标。
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传统观念认为抗心肌抗体的产生继发于心肌损伤后隐蔽抗原的释放，但研究证实抗ANT抗体多存在于VMC和DCM患者体内，几乎不存在于心肌梗塞及酒精性心肌病等其他原因所致心肌损伤者的体内，提示抗ANT抗体不仅仅是心肌损伤的产物[1，2]。本实验发现VMC和DCM患儿抗ANT抗体的阳性率与GM-CSF水平呈正相关，提示抗ANT抗体的产生与GM-CSF相关的免疫功能紊乱有关。
二、GM-CSF与心肌自身免疫损伤的关系
GM-CSF是由活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、内皮细胞等多种细胞分泌和表达的一种酸性糖蛋白，其作用的靶细胞除造血细胞外，还有内皮细胞、单核-巨噬细胞，嗜中性粒细胞。这些细胞在机体免疫应答中均起重要作用，由此决定了GM-CSF广泛的免疫活性[3]。实验证明GM-CSF能够通过促进这些细胞分泌肿瘤坏死因子、多种白细胞介素及干扰素等细胞因子，扰乱细胞因子网络系统，引起机体免疫调节功能紊乱[3]。这些细胞因子异常增高，可诱导机体细胞异常表达主要组织相容性复合体(human leukocyte antigen complex,HLA)Ⅱ类抗原分子，可能在VMC和DCM的发病中起重要作用[8]。
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本研究显示GM-CSF在VMC和DCM患儿体内异常升高，提示GM-CSF参与了VMC和DCM的发病。同时还发现VMC和DCM患儿体内GM-CSF的异常升高与抗ANT抗体的阳性率呈正相关，提示GM-CSF与心肌的自身免疫损伤过程有关。从GM-CSF的非特异性反应到特异性的心肌自身免疫损伤，心肌细胞异常表达HLA-Ⅱ类分子可能起关键作用。HLA-Ⅱ类抗原的表达具有高度的组织特异性，正常心脏的心肌细胞表面没有HLA-Ⅱ类抗原分子[9]。研究还发现VMC和DCM患者心肌细胞膜发生HLA-Ⅱ类抗原分子异常表达[9]。HLA-Ⅱ类抗原的异常表达与自身抗体的产生有关。只有与HLA-Ⅱ类分子结合的抗原才能激活免疫应答，产生特异性抗体。病毒感染和遗传易感性在引起机体细胞因子网络功能紊乱，诱导心肌异常表达HLA-Ⅱ类分子中起重要作用[9]。有关GM-CSF与VMC和DCM发病的确切机制还需进一步研究。
志谢 感谢同济医科大学心血管研究所廖玉华教授的帮助和指导。
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参考文献
1 Schulze K, Becker BF, Schultheiss HP. Antibodies to the ADP/ATP carrier, an autoantigen in myocarditis and dilated cardiomyopathy, penetrate into myocardial cells and disturb energy metabolism in vivo. Circ Res, 1989, 64:179-192.
2 廖玉华，涂源淑，李淑莉，等.扩张型心肌病抗心肌线粒体ADP/ATP载体自身抗体的研究.中华心血管病杂志，1994，22：43-45.
3 Gasson JC. Molecular physiology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood, 1991, 77:1131-1145.
, http://www.100md.com
4 李家宜，整理.小儿病毒性心肌炎诊断标准.中级医刊，1994，29：60-61.
5 九省市心肌炎协作组.小儿原发性心肌病诊断依据.中华儿科杂志，1981，19：62-63.
6 Richardson P, Mckenna W, Bristow M, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cadiology task force on the definition and classification of cadiomyopathies. Circulation, 1996, 93:841-842.
7 Kandolf R, Klingel K, Zell R, et al. Molecular mechanisms in the pathogenesis of enteroviral heart disease: acute and persistent infections. Clin Immunol Immunopathol, 1993, 68:153-158.
, http://www.100md.com
8 Matsumori A, Yamada T, Suzuki H, et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J, 1994; 72:561-566.
9 Ansari AA, Wang YC, Danner DJ, et al. Abnormal expression of histocompatibility and mitochondrial antigens by cardiac tissue from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy. Am J Pathol, 1991, 139:337-354., http://www.100md.com