术前化疗治疗神经母细胞瘤的疗效随访及其影响因素
作者：高解春 毕允力 钱抱平 陈莲
单位：200032 上海医科大学儿科医院
关键词：神经母细胞瘤；抗肿瘤药；多剂联用；随访研究
中华儿科杂志/980504 【摘要】 目的 探索术前化疗治疗神经母细胞瘤患儿的远期疗效及对其生存的影响因素。方法 对13例经术前化疗后手术的病例进行2～6年的疗效随访，分析存活组与死亡组的临床分期、化疗时间、香草杏仁酸(VMA)、病理标本增殖细胞核抗原(PCNA)、DNA指数的差异。 结果 2年生存率为69%(6/13)，5年生存率为23%(3/13)，6例(46%)无瘤生存至今。存活组化疗后VMA、PCNA、DNA指数较死亡组明显下降(P均<0.05)。结论 术前化疗可以提高晚期神经母细胞瘤远期疗效和生存率，化疗后肿瘤增殖活性的抑制程度与临床疗效密切相关。
Clinical outcome of preoperative chemotherapy for neuroblastoma and its influencing factors
, 百拇医药
Gao Jiechun, Bi Yunli, Qian Baoping, et al.
Children′s Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032
【Abstract 】 Objective To discuss the long-term outcome of preoperative chemotherapy for neuroblastoma and the influencing factors on survival rate. Methods Thirteen cases of operated neuroblastoma with preoperative chemotherapy were followed up for 2-6 years. The differences in clinical stage, duration of chemotherapy, VMA, preliferative cell nuclear antigen (PCNA) and DNA index of the pathological samples were analysed between survival group and death group. Results Two-year survival rate was 69% and 5-year survival rate was 23%. Six cases survived without tumors. In survival group, postchemotherapeutic VMA, PCNA and DNA index were significantly lower than those in death group. Conclusion Preoperative chemotherapy had long-term positive effect on survival rate and clinical outcome for the treatment of neuroblastoma. The extent of the suppression of proliferative activity after chemotherapy was related to the clinical outcome.
, 百拇医药
【Key words 】 Neuroblastoma Antinoplostic agents, combined Follow-up studies
近年已广泛应用术前化疗治疗Ⅲ及Ⅳ期神经母细胞瘤，可提高肿瘤切除率、减少并发症[1]。通过流式细胞仪测定细胞增殖活性及基因检测也证实化疗对降低肿瘤增殖活性、抑制肿瘤浸润和转移具有显著作用[2，3]。但对患儿生存和远期疗效尚待探讨。我们分析了1990～1995年应用术前化疗并延期手术治疗的神经母细胞瘤13例患儿的随访结果，重点探讨临床分期、香草杏仁酸(VMA)、增殖细胞核抗原(PCNA)、DNA含量检测结果对临床预后的影响。
对象和方法
一、对象
1990年1月～1995年12月间共有18例神经母细胞瘤患儿经术前化疗后接受延期或二次手术，对其中13例(72%)进行随访。男7例、女6例；手术年龄9个月～10岁。临床分期Ⅲ期6例、Ⅳ期7例；术前化疗时间1.3～7.0个月，平均4.3±1.8个月，采用改良CCSG[环磷酰胺、顺铂、阿霉素、鬼臼乙叉甙(VP-16)]8例、OPEC(长春新碱、环磷酰胺、顺铂、替尼铂苷)方案5例。4例术后肿瘤部位放疗。13例均手术后化疗，计划术后化疗18～24个月。
, 百拇医药
二、尿VMA检测
13例患儿入院时和手术前均留24小时尿，以硝基苯胺显色法，应用721分光光度计比色测定VMA。根据随访结果，对存活组和死亡组化疗前后尿VMA值行
±s处理后作均数差异分析。
三、PCNA检测
10例经术前化疗后手术的肿瘤标本以免疫组化法测定PCNA，计算PCNA表达指数(PEL)。
PEL＝阳性肿瘤细胞数/1000个肿瘤细胞总数×100%。
以±s处理后分析存活组和死亡组的PEL结果的差异。
, http://www.100md.com
附表 影响神经母细胞瘤患儿术前化疗因素(±s) 组别
临床分期
术前化疗时间
(月)
尿VMA(μmol/24h)
PEL
DI
Ⅲ
Ⅳ
化疗前
化疗后
, 百拇医药
存活
4
2
4.1±1.3
6 619±437
1 832± 827
10.6±1.0
1.05±0.10
死亡
2
5
4.5±2.1
7 860±514
, 百拇医药
6 855±5 673
22.3±3.0
1.31±0.14
t值
0.89
0.93
4.37
37.54
7.88
P值
>0.05
>0.05
>0.05
, 百拇医药
<0.01
<0.01
<0.01
四、DNA含量检测
10例术前化疗后手术标本经HE和Azure染色后，应用CAS-200型图像细胞仪测定DNA指数(DI)。对存活组和死亡组的DI均数作方差分析。
结果
随访结果提示，13例术前化疗后手术病例术后生存5个月～6年，9例(69%)生存2年以上，3例(23%)生存5年以上。平均生存时间为33±22个月，中位生存期24个月。6例(46%)至今存活，最长生存6年，平均生存50±17个月，中位生存期49个月。死亡组7例中2例因化疗并发症于术后5个月和8个月分别死于心功能衰竭和中枢神经系统感染，另5例均因肿瘤复发而于术后8～40个月死亡，死亡组平均生存18±14个月，中位生存期11个月。
, 百拇医药
神经母细胞瘤术前化疗后手术病例中存活组和死亡组的影响因素分析提示，术前化疗时间和化疗方案两组差异无显著意义(附表)。而临床分期中，6例Ⅲ期病例中4例存活，而7例Ⅳ期病例中仅2例存活，似以Ⅲ期病例存活率较高，但差异无统计学意义。而存活组和死亡组术后尿VMA水平和手术标本的PCNA和DNA指数差异均有显著意义，提示，术前化疗后神经母细胞瘤增殖活性下降程度对其疗效有明显作用。
讨论
神经母细胞瘤具有生长迅速、早期转移、恶性程度高等生物学特性，其中晚期病例的治疗一直是个难题。近年，许多医师应用术前化疗或探查活检后行辅助化疗以使原发肿瘤缩小，转移灶得到理想控制后再行延期或二次根治术，这可使晚期神经母细胞瘤的切除率显著上升，生存率明显提高。日本研究学会应用术前化疗结合骨髓移植治疗Ⅲ、Ⅳ期神经母细胞瘤110例，结果2年和5年生存率分别达到71.5%和58.8%，其中Ⅳ期患儿的5年生存率达45.6%。本组13例随访结果，2年生存率69%，3例无瘤生存5年以上，疗效令人鼓舞。
, 百拇医药
术前化疗的作用和术后辅助化疗有本质上的区别，严格地讲，应称为新辅助化疗或诱导化疗。本院应用组织病理、流式细胞仪或图像分析仪、分子生物技术已证实其主要作用机制为：(1)术前化疗产生耐药机会少，作用显著，常使肿瘤明显缩小而利于切除肿瘤和保存脏器及邻近血管。(2)术前化疗诱导肿瘤细胞增殖活性明显降低，促使肿瘤细胞生物活性下降[2，3] 。本组术前化疗病例的随访结果提示术前化疗后肿瘤细胞的增殖活性抑制程度与其疗效密切相关，其中尤以化疗后尿VMA、PCNA、DNA指数等指标对其生物学特性和增殖活性的表达较为敏感。
总之，术前化疗对晚期神经母细胞瘤治疗的积极作用应予肯定[4]。但仍有不少问题有待完善，例如术前化疗使组织病理不易识别；已有骨髓或远处转移的Ⅳ期患儿要真正达到全身骨髓和循环中肿瘤细胞的0级杀灭较为困难；长期化疗对儿童生长发育产生不良影响等。近年开展的细针穿刺后化疗、骨髓和干细胞移植、分化诱导和生物修饰剂的应用对提高晚期神经母细胞瘤的疗效均具有积极意义[4，5]。
, 百拇医药
参考文献
1 高解春, 金百祥. Ⅲ、Ⅳ期神经母细胞瘤的外科处理：延期和二次手术. 中华小儿 外科杂志, 1995, 16：70-72.
2 高解春, 陈莲, 凌玉琴. 神经母细胞瘤术前化疗后DNA含量及细胞时相分布的变化. 中华小儿外科杂志, 1996, 17：132-134.
3 董岿然, 高解春, 陈莲. 化疗对神经母细胞瘤MYCN基因表达及其影响. 中华小儿 外科杂志, 1997, 18：262-263.
4 Shamberger RC, Allarde-Segundo A, Kozakewich HP, et al. Surgical management of stage Ⅲ and Ⅳ neuroblastoma: resection before or after chemotherapy? J Pediatr Surg, 1991, 26:1113-1117.
5 Ohnuma N, Takahashi H, Kaneko M, et al. Treatment combined with bone marrow transplantation for advanced neuroblastoma: an analysis of patints who were pretreated intesively with protocal of the Study Group of Japan. Med Pediat Oncol, 1995, 24:181-187., http://www.100md.com
单位：200032 上海医科大学儿科医院
关键词：神经母细胞瘤；抗肿瘤药；多剂联用；随访研究
中华儿科杂志/980504 【摘要】 目的 探索术前化疗治疗神经母细胞瘤患儿的远期疗效及对其生存的影响因素。方法 对13例经术前化疗后手术的病例进行2～6年的疗效随访，分析存活组与死亡组的临床分期、化疗时间、香草杏仁酸(VMA)、病理标本增殖细胞核抗原(PCNA)、DNA指数的差异。 结果 2年生存率为69%(6/13)，5年生存率为23%(3/13)，6例(46%)无瘤生存至今。存活组化疗后VMA、PCNA、DNA指数较死亡组明显下降(P均<0.05)。结论 术前化疗可以提高晚期神经母细胞瘤远期疗效和生存率，化疗后肿瘤增殖活性的抑制程度与临床疗效密切相关。
Clinical outcome of preoperative chemotherapy for neuroblastoma and its influencing factors
, 百拇医药
Gao Jiechun, Bi Yunli, Qian Baoping, et al.
Children′s Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200032
【Abstract 】 Objective To discuss the long-term outcome of preoperative chemotherapy for neuroblastoma and the influencing factors on survival rate. Methods Thirteen cases of operated neuroblastoma with preoperative chemotherapy were followed up for 2-6 years. The differences in clinical stage, duration of chemotherapy, VMA, preliferative cell nuclear antigen (PCNA) and DNA index of the pathological samples were analysed between survival group and death group. Results Two-year survival rate was 69% and 5-year survival rate was 23%. Six cases survived without tumors. In survival group, postchemotherapeutic VMA, PCNA and DNA index were significantly lower than those in death group. Conclusion Preoperative chemotherapy had long-term positive effect on survival rate and clinical outcome for the treatment of neuroblastoma. The extent of the suppression of proliferative activity after chemotherapy was related to the clinical outcome.
, 百拇医药
【Key words 】 Neuroblastoma Antinoplostic agents, combined Follow-up studies
近年已广泛应用术前化疗治疗Ⅲ及Ⅳ期神经母细胞瘤，可提高肿瘤切除率、减少并发症[1]。通过流式细胞仪测定细胞增殖活性及基因检测也证实化疗对降低肿瘤增殖活性、抑制肿瘤浸润和转移具有显著作用[2，3]。但对患儿生存和远期疗效尚待探讨。我们分析了1990～1995年应用术前化疗并延期手术治疗的神经母细胞瘤13例患儿的随访结果，重点探讨临床分期、香草杏仁酸(VMA)、增殖细胞核抗原(PCNA)、DNA含量检测结果对临床预后的影响。
对象和方法
一、对象
1990年1月～1995年12月间共有18例神经母细胞瘤患儿经术前化疗后接受延期或二次手术，对其中13例(72%)进行随访。男7例、女6例；手术年龄9个月～10岁。临床分期Ⅲ期6例、Ⅳ期7例；术前化疗时间1.3～7.0个月，平均4.3±1.8个月，采用改良CCSG[环磷酰胺、顺铂、阿霉素、鬼臼乙叉甙(VP-16)]8例、OPEC(长春新碱、环磷酰胺、顺铂、替尼铂苷)方案5例。4例术后肿瘤部位放疗。13例均手术后化疗，计划术后化疗18～24个月。
, 百拇医药
二、尿VMA检测
13例患儿入院时和手术前均留24小时尿，以硝基苯胺显色法，应用721分光光度计比色测定VMA。根据随访结果，对存活组和死亡组化疗前后尿VMA值行
±s处理后作均数差异分析。三、PCNA检测
10例经术前化疗后手术的肿瘤标本以免疫组化法测定PCNA，计算PCNA表达指数(PEL)。
PEL＝阳性肿瘤细胞数/1000个肿瘤细胞总数×100%。
以
±s处理后分析存活组和死亡组的PEL结果的差异。, http://www.100md.com
附表 影响神经母细胞瘤患儿术前化疗因素(
±s) 组别临床分期
术前化疗时间
(月)
尿VMA(μmol/24h)
PEL
DI
Ⅲ
Ⅳ
化疗前
化疗后
, 百拇医药
存活
4
2
4.1±1.3
6 619±437
1 832± 827
10.6±1.0
1.05±0.10
死亡
2
5
4.5±2.1
7 860±514
, 百拇医药
6 855±5 673
22.3±3.0
1.31±0.14
t值
0.89
0.93
4.37
37.54
7.88
P值
>0.05
>0.05
>0.05
, 百拇医药
<0.01
<0.01
<0.01
四、DNA含量检测
10例术前化疗后手术标本经HE和Azure染色后，应用CAS-200型图像细胞仪测定DNA指数(DI)。对存活组和死亡组的DI均数作方差分析。
结果
随访结果提示，13例术前化疗后手术病例术后生存5个月～6年，9例(69%)生存2年以上，3例(23%)生存5年以上。平均生存时间为33±22个月，中位生存期24个月。6例(46%)至今存活，最长生存6年，平均生存50±17个月，中位生存期49个月。死亡组7例中2例因化疗并发症于术后5个月和8个月分别死于心功能衰竭和中枢神经系统感染，另5例均因肿瘤复发而于术后8～40个月死亡，死亡组平均生存18±14个月，中位生存期11个月。
, 百拇医药
神经母细胞瘤术前化疗后手术病例中存活组和死亡组的影响因素分析提示，术前化疗时间和化疗方案两组差异无显著意义(附表)。而临床分期中，6例Ⅲ期病例中4例存活，而7例Ⅳ期病例中仅2例存活，似以Ⅲ期病例存活率较高，但差异无统计学意义。而存活组和死亡组术后尿VMA水平和手术标本的PCNA和DNA指数差异均有显著意义，提示，术前化疗后神经母细胞瘤增殖活性下降程度对其疗效有明显作用。
讨论
神经母细胞瘤具有生长迅速、早期转移、恶性程度高等生物学特性，其中晚期病例的治疗一直是个难题。近年，许多医师应用术前化疗或探查活检后行辅助化疗以使原发肿瘤缩小，转移灶得到理想控制后再行延期或二次根治术，这可使晚期神经母细胞瘤的切除率显著上升，生存率明显提高。日本研究学会应用术前化疗结合骨髓移植治疗Ⅲ、Ⅳ期神经母细胞瘤110例，结果2年和5年生存率分别达到71.5%和58.8%，其中Ⅳ期患儿的5年生存率达45.6%。本组13例随访结果，2年生存率69%，3例无瘤生存5年以上，疗效令人鼓舞。
, 百拇医药
术前化疗的作用和术后辅助化疗有本质上的区别，严格地讲，应称为新辅助化疗或诱导化疗。本院应用组织病理、流式细胞仪或图像分析仪、分子生物技术已证实其主要作用机制为：(1)术前化疗产生耐药机会少，作用显著，常使肿瘤明显缩小而利于切除肿瘤和保存脏器及邻近血管。(2)术前化疗诱导肿瘤细胞增殖活性明显降低，促使肿瘤细胞生物活性下降[2，3] 。本组术前化疗病例的随访结果提示术前化疗后肿瘤细胞的增殖活性抑制程度与其疗效密切相关，其中尤以化疗后尿VMA、PCNA、DNA指数等指标对其生物学特性和增殖活性的表达较为敏感。
总之，术前化疗对晚期神经母细胞瘤治疗的积极作用应予肯定[4]。但仍有不少问题有待完善，例如术前化疗使组织病理不易识别；已有骨髓或远处转移的Ⅳ期患儿要真正达到全身骨髓和循环中肿瘤细胞的0级杀灭较为困难；长期化疗对儿童生长发育产生不良影响等。近年开展的细针穿刺后化疗、骨髓和干细胞移植、分化诱导和生物修饰剂的应用对提高晚期神经母细胞瘤的疗效均具有积极意义[4，5]。
, 百拇医药
参考文献
1 高解春, 金百祥. Ⅲ、Ⅳ期神经母细胞瘤的外科处理：延期和二次手术. 中华小儿 外科杂志, 1995, 16：70-72.
2 高解春, 陈莲, 凌玉琴. 神经母细胞瘤术前化疗后DNA含量及细胞时相分布的变化. 中华小儿外科杂志, 1996, 17：132-134.
3 董岿然, 高解春, 陈莲. 化疗对神经母细胞瘤MYCN基因表达及其影响. 中华小儿 外科杂志, 1997, 18：262-263.
4 Shamberger RC, Allarde-Segundo A, Kozakewich HP, et al. Surgical management of stage Ⅲ and Ⅳ neuroblastoma: resection before or after chemotherapy? J Pediatr Surg, 1991, 26:1113-1117.
5 Ohnuma N, Takahashi H, Kaneko M, et al. Treatment combined with bone marrow transplantation for advanced neuroblastoma: an analysis of patints who were pretreated intesively with protocal of the Study Group of Japan. Med Pediat Oncol, 1995, 24:181-187., http://www.100md.com