香港小儿常见的内分泌疾病
作者：卢忠启 王倩
单位：香港大学玛丽医院儿科(卢忠启)；北京医科大学第一医院儿科(王倩)
关键词：
中华儿科杂志/990424 60年代初以来, 香港儿童的健康成长一直是被密切关注的问题。香港儿科内分泌专业于1982年始于玛丽医院, 随着儿科医生对小儿内分泌兴趣的日益增加, 如今香港医院管理局监管的多数公立医院已经开展了儿科内分泌专业服务。1992年全年的调查结果显示, 有超过5 700 位患有各种内分泌和代谢疾病的患儿就诊于香港六家较大的公立医院。生长性疾患占33.8%, 甲状腺疾病占17.8%, 青春期疾患占8.5%, 糖尿病占6.2%, 垂体疾病占3.8%,其余为其它内分泌和代谢疾病,其中生长、青春期及甲状腺疾患最为普遍。
在被转到医院内分泌门诊的患儿中,因身材矮小就诊者较常见, 但生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)只占此类患儿的一小部分。据美国尤他州1994年的生长研究提供的资料,估计GHD发生比例至少为1∶3 480[1]，其中器质性因素所致者约为25%。1978年以来, GHD患者在香港公立医院一直免费享受生长激素治疗。1978年至1992年在香港大学玛丽医院接受治疗的66例患者中, 原发性GHD占53%, 这可能是由于社区医生在此类病儿转诊过程中对医院的倾向性所致。在接受治疗的GHD患者中, 仅43%最终身高可达正常水平[2],但如果早期诊断并获得最佳治疗, 此类患者身高的预后状况可以得到改善。在玛丽医院,我们开展了皮下注射生长激素释放激素治疗GHD的方法,用量为每次3 μg/kg, 每3小时1次,结果显示在6个接受治疗2至5年的患者中,生长速度显著改善[3，4]。在香港公立医院,慢性肾功能不全合并生长障碍者也可以免费享受生长激素治疗, 但Turner综合征患者生长激素治疗则需自费。通过对203位患Turner综合征的中国儿童的回顾性调查,发现核型为45,X0者占42%, 那些Xp双体的患者明显高于Xp单体的患者, 提示核型对此类患者的生长有显著的影响[5]。在Turner综合征的GH治疗中, 配合使用oxandrolone者较单纯GH治疗者最终身高增加3至8 cm。
, http://www.100md.com
在中国南方儿童中, 婴幼儿乳房过早发育是我们门诊较常遇到的问题。其特点是女童单纯乳腺增大而没有其他早期性征发育的表现，乳房过早发育是一种良性现象并不需要治疗。同白种人和非洲人相比, 中国人肾上腺皮质机能早现较为少见, 但对于这种病例必须除外晚发型或不典型的先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)和其它肾上腺疾病。在患中枢性性早熟的患儿中, 约30%的女童和80%以上的男童存在颅内病变[6]。中枢性性早熟患者的治疗通常采用黄体生成素释放激素类似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue, LHRHa), 如Buserelin 1 800 μg/d,分次使用, 既可以经鼻吸入也可皮下注射[7], 近年来治疗则选用缓释的长效LHRHa制剂Triptorelin 和Leuprorelin每4周注射1次。经过 LHRHa治疗,中枢性性早熟患儿的身高预后有显著改善, 特别是6岁以前开始治疗者效果更明显[8]。
, 百拇医药
假性性早熟是由于性激素自主分泌导致的第二性征过早发育而不伴青春期水平的促性腺激素和生殖细胞成熟, 自主分泌的性激素往往因原发性肾上腺或性腺疾患引起, 如CAH, 肾上腺肿瘤, 性腺精原细胞或颗粒细胞瘤。颅内生殖细胞肿瘤常伴绒毛膜促性腺激素(HCG)分泌,在亚洲人中较常见, 并可导致男童假性性早熟[6，9], 生殖细胞肿瘤对放射治疗非常敏感, 对化疗也具敏感性。我们也偶然遇到一些性早熟的少见形式, 特点是生殖细胞和产生甾体类固醇的细胞早熟而不伴青春期水平的促性腺激素分泌[10]。这种非促性腺激素依赖型性早熟在男童患家族性男性性早熟及女童患McCune-Albright 综合征(MAS)的病例中已有描述。家族性男性性早熟是一种性别限制性常染色体显性遗传性疾病, 现已清楚这种疾病是由于黄体生成激素受体基因突变造成的, 该基因可导致产生一种在缺乏 LH 和HCG 激动剂的情况下仍能自主激活的受体形成, 从而致病。D578G突变最为常见, 我们报告的中国家庭中也包括C581R突变[11]。Ketoconazole 200 mg，每天3次或联合应用螺旋内酯2～6 mg/(kg*d)和Testolactone 20～40 mg/(kg*d) ,对于治疗睾酮毒症有效。MAS是以非促性腺激素依赖性性早熟, 皮肤咖啡斑和多发性骨纤维发育不良三联征为特点的多系统疾病。已经证实MAS患者卵巢囊性变和性早熟的发生是由于原始卵泡隐藏着带有刺激性G蛋白α亚单位突变基因(R201C 和 R201H)的体细胞所致。我们对MAS和反复卵巢囊肿的女童的研究中发现她们的血清中测不到卵泡刺激素(FSH)的生物活性[12]。
, 百拇医药
先天性甲状腺功能减低症是造成智力低下常见的可预防性因素, 在香港我们率先开展了通过脐带血促甲状腺素测定筛查先天性甲状腺功能低下的工作[13]。并在1984年开始了由临床遗传疾病服务中心指导实施的香港新生儿的全面筛查工作。1984年3月到1995年6月期间,共筛查了451 391个新生儿,先天性甲状腺功能减低的发生率为1∶3 113,暂时性甲状腺功能减低者占22%[14]。引起暂时性甲状腺功能减低的原因不是由于阻滞性TSH受体的抗体经胎盘传播造成的[15]。基于尿碘的数据, 我们发现35.8%的香港妊娠妇女碘摄入量处于边缘水平, 可能导致新生儿高促甲状腺素血症[16]。从1996年开始, 碘盐已在香港推广使用。
在西方国家, 糖尿病是仅次于哮喘的儿科常见慢性病。香港在1986至1993年期间,15岁以下的I型糖尿病初发患者共有122例, 每10万个年龄15岁以下的儿童中就有1.23个患糖尿病。这些 患儿当中19.6%的病例5岁以内起病。在我们年青的糖尿病患者中,DRBⅠ等位基因0301, 0901 和0405与糖尿病发生率的上升有关性,不同于频繁报道的白种人患者中非门冬氨酸DQB Ⅰ等位基因。在对50个Ⅰ型糖尿病患儿的研究中发现,1人与线粒体亮氨酸tRNA 3243位点A→G的突变有关, 代表了一个糖尿病的亚型。涉及儿科内分泌医生、专职指导护士、营养师和心理学家的多元化训练的管理方案在香港的主要公立医院已经运作。每年医院和内分泌、代谢及生殖疾病研究学会糖尿病分会联合组织糖尿病儿童夏令营, 以达到寓教于乐的目的。
, 百拇医药
外生殖器官两性畸形和CAH的患者也有相应机构进行管理。针对生殖器官两性畸形患者逐步建立起来的实验室主要在于确定遗传性别, 描述性腺和生殖器官的结构组成, 记录类固醇激素通路的完整性和对雄激素的反应。目前分子生物学技术在香港已被越来越多地应用于对性分化疾病的研究中。建于1986年的外生殖器两性畸形专科门诊标志着科室之间、医院之间内分泌、外科、遗传学、生物化学等学科学者们之间合作的开始, 一起为改善患者的服务而努力工作。通过对大约半数有不正常等位基因的21α羟化酶缺乏症的华人患者基因分析显示, 基因缺失和基因转化在内显子2和外显子4突变的患者较为罕见。分子生物学技术还可以为性分化疾病患者阐明分子缺陷及帮助产前诊断。
以上是香港小儿内分泌疾病概述,未包括钙代谢、垂体、甲状腺和肾上腺疾病。
参考文献
1 Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, et al.Utah growth study:growth standards and the prevalence of growth hormone. J Pediatr, 1994, 125: 29-35.
, http://www.100md.com
2 Lim YJ, Kwan E, Cheng PT, et al. Growth hormone deficiency in childhood: the Queen Mary Hospital experience (1978-1992). JHK Med Assoc, 1993, 45:272-277.
3 Low LCK. The therapeutic use of growth hormone releasing hormone. J Pediatr Endocrinol, 1993, 6:15-20.
4 Low LCK, Wang CCL, Cheng PT, et al. Long term pulsatile growth hormone releasing hormone therapy in children with growth hormone dificiency. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 66: 611-617.
, http://www.100md.com
5 Low LCK, Sham C, Kwan E, et al. Spontaneous growth in Chinese patient, with Turner′s syndrome and the influence of karyotype. Acta Pediatr, 1997,86:18-21.
6 Low LCK, Cheng PT, Wang C, et al. Precocious puberty of cerebral origin. JHK Med Assoc, 1989,41:114-117.
7 Low LCK, Cheng PT, Wang C, et al. Treatment of precocious puberty using an intranasal luteinizing hormone releasing hormone analogue: Buserlin. Aust Pediatr J, 1989, 25:274-276.
, 百拇医药
8 Kletter GB, Kelch RP. Effect of gonadotropin releasing hormone analogue therapy on adult stature in precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:331-334.
9 Cheng PT, Low LCK. A boy with intracranial embryonal carcinoma and precocious puberty. Aust Pediatr J, 1987, 23:201-203.
10 Low LCK, Wang Q. Gonadotropin independent precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab, 1998,11:497-507.
, http://www.100md.com 11 Lim YJ, Low LCK. Familial testotoxicosis in a Chinese family. Eur J Pediatr ,1994,153:241-244.
12 Low LCK, Wang C, Leung A, et al. Undetecable levels of serum FSH immunoactivity and bioactivity in girls with sexual precocity due to ovarian cysts. Acta Pediatr, 1994,83:623-626.
13 Low LCK, Lin HJ, Cheung PT, et al. Screening for congenital hypothyroidism in Hong Kong. Aust Pediatr J, 1986,22:53-56.
, http://www.100md.com 14 Lo KK, Lam STS. Neonatal sreening programme for congenital hypothyroidism in Hong Kong. The Chinese University Press, Hong Kong, 1996,145-148.
15 Kung AWC, Low LCK. Thyrotrophin blocking antibodies in congenital hypothyroidism. J Pediatr Child Health ,1992,28:50-53.
16 Kung AWC, Lau TT, Low LCK, et al. Iodine insufficiency and neonatal hyperthyro- tropinaemia in Hong Kong. Clin Endocrinol, 1997, 46: 315-319.
(收稿：1998-07-21 修回：1999-01-10), 百拇医药
单位：香港大学玛丽医院儿科(卢忠启)；北京医科大学第一医院儿科(王倩)
关键词：
中华儿科杂志/990424 60年代初以来, 香港儿童的健康成长一直是被密切关注的问题。香港儿科内分泌专业于1982年始于玛丽医院, 随着儿科医生对小儿内分泌兴趣的日益增加, 如今香港医院管理局监管的多数公立医院已经开展了儿科内分泌专业服务。1992年全年的调查结果显示, 有超过5 700 位患有各种内分泌和代谢疾病的患儿就诊于香港六家较大的公立医院。生长性疾患占33.8%, 甲状腺疾病占17.8%, 青春期疾患占8.5%, 糖尿病占6.2%, 垂体疾病占3.8%,其余为其它内分泌和代谢疾病,其中生长、青春期及甲状腺疾患最为普遍。
在被转到医院内分泌门诊的患儿中,因身材矮小就诊者较常见, 但生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)只占此类患儿的一小部分。据美国尤他州1994年的生长研究提供的资料,估计GHD发生比例至少为1∶3 480[1]，其中器质性因素所致者约为25%。1978年以来, GHD患者在香港公立医院一直免费享受生长激素治疗。1978年至1992年在香港大学玛丽医院接受治疗的66例患者中, 原发性GHD占53%, 这可能是由于社区医生在此类病儿转诊过程中对医院的倾向性所致。在接受治疗的GHD患者中, 仅43%最终身高可达正常水平[2],但如果早期诊断并获得最佳治疗, 此类患者身高的预后状况可以得到改善。在玛丽医院,我们开展了皮下注射生长激素释放激素治疗GHD的方法,用量为每次3 μg/kg, 每3小时1次,结果显示在6个接受治疗2至5年的患者中,生长速度显著改善[3，4]。在香港公立医院,慢性肾功能不全合并生长障碍者也可以免费享受生长激素治疗, 但Turner综合征患者生长激素治疗则需自费。通过对203位患Turner综合征的中国儿童的回顾性调查,发现核型为45,X0者占42%, 那些Xp双体的患者明显高于Xp单体的患者, 提示核型对此类患者的生长有显著的影响[5]。在Turner综合征的GH治疗中, 配合使用oxandrolone者较单纯GH治疗者最终身高增加3至8 cm。
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在中国南方儿童中, 婴幼儿乳房过早发育是我们门诊较常遇到的问题。其特点是女童单纯乳腺增大而没有其他早期性征发育的表现，乳房过早发育是一种良性现象并不需要治疗。同白种人和非洲人相比, 中国人肾上腺皮质机能早现较为少见, 但对于这种病例必须除外晚发型或不典型的先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)和其它肾上腺疾病。在患中枢性性早熟的患儿中, 约30%的女童和80%以上的男童存在颅内病变[6]。中枢性性早熟患者的治疗通常采用黄体生成素释放激素类似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue, LHRHa), 如Buserelin 1 800 μg/d,分次使用, 既可以经鼻吸入也可皮下注射[7], 近年来治疗则选用缓释的长效LHRHa制剂Triptorelin 和Leuprorelin每4周注射1次。经过 LHRHa治疗,中枢性性早熟患儿的身高预后有显著改善, 特别是6岁以前开始治疗者效果更明显[8]。
, 百拇医药
假性性早熟是由于性激素自主分泌导致的第二性征过早发育而不伴青春期水平的促性腺激素和生殖细胞成熟, 自主分泌的性激素往往因原发性肾上腺或性腺疾患引起, 如CAH, 肾上腺肿瘤, 性腺精原细胞或颗粒细胞瘤。颅内生殖细胞肿瘤常伴绒毛膜促性腺激素(HCG)分泌,在亚洲人中较常见, 并可导致男童假性性早熟[6，9], 生殖细胞肿瘤对放射治疗非常敏感, 对化疗也具敏感性。我们也偶然遇到一些性早熟的少见形式, 特点是生殖细胞和产生甾体类固醇的细胞早熟而不伴青春期水平的促性腺激素分泌[10]。这种非促性腺激素依赖型性早熟在男童患家族性男性性早熟及女童患McCune-Albright 综合征(MAS)的病例中已有描述。家族性男性性早熟是一种性别限制性常染色体显性遗传性疾病, 现已清楚这种疾病是由于黄体生成激素受体基因突变造成的, 该基因可导致产生一种在缺乏 LH 和HCG 激动剂的情况下仍能自主激活的受体形成, 从而致病。D578G突变最为常见, 我们报告的中国家庭中也包括C581R突变[11]。Ketoconazole 200 mg，每天3次或联合应用螺旋内酯2～6 mg/(kg*d)和Testolactone 20～40 mg/(kg*d) ,对于治疗睾酮毒症有效。MAS是以非促性腺激素依赖性性早熟, 皮肤咖啡斑和多发性骨纤维发育不良三联征为特点的多系统疾病。已经证实MAS患者卵巢囊性变和性早熟的发生是由于原始卵泡隐藏着带有刺激性G蛋白α亚单位突变基因(R201C 和 R201H)的体细胞所致。我们对MAS和反复卵巢囊肿的女童的研究中发现她们的血清中测不到卵泡刺激素(FSH)的生物活性[12]。
, 百拇医药
先天性甲状腺功能减低症是造成智力低下常见的可预防性因素, 在香港我们率先开展了通过脐带血促甲状腺素测定筛查先天性甲状腺功能低下的工作[13]。并在1984年开始了由临床遗传疾病服务中心指导实施的香港新生儿的全面筛查工作。1984年3月到1995年6月期间,共筛查了451 391个新生儿,先天性甲状腺功能减低的发生率为1∶3 113,暂时性甲状腺功能减低者占22%[14]。引起暂时性甲状腺功能减低的原因不是由于阻滞性TSH受体的抗体经胎盘传播造成的[15]。基于尿碘的数据, 我们发现35.8%的香港妊娠妇女碘摄入量处于边缘水平, 可能导致新生儿高促甲状腺素血症[16]。从1996年开始, 碘盐已在香港推广使用。
在西方国家, 糖尿病是仅次于哮喘的儿科常见慢性病。香港在1986至1993年期间,15岁以下的I型糖尿病初发患者共有122例, 每10万个年龄15岁以下的儿童中就有1.23个患糖尿病。这些 患儿当中19.6%的病例5岁以内起病。在我们年青的糖尿病患者中,DRBⅠ等位基因0301, 0901 和0405与糖尿病发生率的上升有关性,不同于频繁报道的白种人患者中非门冬氨酸DQB Ⅰ等位基因。在对50个Ⅰ型糖尿病患儿的研究中发现,1人与线粒体亮氨酸tRNA 3243位点A→G的突变有关, 代表了一个糖尿病的亚型。涉及儿科内分泌医生、专职指导护士、营养师和心理学家的多元化训练的管理方案在香港的主要公立医院已经运作。每年医院和内分泌、代谢及生殖疾病研究学会糖尿病分会联合组织糖尿病儿童夏令营, 以达到寓教于乐的目的。
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外生殖器官两性畸形和CAH的患者也有相应机构进行管理。针对生殖器官两性畸形患者逐步建立起来的实验室主要在于确定遗传性别, 描述性腺和生殖器官的结构组成, 记录类固醇激素通路的完整性和对雄激素的反应。目前分子生物学技术在香港已被越来越多地应用于对性分化疾病的研究中。建于1986年的外生殖器两性畸形专科门诊标志着科室之间、医院之间内分泌、外科、遗传学、生物化学等学科学者们之间合作的开始, 一起为改善患者的服务而努力工作。通过对大约半数有不正常等位基因的21α羟化酶缺乏症的华人患者基因分析显示, 基因缺失和基因转化在内显子2和外显子4突变的患者较为罕见。分子生物学技术还可以为性分化疾病患者阐明分子缺陷及帮助产前诊断。
以上是香港小儿内分泌疾病概述,未包括钙代谢、垂体、甲状腺和肾上腺疾病。
参考文献
1 Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, et al.Utah growth study:growth standards and the prevalence of growth hormone. J Pediatr, 1994, 125: 29-35.
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2 Lim YJ, Kwan E, Cheng PT, et al. Growth hormone deficiency in childhood: the Queen Mary Hospital experience (1978-1992). JHK Med Assoc, 1993, 45:272-277.
3 Low LCK. The therapeutic use of growth hormone releasing hormone. J Pediatr Endocrinol, 1993, 6:15-20.
4 Low LCK, Wang CCL, Cheng PT, et al. Long term pulsatile growth hormone releasing hormone therapy in children with growth hormone dificiency. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 66: 611-617.
, http://www.100md.com
5 Low LCK, Sham C, Kwan E, et al. Spontaneous growth in Chinese patient, with Turner′s syndrome and the influence of karyotype. Acta Pediatr, 1997,86:18-21.
6 Low LCK, Cheng PT, Wang C, et al. Precocious puberty of cerebral origin. JHK Med Assoc, 1989,41:114-117.
7 Low LCK, Cheng PT, Wang C, et al. Treatment of precocious puberty using an intranasal luteinizing hormone releasing hormone analogue: Buserlin. Aust Pediatr J, 1989, 25:274-276.
, 百拇医药
8 Kletter GB, Kelch RP. Effect of gonadotropin releasing hormone analogue therapy on adult stature in precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:331-334.
9 Cheng PT, Low LCK. A boy with intracranial embryonal carcinoma and precocious puberty. Aust Pediatr J, 1987, 23:201-203.
10 Low LCK, Wang Q. Gonadotropin independent precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab, 1998,11:497-507.
, http://www.100md.com 11 Lim YJ, Low LCK. Familial testotoxicosis in a Chinese family. Eur J Pediatr ,1994,153:241-244.
12 Low LCK, Wang C, Leung A, et al. Undetecable levels of serum FSH immunoactivity and bioactivity in girls with sexual precocity due to ovarian cysts. Acta Pediatr, 1994,83:623-626.
13 Low LCK, Lin HJ, Cheung PT, et al. Screening for congenital hypothyroidism in Hong Kong. Aust Pediatr J, 1986,22:53-56.
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15 Kung AWC, Low LCK. Thyrotrophin blocking antibodies in congenital hypothyroidism. J Pediatr Child Health ,1992,28:50-53.
16 Kung AWC, Lau TT, Low LCK, et al. Iodine insufficiency and neonatal hyperthyro- tropinaemia in Hong Kong. Clin Endocrinol, 1997, 46: 315-319.
(收稿：1998-07-21 修回：1999-01-10), 百拇医药