氯硝安定与安定溶液直肠给药用于惊厥急救的对照研究
作者：蒋莉 蔡方成 瞿平
单位：400014 重庆医科大学儿科医院
关键词：氯硝西泮；安定；投药；直肠；惊厥
中华儿科杂志981005 【摘要】 目的 以安定为对照，探讨氯硝安定溶液直肠给药对惊厥急救的实用价值。方法 在28例儿童中对比观察直肠注入氯硝安定与安定溶液的吸收速度和对脑电活动的影响，并比较两药对大鼠实验性惊厥的疗效。结果 氯硝安定与安定溶液均能从直肠迅速吸收，皆于用药5分钟后达有效血浓度，分别于3～8分钟及2～8分钟对脑电活动产生显著影响，明显抑制癫痫样波发放，使美解眠诱发的惊厥致死率从对照组的70%降为0。结论 氯硝安定与安定溶液直肠给药，均能作为小儿惊厥抢救的有效措施。
A comparative study on the efficacy of clonazepam and diazepam solution administered rectally in seizure control in children Jiang Li, Cai Fangcheng, Qu Ping.Children's Hospital, Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400014
, http://www.100md.com
【Abstract】 Objective To explore the clinical value of rectal administration of clonazepam (CZP) solution for seizure control in children. Methods CZP (0.1 mg/kg) or diazepam (DZP, 0.5 mg/kg) solution was administered rectally to 28 children; their absorptive rates and the effects on epileptic discharges on EEG recording were observed and their effects on experimental seizures of rats induced by megimide were compared.Results CZP was absorbed from rectum as rapidly as DZP was in children. At 3-8 min, 2-8 min after CZP or DZP administration, EEG patterns significantly changed with disappearance of most epileptic discharges. The experimental seizures incidences in rats declined from 100% in control group to 50% in CZP and 80% in DZP group. No death occured in both experimental groups but 70% in control group.Conclusion Both CZP and DZP solutions administered rectally were safe, quick and effective for seizure control, which can be used easily and conveniently in clinical practice.
, 百拇医药
【Key words】 Clonazepam Diazepam Administration,rectal Convulsions
安定溶液直肠给药能及时控制惊厥发作，这对静脉穿刺困难或医院外惊厥发作的现场急救有重要价值。国外已有商品性安定直肠溶液制品，然而，安定对约12%的惊厥发作无效，且该药在体内维持时间短暂，并有抑制呼吸的潜在危险[1]。同样为苯二氮类药物的氯硝安定，抗惊厥作用至少为安定的5倍，且药效持续时间长，极少抑制呼吸[1]。为探讨单剂氯硝安定溶液直肠给药对惊厥急救的实用价值，我们以安定为对照，对氯硝安定溶液直肠用药的吸收速度及控制惊厥的疗效进行临床和实验研究。
对象和方法
一、单剂氯硝安定、安定溶液直肠给药后血浓度变化
1.观察对象：外科择期手术儿童15例，均为男性，年龄2岁4个月～8岁4个月，体重12.5～25 kg。随机分为两组，经直肠给药：(1)安定组，按0.5 mg/kg剂量注入静脉用安定溶液；(2) 氯硝安定组，按安定用量的1/5(即0.1 mg/kg)注入静脉用氯硝安定溶液。所有受试儿童均无神经系统和心肺疾患，肝肾功能正常，近期无腹泻史。实验前至少2周未使用镇静剂。直肠给药后半小时始用麻醉药物。
, http://www.100md.com
2.给药方法：患儿取仰卧位，抬高患儿臀部约15°，用6 cm长12号氧气导管经肛门缓慢插入约3 cm，注入氯硝安定或安定溶液，再用生理盐水2 ml冲洗导管，保留2～3分钟后拔出。分别于用药前，用药后5、15、30分钟准时静脉采血1.5 ml，经4 000 r/min离心10分钟，分离血清，-20℃冰冻贮存，测定血清药物浓度。
表1 两组单剂直肠用药后血药浓度及达峰时间 组别
例数
血药浓度(μg/L，
)
达峰时间(min)
用药5 min
15 min
, 百拇医药
30 min
M(范围)
氯硝安定
7
15.5±3.3
22.1±2.3
12.3±2.5
14.4±5.4
15 (5～30)
安定
8
, 百拇医药 241.4±45.2
257.7±43.2
255.0±31.3
18.1±3.5
15 (5～30)
3.药物浓度测定：氯硝安定血清浓度测定采用HPLC法，在北京医科大学第一医院神经病研究室完成。安定血清浓度采用美国Water高效液相色谱仪系统，反相HPLC法测定。主要程序为：用乙醚提取全部有机相，于42℃水浴中经氮气吹干，以流动相(甲醇/水=68/32)重溶进样。色谱条件：紫外检测波长254 nm，柱压10.5 mPa，流动相流速1.0 ml/min，最低检测限10 μg/L。安定标准品购自中国药品生物制品鉴定所，余试剂为分析纯制品。根据标准曲线获各时点血药浓度。
二、单剂氯硝安定、安定溶液直肠给药的药效观察
, http://www.100md.com
1.观察对象：癫痫儿童13例，年龄7个月～8岁8个月，体重6.5～40 kg。脑电图检查均有频繁发放的癫痫波，包括棘、尖波和棘慢复合波，痫性放电频率15～74次/分。13例中大发作6例，局限性发作5例，婴儿痉挛症和精神运动性发作各1例。
2.对脑电活动的影响：按国际10-20系统放置电极。记录清醒及睡眠脑电图后，随机分为氯硝安定、安定直肠给药组，分别按前述剂量及方法给药。用药后连续描记脑电图10分钟，以后间断记录，并持续屏幕监视120分钟。在用药5、15、30分钟时点分别记录脑电图2～3分钟，同时采样10秒，输入脑地形图(BEAM)分析仪作脑电功率谱分析。以显著增多的低幅快活动和癫痫放电波抑制为止惊药效指标[2]。
记录所有28例受试儿童用药前后呼吸(节律、频率)、心率、神志及运动状况，直肠或肛门区有无不适，用药后3日内大便情况，以观察直肠用药对全身及用药局部的副作用。
, http://www.100md.com
三、氯硝安定、安定直肠给药对实验性惊厥发作的疗效对比观察
健康成年雄性Wistar鼠30只，体重180～300g，随机分为3组：(1)惊厥对照组，按预实验结果经腹腔注射美解眠40mg/kg，制成急性惊厥模型； (2)两实验组，先分别按1.5 mg/kg或3 mg/kg剂量直肠注入氯硝安定、安定溶液，10～15分钟后再经腹腔注射与惊厥对照组相同剂量的美解眠，持续观察2小时内惊厥发作状况。参照王丽等[3]介绍的7点评分法，以≥5秒的阵挛性抽搐为一次惊厥发作。
四、统计学处理
实验数据采用平均数±标准误()或中位数(M)表示。计量资料：两均数间差异用t检验；多均数间差异用F检验，q检验作均值间两两比较。对计数资料用χ2检验。对偏态分布资料用秩和检验。结果
, http://www.100md.com
一、单剂氯硝安定、安定直肠给药后血浓度变化
结果表明，氯硝安定、安定两药均能从儿童直肠粘膜迅速吸收(表1)。用药后5分钟，均已接近高峰血浓度，并分别于14.4±5.4分钟、18.1±3.5分钟达到峰值，两者达峰时间差异无显著意义(秩和检验T值=50.5，P>0.05)。
二、直肠用氯硝安定和安定的药效观察
对脑电活动影响：单剂氯硝安定、安定直肠给药后，分别于3～8分钟和2～8分钟在患儿脑电图上出现双侧低波幅β活动显著增加，痫性放电波抑制；10～20分钟疗效更明显，各有4/6、4/7例患儿的痫性放电波被完全抑制；观察至120分钟，各组均有2例始终未见癫痫波重现。脑电图及BEAM分析结果见表2。经统计学处理，直肠用氯硝安定、安定溶液间在药效出现时间、最大作用时间及药效反应的差异均无显著意义。
28例受试儿童用药前后无心率、呼吸频率、呼吸节律异常，无肛门不适，连续观察3日大便无异常。与用安定相比，直肠用氯硝安定患儿中，有2例走路不稳，于2～3小时内症状消失。
, http://www.100md.com
三、对实验性惊厥的疗效
结果(表3)提示直肠用氯硝安定、安定溶液均能明显降低实验性惊厥的发生率，其中氯硝安定与对照组比较，精确检验P=0.016；安定则与对照组差异未达显著界值，P=0.237。均能减轻惊厥发作程度，与对照组相比，精确检验P值分别为5.413×10-6和3.572×10-4。惊厥性死亡率则两组均低于对照组，P=0.0015。
表2 两组单剂直肠用药前后脑电图和BEAM的动态变化 用药
阶段
(min)
脑电图中痫性
放电频率(M，次/分)
BEAM中β频段
, 百拇医药
能量(%，)
氯硝
安定
(n=6)
安定
(n=7)
秩和
检验
t值
氯硝
安定
(n=6)
, http://www.100md.com
安定
(n=7)
t值
用药前
25.0
27
36
20.6±1.1
23.2±1.6
1.292
用药后 5
4.0**
0**
, http://www.100md.com
48
25.8±1.5
27.8±2.2*
0.725
15
7.0**
0**△
54
32.7±3.4*
34.3±2.8**
0.367
, 百拇医药
30
2.5**
0**
45
39.8±5.4**
40.0±4.6**
0.028
60
4.5**
11**
36
, 百拇医药
—
—
—
阶段间比
较F值
13.810
12.919
7.312
15.106
注：与用药前比较，* P<0.05 ** P<0.01；与氯硝安定比较，△ P<0.05表3 两组单剂直肠用药与对照组间实验性惊厥疗效的比较 组别
鼠数
, 百拇医药
惊厥发生率(%)
死亡率
(%)
惊厥中位时间(分)
总
≥5级
首发
持续
对照组
10
100
100
70
, 百拇医药
2.3
9.0
氯硝安定
10
50*
0**
0**
34.0**
0.4**
安定
10
80
, 百拇医药
20**
0**
37.5**
1.4**
注：与对照组比较，* P<0.05 ** P<0.01讨论
静脉注射氯硝安定具有与安定类似止惊疗效[4]。安定溶液经直肠给药后，能迅速透过肠粘膜和血-脑屏障等生物膜并发挥止惊功效[5]。然而，国内外尚缺少有关氯硝安定直肠用药的研究报告[6]。本组以与安定相应剂量的氯硝安定溶液注入直肠中下段肠腔内，证实以与安定有相似吸收速率，直肠内注药5分钟已达该药止惊的5 μg/L以上最低有效血浓度[7]，10～15分钟达峰值，与直肠内注入安定溶液后血浓度的变化呈一致性表现。临床药效研究进一步获得与血浓度改变相应的结果：在直肠给药后5分钟，两药均引起被测试儿童脑电图中低波幅β活动显著增加，后者被视为苯二氮类药物穿过血-脑屏障、进入脑组织、作用于皮层神经元的电生理信号[2]。在同一时限内，癫痫患儿脑电图中痫样发放波也受到非常明显抑制，甚至完全从背景活动中消失，表明氯硝安定能与安定一样，在直肠用药后数分钟内有效地抑制皮层痫性放电，从而达到止惊作用。
, http://www.100md.com
惊厥临床发作的持续时间及其严重度因人有很大差异，即使同一患者，每次临床发作过程也不尽相同。为客观地比较氯硝安定与安定直肠给药后控制惊厥临床发作的疗效，本组特以用药前后癫痫患儿脑电图中癫痫样波发放频率及对实验性惊厥的疗效为判断指标，均获得一致的药效。需强调的是，抑制脑电图中癫痫样波发放较控制惊厥临床发作需要更高的苯二氮类药物血浓度[1，5]。个别报告提到， 氯硝安定从直肠吸收的速率存在较大个体差异[1，5]，而本组实验均获得有效血药浓度，笔者认为与以下因素有关：(1)本组直接选用静脉注射溶液直肠给药而不是栓剂或混悬液，减少了氯硝安定从栓剂基质中逐渐释出或肠液中溶解导致的不规则吸收和延迟，使氯硝安定迅速通过生物膜(直肠粘膜、血脑屏障)，并在短时间内达到有效药物浓度。(2)实验中注意在直肠下段给药，增加了单位时间内经直肠中下静脉吸收，直接进入体循环的药量。部分回避从直肠上段用药、循肝静脉入肝脏后肝脏对氯硝安定的“首过清除作用”，从而增加吸收程度和速度[8]。(3)限制了注入肠腔的容量，减少对直肠肠腔的扩张性刺激，同时采用适当抬高臀部的方法，避免了溶液从肛门漏出。
, 百拇医药
本组结果表明氯硝安定溶液直肠给药后能与安定一样，在数分钟内达到有效血浓度并发挥止惊作用，且无严重的全身副作用，无直肠局部刺激现象。因此，对于使用安定无效，或反复发作的惊厥状态，当静脉用药困难时，可试用氯硝安定溶液经直肠下段给药。
参考文献
1 Rylance GW，Poulton J, Cherry RC, et al. Plasma concentration of clonazepam after single rectal administration. Arch Dis Child, 1986,61：186-188.
2 Franzoni E, Carboni C, Lambertini A. Rectal diazepam： a clinical and EEG study after a single dose in children. Epilepsia, 1983, 24： 35-41.
, 百拇医药
3 王丽，Ono J, Walson PD.大鼠戊四唑点燃模型的建立.药学学报，1993,28：486-488.
4 Morselli PL. The treatment of epilepsia: principle and practice. London： Philadelphia, 1993.752-762.
5 Graves NM, Kriel RL. Rectal administration of antiepileptic drugs in children. Pediatr Neurol,1987,3：321-326.
6 Knudsen FV. Febrile seizures-treatment and outcome. Brain Dev, 1996,18：438-442.
7 Browne TR. Clonazepam. Arch Neurol, 1976,33：326-332.
8 van Hoogdalem EJ, de Boer AG, Breimer DD.Pharmacokinetics of rectal drug administration, Part I. Clin Pharmacokinet,1991,21：11-26.
(收稿：1997-12-25 修回：1998-05-05), 百拇医药
单位：400014 重庆医科大学儿科医院
关键词：氯硝西泮；安定；投药；直肠；惊厥
中华儿科杂志981005 【摘要】 目的 以安定为对照，探讨氯硝安定溶液直肠给药对惊厥急救的实用价值。方法 在28例儿童中对比观察直肠注入氯硝安定与安定溶液的吸收速度和对脑电活动的影响，并比较两药对大鼠实验性惊厥的疗效。结果 氯硝安定与安定溶液均能从直肠迅速吸收，皆于用药5分钟后达有效血浓度，分别于3～8分钟及2～8分钟对脑电活动产生显著影响，明显抑制癫痫样波发放，使美解眠诱发的惊厥致死率从对照组的70%降为0。结论 氯硝安定与安定溶液直肠给药，均能作为小儿惊厥抢救的有效措施。
A comparative study on the efficacy of clonazepam and diazepam solution administered rectally in seizure control in children Jiang Li, Cai Fangcheng, Qu Ping.Children's Hospital, Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400014
, http://www.100md.com
【Abstract】 Objective To explore the clinical value of rectal administration of clonazepam (CZP) solution for seizure control in children. Methods CZP (0.1 mg/kg) or diazepam (DZP, 0.5 mg/kg) solution was administered rectally to 28 children; their absorptive rates and the effects on epileptic discharges on EEG recording were observed and their effects on experimental seizures of rats induced by megimide were compared.Results CZP was absorbed from rectum as rapidly as DZP was in children. At 3-8 min, 2-8 min after CZP or DZP administration, EEG patterns significantly changed with disappearance of most epileptic discharges. The experimental seizures incidences in rats declined from 100% in control group to 50% in CZP and 80% in DZP group. No death occured in both experimental groups but 70% in control group.Conclusion Both CZP and DZP solutions administered rectally were safe, quick and effective for seizure control, which can be used easily and conveniently in clinical practice.
, 百拇医药
【Key words】 Clonazepam Diazepam Administration,rectal Convulsions
安定溶液直肠给药能及时控制惊厥发作，这对静脉穿刺困难或医院外惊厥发作的现场急救有重要价值。国外已有商品性安定直肠溶液制品，然而，安定对约12%的惊厥发作无效，且该药在体内维持时间短暂，并有抑制呼吸的潜在危险[1]。同样为苯二氮类药物的氯硝安定，抗惊厥作用至少为安定的5倍，且药效持续时间长，极少抑制呼吸[1]。为探讨单剂氯硝安定溶液直肠给药对惊厥急救的实用价值，我们以安定为对照，对氯硝安定溶液直肠用药的吸收速度及控制惊厥的疗效进行临床和实验研究。
对象和方法
一、单剂氯硝安定、安定溶液直肠给药后血浓度变化
1.观察对象：外科择期手术儿童15例，均为男性，年龄2岁4个月～8岁4个月，体重12.5～25 kg。随机分为两组，经直肠给药：(1)安定组，按0.5 mg/kg剂量注入静脉用安定溶液；(2) 氯硝安定组，按安定用量的1/5(即0.1 mg/kg)注入静脉用氯硝安定溶液。所有受试儿童均无神经系统和心肺疾患，肝肾功能正常，近期无腹泻史。实验前至少2周未使用镇静剂。直肠给药后半小时始用麻醉药物。
, http://www.100md.com
2.给药方法：患儿取仰卧位，抬高患儿臀部约15°，用6 cm长12号氧气导管经肛门缓慢插入约3 cm，注入氯硝安定或安定溶液，再用生理盐水2 ml冲洗导管，保留2～3分钟后拔出。分别于用药前，用药后5、15、30分钟准时静脉采血1.5 ml，经4 000 r/min离心10分钟，分离血清，-20℃冰冻贮存，测定血清药物浓度。
表1 两组单剂直肠用药后血药浓度及达峰时间 组别
例数
血药浓度(μg/L，
)达峰时间(min)
用药5 min
15 min
, 百拇医药
30 min
M(范围)
氯硝安定
7
15.5±3.3
22.1±2.3
12.3±2.5
14.4±5.4
15 (5～30)
安定
8
, 百拇医药 241.4±45.2
257.7±43.2
255.0±31.3
18.1±3.5
15 (5～30)
3.药物浓度测定：氯硝安定血清浓度测定采用HPLC法，在北京医科大学第一医院神经病研究室完成。安定血清浓度采用美国Water高效液相色谱仪系统，反相HPLC法测定。主要程序为：用乙醚提取全部有机相，于42℃水浴中经氮气吹干，以流动相(甲醇/水=68/32)重溶进样。色谱条件：紫外检测波长254 nm，柱压10.5 mPa，流动相流速1.0 ml/min，最低检测限10 μg/L。安定标准品购自中国药品生物制品鉴定所，余试剂为分析纯制品。根据标准曲线获各时点血药浓度。
二、单剂氯硝安定、安定溶液直肠给药的药效观察
, http://www.100md.com
1.观察对象：癫痫儿童13例，年龄7个月～8岁8个月，体重6.5～40 kg。脑电图检查均有频繁发放的癫痫波，包括棘、尖波和棘慢复合波，痫性放电频率15～74次/分。13例中大发作6例，局限性发作5例，婴儿痉挛症和精神运动性发作各1例。
2.对脑电活动的影响：按国际10-20系统放置电极。记录清醒及睡眠脑电图后，随机分为氯硝安定、安定直肠给药组，分别按前述剂量及方法给药。用药后连续描记脑电图10分钟，以后间断记录，并持续屏幕监视120分钟。在用药5、15、30分钟时点分别记录脑电图2～3分钟，同时采样10秒，输入脑地形图(BEAM)分析仪作脑电功率谱分析。以显著增多的低幅快活动和癫痫放电波抑制为止惊药效指标[2]。
记录所有28例受试儿童用药前后呼吸(节律、频率)、心率、神志及运动状况，直肠或肛门区有无不适，用药后3日内大便情况，以观察直肠用药对全身及用药局部的副作用。
, http://www.100md.com
三、氯硝安定、安定直肠给药对实验性惊厥发作的疗效对比观察
健康成年雄性Wistar鼠30只，体重180～300g，随机分为3组：(1)惊厥对照组，按预实验结果经腹腔注射美解眠40mg/kg，制成急性惊厥模型； (2)两实验组，先分别按1.5 mg/kg或3 mg/kg剂量直肠注入氯硝安定、安定溶液，10～15分钟后再经腹腔注射与惊厥对照组相同剂量的美解眠，持续观察2小时内惊厥发作状况。参照王丽等[3]介绍的7点评分法，以≥5秒的阵挛性抽搐为一次惊厥发作。
四、统计学处理
实验数据采用平均数±标准误(
)或中位数(M)表示。计量资料：两均数间差异用t检验；多均数间差异用F检验，q检验作均值间两两比较。对计数资料用χ2检验。对偏态分布资料用秩和检验。结果, http://www.100md.com
一、单剂氯硝安定、安定直肠给药后血浓度变化
结果表明，氯硝安定、安定两药均能从儿童直肠粘膜迅速吸收(表1)。用药后5分钟，均已接近高峰血浓度，并分别于14.4±5.4分钟、18.1±3.5分钟达到峰值，两者达峰时间差异无显著意义(秩和检验T值=50.5，P>0.05)。
二、直肠用氯硝安定和安定的药效观察
对脑电活动影响：单剂氯硝安定、安定直肠给药后，分别于3～8分钟和2～8分钟在患儿脑电图上出现双侧低波幅β活动显著增加，痫性放电波抑制；10～20分钟疗效更明显，各有4/6、4/7例患儿的痫性放电波被完全抑制；观察至120分钟，各组均有2例始终未见癫痫波重现。脑电图及BEAM分析结果见表2。经统计学处理，直肠用氯硝安定、安定溶液间在药效出现时间、最大作用时间及药效反应的差异均无显著意义。
28例受试儿童用药前后无心率、呼吸频率、呼吸节律异常，无肛门不适，连续观察3日大便无异常。与用安定相比，直肠用氯硝安定患儿中，有2例走路不稳，于2～3小时内症状消失。
, http://www.100md.com
三、对实验性惊厥的疗效
结果(表3)提示直肠用氯硝安定、安定溶液均能明显降低实验性惊厥的发生率，其中氯硝安定与对照组比较，精确检验P=0.016；安定则与对照组差异未达显著界值，P=0.237。均能减轻惊厥发作程度，与对照组相比，精确检验P值分别为5.413×10-6和3.572×10-4。惊厥性死亡率则两组均低于对照组，P=0.0015。
表2 两组单剂直肠用药前后脑电图和BEAM的动态变化 用药
阶段
(min)
脑电图中痫性
放电频率(M，次/分)
BEAM中β频段
, 百拇医药
能量(%，
)氯硝
安定
(n=6)
安定
(n=7)
秩和
检验
t值
氯硝
安定
(n=6)
, http://www.100md.com
安定
(n=7)
t值
用药前
25.0
27
36
20.6±1.1
23.2±1.6
1.292
用药后 5
4.0**
0**
, http://www.100md.com
48
25.8±1.5
27.8±2.2*
0.725
15
7.0**
0**△
54
32.7±3.4*
34.3±2.8**
0.367
, 百拇医药
30
2.5**
0**
45
39.8±5.4**
40.0±4.6**
0.028
60
4.5**
11**
36
, 百拇医药
—
—
—
阶段间比
较F值
13.810
12.919
7.312
15.106
注：与用药前比较，* P<0.05 ** P<0.01；与氯硝安定比较，△ P<0.05表3 两组单剂直肠用药与对照组间实验性惊厥疗效的比较 组别
鼠数
, 百拇医药
惊厥发生率(%)
死亡率
(%)
惊厥中位时间(分)
总
≥5级
首发
持续
对照组
10
100
100
70
, 百拇医药
2.3
9.0
氯硝安定
10
50*
0**
0**
34.0**
0.4**
安定
10
80
, 百拇医药
20**
0**
37.5**
1.4**
注：与对照组比较，* P<0.05 ** P<0.01讨论
静脉注射氯硝安定具有与安定类似止惊疗效[4]。安定溶液经直肠给药后，能迅速透过肠粘膜和血-脑屏障等生物膜并发挥止惊功效[5]。然而，国内外尚缺少有关氯硝安定直肠用药的研究报告[6]。本组以与安定相应剂量的氯硝安定溶液注入直肠中下段肠腔内，证实以与安定有相似吸收速率，直肠内注药5分钟已达该药止惊的5 μg/L以上最低有效血浓度[7]，10～15分钟达峰值，与直肠内注入安定溶液后血浓度的变化呈一致性表现。临床药效研究进一步获得与血浓度改变相应的结果：在直肠给药后5分钟，两药均引起被测试儿童脑电图中低波幅β活动显著增加，后者被视为苯二氮类药物穿过血-脑屏障、进入脑组织、作用于皮层神经元的电生理信号[2]。在同一时限内，癫痫患儿脑电图中痫样发放波也受到非常明显抑制，甚至完全从背景活动中消失，表明氯硝安定能与安定一样，在直肠用药后数分钟内有效地抑制皮层痫性放电，从而达到止惊作用。
, http://www.100md.com
惊厥临床发作的持续时间及其严重度因人有很大差异，即使同一患者，每次临床发作过程也不尽相同。为客观地比较氯硝安定与安定直肠给药后控制惊厥临床发作的疗效，本组特以用药前后癫痫患儿脑电图中癫痫样波发放频率及对实验性惊厥的疗效为判断指标，均获得一致的药效。需强调的是，抑制脑电图中癫痫样波发放较控制惊厥临床发作需要更高的苯二氮类药物血浓度[1，5]。个别报告提到， 氯硝安定从直肠吸收的速率存在较大个体差异[1，5]，而本组实验均获得有效血药浓度，笔者认为与以下因素有关：(1)本组直接选用静脉注射溶液直肠给药而不是栓剂或混悬液，减少了氯硝安定从栓剂基质中逐渐释出或肠液中溶解导致的不规则吸收和延迟，使氯硝安定迅速通过生物膜(直肠粘膜、血脑屏障)，并在短时间内达到有效药物浓度。(2)实验中注意在直肠下段给药，增加了单位时间内经直肠中下静脉吸收，直接进入体循环的药量。部分回避从直肠上段用药、循肝静脉入肝脏后肝脏对氯硝安定的“首过清除作用”，从而增加吸收程度和速度[8]。(3)限制了注入肠腔的容量，减少对直肠肠腔的扩张性刺激，同时采用适当抬高臀部的方法，避免了溶液从肛门漏出。
, 百拇医药
本组结果表明氯硝安定溶液直肠给药后能与安定一样，在数分钟内达到有效血浓度并发挥止惊作用，且无严重的全身副作用，无直肠局部刺激现象。因此，对于使用安定无效，或反复发作的惊厥状态，当静脉用药困难时，可试用氯硝安定溶液经直肠下段给药。
参考文献
1 Rylance GW，Poulton J, Cherry RC, et al. Plasma concentration of clonazepam after single rectal administration. Arch Dis Child, 1986,61：186-188.
2 Franzoni E, Carboni C, Lambertini A. Rectal diazepam： a clinical and EEG study after a single dose in children. Epilepsia, 1983, 24： 35-41.
, 百拇医药
3 王丽，Ono J, Walson PD.大鼠戊四唑点燃模型的建立.药学学报，1993,28：486-488.
4 Morselli PL. The treatment of epilepsia: principle and practice. London： Philadelphia, 1993.752-762.
5 Graves NM, Kriel RL. Rectal administration of antiepileptic drugs in children. Pediatr Neurol,1987,3：321-326.
6 Knudsen FV. Febrile seizures-treatment and outcome. Brain Dev, 1996,18：438-442.
7 Browne TR. Clonazepam. Arch Neurol, 1976,33：326-332.
8 van Hoogdalem EJ, de Boer AG, Breimer DD.Pharmacokinetics of rectal drug administration, Part I. Clin Pharmacokinet,1991,21：11-26.
(收稿：1997-12-25 修回：1998-05-05), 百拇医药