加强对病毒性感染的研究
作者：方峰 董永绥
单位：430030武汉, 同济医科大学附属同济医院儿科教研室
关键词：
中华儿科杂志981101 自1898年荷兰学者Beijerinck发现菸草花斑病毒(tobacco mosaic virus)后, 100年来病毒学研究已有了迅速的发展。人们发现, 病毒与细菌一样, 已成为人类感染性疾病的主要病原。在我国儿童中, 病毒性感染比细菌性感染更为严重和广泛。例如, 造成小儿先天性疾病即所谓“TORCH”综合征的病原中, 巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)和风疹病毒宫内感染就可引致各种先天性畸形和中枢神经系统损害; 儿童巨细胞病毒和EB病毒感染非常普遍, 至14岁时, 几乎80%～90%的人群都感染了上述病毒, 而这些病毒还终身存留在体内; 引起欧美等地恐慌的艾滋病, 国内也已发现, 估计感染人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的人数高达20万之多, 且已有母婴传播的儿童艾滋病发生。然而, 病毒感染不如细菌感染那样比较容易诊断和治疗。因为从目前来看, 我国县级以上医院(甚至有的乡镇卫生院所)都能进行细菌培养和鉴定; 最近又发现利用16S核糖体核糖核酸(ribosomal ribonucleic acid, rRNA)检测可以明确所检样本中是否会有细菌, 从而能够诊断细菌感染的存在; 而在病毒感染的诊断方面, 除普遍开展检测血清“二对半”以诊断乙型肝炎等少数项目外, 还仅仅在教学医院和研究单位能够对病毒感染作些深入检查。尽管引起人类疾病的细菌也在不断增多, 不少细菌的耐药性日益增加, 但是, 市售抗细菌药物也愈来愈多, 基本上能够满足治疗所需, 而有效抗病毒药物则寥寥无几, 基本上仍处于空白。因此, 面对我国小儿病毒性感染的严峻现实, 我们应该引起高度重视, 积极与从事病毒学、药物学、免疫学等基础研究的同道们紧密合作, 加强对病毒性感染的研究。
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一、认清病毒性感染的现状, 及时发现新的病毒感染
我国儿童病毒感染性疾病众多, 可累及每个器官和系统, 如引起肝炎的有甲、乙、丙、丁、戊和庚型肝炎病毒; 引起神经性损害和脑炎、脑膜炎的主要有巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、日本脑炎病毒、腮腺炎病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、狂犬病病毒、淋巴脉络膜丛脑膜炎病毒等; 引起呼吸道疾患的主要有呼吸道合胞病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等; 引起腹泻的主要有轮状病毒、Norwalk病毒、肠型腺病毒等; 引起出疹性疾病的主要有麻疹病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、人疱疹病毒6和7型(human herpes viruses type 6 and 7, HHV-6和HHV-7, 都是幼儿急疹的病原); 以及引起心肌炎的柯萨奇病毒、引起膀胱炎的腺病毒、引起溶血性贫血时再障的细小病毒B19和引起艾滋病的HIV等。其中, 庚型肝炎病毒、肠型腺病毒、细小病毒B19、HHV-6和HHV-7都是近年发现的病原。另一方面, 一种病毒可以侵犯不同脏器如巨细胞病毒等; 有的病毒感染损害严重(如先天性风疹); 有的病毒感染后长期存留在体内(如乙肝病毒、巨细胞病毒等); 有的病毒感染还会引发非感染性疾病(如呼吸道合胞病毒与哮喘、乙肝病毒与肝癌等相关)。这些现象尚待我们深入地从病毒与宿主的相互作用, 从病毒学、免疫学、病理学和分子生物学等角度进行研究, 以阐明发病机制。此外, 有些病毒常会发生变异, 如流感病毒变异后可以造成世界范围大流行; 乙肝病毒变异能逃逸原有免疫能力(包括自然感染后和疫苗接种后免疫力)的防御。最近香港发生禽流感病毒(H5N1)感染人群的例子表明广泛存在于环境中的对人类非致病的病毒也可以转变为侵犯人类的新病原。对此, 我们必须警觉, 以及时发现新的病毒感染。
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二、实践证明疫苗注射是预防病毒感染的有效方法
应该大力开发、推广疫苗注射，预防病毒感染。人类在本世纪70年代末消灭了天花, 又将于2000年前消灭脊髓灰质炎; 我国基本上控制了麻疹的流行, 又在城市范围内大大降低了小儿乙肝病毒感染的发生率和日本脑炎的发病率, 如在北京、上海等城市, 儿童乙肝病毒感染率已降至1%以下。这些成绩都是依靠普种相关疫苗的有效预防措施所取得的。现在国内还有狂犬病疫苗、甲肝疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、流感疫苗和水痘疫苗等供应。轮状病毒疫苗、巨细胞病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗和HIV疫苗也在研制之中。我国应该巩固计划免疫, 推广乙肝疫苗注射, 使用腮腺炎疫苗和风疹疫苗等预防相应疾病, 并积极研制有效的多价联合疫苗, 以造福于小儿。
三、积极研究简便、快速、有效的诊断方法
认真总结临床特点, 以提高诊断病毒感染和病毒性疾病的能力。病毒感染人体后, 可能是一过性感染, 即感染后病毒很快被机体清除如风疹病毒感染, 也可能是长期存在于体内, 如CMV及单纯疱疹病毒等慢性病毒感染; 可能是无症状感染, 也可能引起疾病。因此, 临床上我们必须回答三个问题: (1)是否有病毒感染? (2)是否为活动性病毒感染, 即病毒是否复制或增殖? (3)病毒感染是否引起现症疾病? 目前, 我们通过血清学检查和病原学检查包括经典的病毒分离、特异性抗原和抗体测定和病毒基因的检测就可以回答前二个问题。病毒分离是活动性病毒感染的金指标, 但费时并受检测设备的限制, 基层医院难以开展。而病毒抗原、抗体和基因的检测, 由于国内已有多种诊断试剂盒供应, 已被广泛应用于病毒感染的诊断。但对于病毒标志物和抗体的检测结果, 必须结合不同病毒自身的复制特性来评价和判断是否为活动性病毒感染。例如HBeAg是乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus, HBV)复制的指标, 但HBsAg低滴度却提示HBV复制停止或低水平复制; 单项CMV DNA检测不能区别潜伏感染和活动性感染。另一方面, 国内诊断试剂盒来源多, 亟待完善质量控制管理和试剂标准化, 并应加强技术人员的培训和操作规范化, 从而提高检验质量和结果的准确性。同时, 我们还期待更多的简便、快速、有效的检测手段应用于临床诊断, 例如一种试盒可检测多种病毒或覆盖更多的同属病毒; 甚至象检测16S rRNA以表明细菌感染那样, 寻找一种能够代表病毒感染的统测标志和方法, 以提高诊断病毒感染的能力。此外, 回答病毒感染是否引起现症疾病的问题应该根据临床特点、病原学和血清学检测结果和病毒的致病特性综合分析。在某些疾病, 根据流行病学资料和临床特点就能识别, 如急性黄疸型肝炎、无菌性脑炎和脑膜炎多为病毒所致; 在流行季节见到咳喘而不发热或低热, 以及水样便腹泻的婴儿可大致认为病毒所致(分别为呼吸道合胞病毒和轮状病毒感染); 如表现为疱疹性或淋巴小结性咽峡炎和手足口病(柯萨奇病毒); 急性咽结合膜热(腺病毒)和麻疹、水痘、风疹、幼儿急疹时更可确定为病毒感染。但在一些慢性病毒感染时, 对引致疾病的认识则较为复杂, 例如CMV原发感染和再发感染(体内均有病毒复制)在免疫正常儿童多不致病, 而在免疫抑制儿童则可致严重疾病, 故在判断活动性CMV感染与免疫正常儿童现症疾病的关系时必须慎重。所以, 我们还应该不断地认真总结病毒性疾病的临床特点和诊断经验, 帮助基层提高认识病毒性疾病的能力。
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四、积极开发、寻找有效的抗病毒药物
目前能够在临床上证明有效的抗病毒药物只有寥寥数种, 如金刚乙胺抗流感病毒; 三氮唑核苷和阿昔洛韦抗单纯疱疹病毒; 阿昔洛韦抗水痘-带状疱疹病毒; 三氮唑核苷抗呼吸道合胞病毒和更昔洛韦抗巨细胞病毒等。干扰素也仅对丙型肝炎有一定疗效。我们除继续研制各种化学药物、开发单克隆抗体、反义寡核苷酸、DNA疫苗、抗基因疗法等治疗方法外, 还应充分利用发掘我国医药宝库, 积极寻找抗病毒的中草药。对现有被认为对病毒性疾病治疗有效的中草药, 应进行深入的基础研究和科学的临床总结。希冀于下一世纪内能有更多的抗病毒疗法问世。
(收稿：1998-03-10 修回：1998-07-09), 百拇医药
单位：430030武汉, 同济医科大学附属同济医院儿科教研室
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中华儿科杂志981101 自1898年荷兰学者Beijerinck发现菸草花斑病毒(tobacco mosaic virus)后, 100年来病毒学研究已有了迅速的发展。人们发现, 病毒与细菌一样, 已成为人类感染性疾病的主要病原。在我国儿童中, 病毒性感染比细菌性感染更为严重和广泛。例如, 造成小儿先天性疾病即所谓“TORCH”综合征的病原中, 巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)和风疹病毒宫内感染就可引致各种先天性畸形和中枢神经系统损害; 儿童巨细胞病毒和EB病毒感染非常普遍, 至14岁时, 几乎80%～90%的人群都感染了上述病毒, 而这些病毒还终身存留在体内; 引起欧美等地恐慌的艾滋病, 国内也已发现, 估计感染人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的人数高达20万之多, 且已有母婴传播的儿童艾滋病发生。然而, 病毒感染不如细菌感染那样比较容易诊断和治疗。因为从目前来看, 我国县级以上医院(甚至有的乡镇卫生院所)都能进行细菌培养和鉴定; 最近又发现利用16S核糖体核糖核酸(ribosomal ribonucleic acid, rRNA)检测可以明确所检样本中是否会有细菌, 从而能够诊断细菌感染的存在; 而在病毒感染的诊断方面, 除普遍开展检测血清“二对半”以诊断乙型肝炎等少数项目外, 还仅仅在教学医院和研究单位能够对病毒感染作些深入检查。尽管引起人类疾病的细菌也在不断增多, 不少细菌的耐药性日益增加, 但是, 市售抗细菌药物也愈来愈多, 基本上能够满足治疗所需, 而有效抗病毒药物则寥寥无几, 基本上仍处于空白。因此, 面对我国小儿病毒性感染的严峻现实, 我们应该引起高度重视, 积极与从事病毒学、药物学、免疫学等基础研究的同道们紧密合作, 加强对病毒性感染的研究。
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一、认清病毒性感染的现状, 及时发现新的病毒感染
我国儿童病毒感染性疾病众多, 可累及每个器官和系统, 如引起肝炎的有甲、乙、丙、丁、戊和庚型肝炎病毒; 引起神经性损害和脑炎、脑膜炎的主要有巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、日本脑炎病毒、腮腺炎病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、狂犬病病毒、淋巴脉络膜丛脑膜炎病毒等; 引起呼吸道疾患的主要有呼吸道合胞病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等; 引起腹泻的主要有轮状病毒、Norwalk病毒、肠型腺病毒等; 引起出疹性疾病的主要有麻疹病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、人疱疹病毒6和7型(human herpes viruses type 6 and 7, HHV-6和HHV-7, 都是幼儿急疹的病原); 以及引起心肌炎的柯萨奇病毒、引起膀胱炎的腺病毒、引起溶血性贫血时再障的细小病毒B19和引起艾滋病的HIV等。其中, 庚型肝炎病毒、肠型腺病毒、细小病毒B19、HHV-6和HHV-7都是近年发现的病原。另一方面, 一种病毒可以侵犯不同脏器如巨细胞病毒等; 有的病毒感染损害严重(如先天性风疹); 有的病毒感染后长期存留在体内(如乙肝病毒、巨细胞病毒等); 有的病毒感染还会引发非感染性疾病(如呼吸道合胞病毒与哮喘、乙肝病毒与肝癌等相关)。这些现象尚待我们深入地从病毒与宿主的相互作用, 从病毒学、免疫学、病理学和分子生物学等角度进行研究, 以阐明发病机制。此外, 有些病毒常会发生变异, 如流感病毒变异后可以造成世界范围大流行; 乙肝病毒变异能逃逸原有免疫能力(包括自然感染后和疫苗接种后免疫力)的防御。最近香港发生禽流感病毒(H5N1)感染人群的例子表明广泛存在于环境中的对人类非致病的病毒也可以转变为侵犯人类的新病原。对此, 我们必须警觉, 以及时发现新的病毒感染。
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二、实践证明疫苗注射是预防病毒感染的有效方法
应该大力开发、推广疫苗注射，预防病毒感染。人类在本世纪70年代末消灭了天花, 又将于2000年前消灭脊髓灰质炎; 我国基本上控制了麻疹的流行, 又在城市范围内大大降低了小儿乙肝病毒感染的发生率和日本脑炎的发病率, 如在北京、上海等城市, 儿童乙肝病毒感染率已降至1%以下。这些成绩都是依靠普种相关疫苗的有效预防措施所取得的。现在国内还有狂犬病疫苗、甲肝疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、流感疫苗和水痘疫苗等供应。轮状病毒疫苗、巨细胞病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗和HIV疫苗也在研制之中。我国应该巩固计划免疫, 推广乙肝疫苗注射, 使用腮腺炎疫苗和风疹疫苗等预防相应疾病, 并积极研制有效的多价联合疫苗, 以造福于小儿。
三、积极研究简便、快速、有效的诊断方法
认真总结临床特点, 以提高诊断病毒感染和病毒性疾病的能力。病毒感染人体后, 可能是一过性感染, 即感染后病毒很快被机体清除如风疹病毒感染, 也可能是长期存在于体内, 如CMV及单纯疱疹病毒等慢性病毒感染; 可能是无症状感染, 也可能引起疾病。因此, 临床上我们必须回答三个问题: (1)是否有病毒感染? (2)是否为活动性病毒感染, 即病毒是否复制或增殖? (3)病毒感染是否引起现症疾病? 目前, 我们通过血清学检查和病原学检查包括经典的病毒分离、特异性抗原和抗体测定和病毒基因的检测就可以回答前二个问题。病毒分离是活动性病毒感染的金指标, 但费时并受检测设备的限制, 基层医院难以开展。而病毒抗原、抗体和基因的检测, 由于国内已有多种诊断试剂盒供应, 已被广泛应用于病毒感染的诊断。但对于病毒标志物和抗体的检测结果, 必须结合不同病毒自身的复制特性来评价和判断是否为活动性病毒感染。例如HBeAg是乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus, HBV)复制的指标, 但HBsAg低滴度却提示HBV复制停止或低水平复制; 单项CMV DNA检测不能区别潜伏感染和活动性感染。另一方面, 国内诊断试剂盒来源多, 亟待完善质量控制管理和试剂标准化, 并应加强技术人员的培训和操作规范化, 从而提高检验质量和结果的准确性。同时, 我们还期待更多的简便、快速、有效的检测手段应用于临床诊断, 例如一种试盒可检测多种病毒或覆盖更多的同属病毒; 甚至象检测16S rRNA以表明细菌感染那样, 寻找一种能够代表病毒感染的统测标志和方法, 以提高诊断病毒感染的能力。此外, 回答病毒感染是否引起现症疾病的问题应该根据临床特点、病原学和血清学检测结果和病毒的致病特性综合分析。在某些疾病, 根据流行病学资料和临床特点就能识别, 如急性黄疸型肝炎、无菌性脑炎和脑膜炎多为病毒所致; 在流行季节见到咳喘而不发热或低热, 以及水样便腹泻的婴儿可大致认为病毒所致(分别为呼吸道合胞病毒和轮状病毒感染); 如表现为疱疹性或淋巴小结性咽峡炎和手足口病(柯萨奇病毒); 急性咽结合膜热(腺病毒)和麻疹、水痘、风疹、幼儿急疹时更可确定为病毒感染。但在一些慢性病毒感染时, 对引致疾病的认识则较为复杂, 例如CMV原发感染和再发感染(体内均有病毒复制)在免疫正常儿童多不致病, 而在免疫抑制儿童则可致严重疾病, 故在判断活动性CMV感染与免疫正常儿童现症疾病的关系时必须慎重。所以, 我们还应该不断地认真总结病毒性疾病的临床特点和诊断经验, 帮助基层提高认识病毒性疾病的能力。
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四、积极开发、寻找有效的抗病毒药物
目前能够在临床上证明有效的抗病毒药物只有寥寥数种, 如金刚乙胺抗流感病毒; 三氮唑核苷和阿昔洛韦抗单纯疱疹病毒; 阿昔洛韦抗水痘-带状疱疹病毒; 三氮唑核苷抗呼吸道合胞病毒和更昔洛韦抗巨细胞病毒等。干扰素也仅对丙型肝炎有一定疗效。我们除继续研制各种化学药物、开发单克隆抗体、反义寡核苷酸、DNA疫苗、抗基因疗法等治疗方法外, 还应充分利用发掘我国医药宝库, 积极寻找抗病毒的中草药。对现有被认为对病毒性疾病治疗有效的中草药, 应进行深入的基础研究和科学的临床总结。希冀于下一世纪内能有更多的抗病毒疗法问世。
(收稿：1998-03-10 修回：1998-07-09), 百拇医药