婴儿猝死综合征血中抗Ro和抗La自身抗体的检查
作者：赵玉铭 Gordon T McCluskey J Bradley J Boume A
单位：110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院卫生部免疫皮肤病学重点实验室(赵玉铭)；澳大利亚阿德雷得市弗林得斯大学医学中心临床免疫科(Gordon T、McCluskey J、Bradley J、Boume A)
关键词：婴儿猝死；心脏传导阻滞；自身抗原；核糖核蛋白类
中华儿科杂志990709 【摘要】 目的 探讨婴儿猝死综合征(SIDS)的死因。方法 应用重组Ro52、Ro60和La融合蛋白，以ELISA、免疫印迹和免疫沉降法检查了南澳大利亚州的240例SIDS患儿血中的自身抗体。同时取100例成人及32例正常婴儿作为正常对照组。结果 在240例SIDS患儿中，ELISA法发现16.3%具有抗Ro52，7.9%具有抗Ro60，0.8%有抗La自身抗体，部分阳性血清通过免疫印记法加以证明。抗Ro52与Ro60抗体的ELISA阳性率明显高于正常对照组(P分别<0.001和<0.05)。结论 在部分SIDS患儿血中，可能存在来自无症状母亲的抗Ro或(和)La自身抗体，这些抗体可能通过心脏的隐性损伤导致患儿猝死。
, http://www.100md.com
Anti -Ro and anti-La autoantibodies in sudden infant death syndrome ZHAO Yuming*, Gordon T, McCluskey J, et al.* Key Laboratory of Immunodermatology, Ministry of Public Health, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001
【Abstract】 Objective Sudden infant death syndrome (SIDS) is the most common cause of infant deaths between the age of one week to twelve months in the developed countries. This unexpected death in apparently healthy infants has no known causes. There have been reports on heart conduction system changes as one of the suspected causes of SIDS deaths.Methods Using recombinant Ro60, Ro52 and La fusion proteins with ELISA, immunoblotting and immunoprecipitation as well as routine immunofluorescence and CIE, the authors examined 240 SIDS cases collected in South Australia between 1983 and 1991 for the presence of anti-Ro (SSA) and anti-La (SSB) autoantibodies which are considered to be serological markers of congenital heart block, using 100 normal adult sera and 32 normal infant sera as controls.Results The results showed that about 16.3% SIDS cases had low levels of anti-Ro52, about 7.9% had anti-Ro60 and 2 cases, anti-La (SSB)autoantibodies in their sera as detected by ELISA and verified in some by immunoblotting. The positive rates for anti-Ro52 and anti-Ro60 were significantly higher in SIDS than normal controls (P<0.001 and P<0.05 for Ro52 and Ro60 respectively).Conclusion These results indicated that anti-Ro (SSA)/La(SSB) autoantibodies derived from asymptomatic mothers may be an important factor for sudden death in some SIDS cases by causing occult damages in the fetal cardiac conduction system.
, 百拇医药
【Key words】 Sudden infant death Heart block Autoantigens Ribonucleoproteins
婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome, SIDS)是在无明显诱因的情况下健康婴儿突然死亡的疾病[1]。该病的病因不清，有多种假说，如窒息、神经发育不成熟、感染和心脏病变等。自60年代末尸检发现SIDS的心脏房室结处有炎症、出血、纤维化和钙化等病理改变以来[2，3]，先天性心脏传导阻滞 (CHB) 作为SIDS的一个病因，一直是重要的研究课题。绝大多数CHB的新生儿及其母亲血中有抗Ro(亦称为SSA)和抗La(亦称为SSB)自身抗体，是诊断CHB的重要实验室检查指标，但患儿母亲可无自身免疫性结缔组织病的表现[4]。这些自身抗体可能与胎儿的心脏等组织结合，导致CHB。SIDS中是否有抗Ro或(和)La自身抗体存在，尚未见报告。作者对SIDS血中的抗Ro和抗La自身抗体进行了检查，从血清标志角度研究CHB是否为SIDS的可能病因。
, 百拇医药
资料及方法
一、血清标本
240例SIDS血清取自1983～1991年间南澳大利亚州的SIDS病例，平均年龄14周，男与女之比为1.5∶1。100例成人及32例婴儿正常对照血清分别取自澳大利亚阿德雷得市红十字血站和儿童医院。系统性红斑狼疮(SLE)和干燥综合征患者血清作为阳性对照。血清贮于-70℃待检。
二、Ro和La重组蛋白的制备
Ro52和Ro60重组蛋白以pQE载体表达，产物的末端附有6个组氨酸，可通过镍(Ni)亲和层析提纯[5]。La重组蛋白表达于pQEX质粒中，产物的末端附有谷胱苷肽-S-转移酶，可通过谷光苷肽亲和层析提纯。提纯的重组蛋白经测定浓度后，贮于-70℃备用。
三、检测方法
, 百拇医药
1.免疫荧光及免疫电泳法检测抗Ro和抗La自身抗体，均为常规方法。
2.ELISA法检测抗Ro和抗La抗体：Ro52、Ro62和La抗原的包板浓度分别为1.6、2.0和1.0 mg/L。患儿及对照血清以PBS稀释500倍，以碱性磷酸酶标记的山羊抗人IgG(1∶1 000倍稀释)为二抗孵育，对硝基苯磷酸钠(PNP)显色。成人和婴儿正常血清与Ro52、Ro60和La反应的平均光密度加三倍标准差作为阴性的上限，高于此值者为阳性。
3.免疫印迹法：Ro和La重组蛋白进行SDS-聚丙酰胺凝胶电泳，每个电泳带内加入1.0 μg重组蛋白，电泳后将蛋白转移至硝酸纤维膜，患儿血清1∶1 000倍稀释孵育，二抗为过氧化酶标记的羊抗人Ig(1∶1 000倍稀释)，用增强化学发光法显示结果。
4.免疫沉降法：待检血清与蛋白A-琼脂糖孵育，再与35硫标记的Jurket细胞溶解物反应，离心沉降后进行SDS-聚丙酰胺凝胶电泳，凝胶干燥，在-70℃下放射自显影。
, 百拇医药
5.统计学处理：采用χ2检测。
结 果
一、免疫荧光及免疫电泳法
免疫荧光检查可见一些血清在低度稀释(1∶20)下显示弱阳性反应；免疫电泳法未见阳性反应。
二、ELISA法
100例正常成人血清中，3例抗Ro52抗体、2例抗Ro60抗体呈阳性反应，但无抗La抗体。32例正常婴儿对照血清均呈阴性反应。2例阳性对照血清对3个抗原均呈强阳性反应。240例SIDS中有39例抗Ro52抗体阳性，19例抗Ro60抗体阳性，这其中有2例抗La抗体阳性。但这些血中自身抗体滴度较低，吸光度A值(曾称光密度OD值)最高约为0.7。抗Ro52和抗Ro60血清阳性率明显高于正常对照(表1)。抗Ro60抗体阳性的SIDS病例年龄中位数为13周(8～39周)，其中70%发生于8～18周之间。
, 百拇医药
表1 ELISA法对各组抗Ro抗体检测结果 组别
例数
Ro 52阳性
Ro 60阳性
例数
率(%)
例数
率(%)
正常对照组
132
3
2.3
2
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1.52
成人
100
3
3.0
2
2.0
婴儿
32
0
0
0
0
SIDS组
, 百拇医药
240
39
16.3
19
7.9
两组比较：χ2值
16.615
6.550
P值
<0.001
<0.05
三、免疫印迹法与免疫沉降法
, http://www.100md.com 39例抗Ro52及19例Ro60抗体阳性血清免疫印记法均未见阳性反应，但2例抗La抗体阳性血清可见阳性反应带。免疫沉降法可见19例抗Ro60抗体阳性血清有弱的Ro60沉降带，余均阴性。
讨 论
SIDS多发生于睡眠中，且尸检无明显病理改变。该病是欧美最主要的婴儿死因，占婴儿死亡率的1/3，其发病率占活产新生儿的1/200～1 000。但在亚洲人，如日本和中国香港地区，发病率极低，约为欧美的1/10或更低。SIDS的病因一直是该病研究的重点。通过病因研究，寻找有效的预防方法，是降低该病发病率的关键。SIDS的病因有众多假说，心脏病变导致婴儿猝死一直是各国学者试图阐明的问题。本研究在国际间首次报告了在部分SIDS病例血中有抗Ro或(和)La自身抗体。虽然检出的抗体水平较低，但亦可能有致病意义。Harley等[6]报告在1例双胞胎中，CHB的患儿抗Ro或(和)La抗体水平较未受累的同胞低。由于这些自身抗体可能大部分已与心脏等组织内的抗原结合，故在血中水平较低。IgG抗体的半衰期为20天，SIDS多发生于3个月左右的婴儿，此时来自母亲的自身抗体只为出生时的10%左右。虽然在这些病例可以检出低水平的抗Ro或(和)La抗体，但在胎儿期和刚出生时这些自身抗体水平可能较高。此外，在胎儿发育的某个阶段，心脏组织可能对自身抗体的作用非常敏感，低水平的自身抗体也可致胎儿心脏传导组织的损伤[7，8]。
, 百拇医药
抗Ro60和抗Ro52阳性血清在免疫印迹法检测时均阴性，这可能是因为免疫印迹法的抗原均为变性的抗原，残存于婴儿体内的抗体不能识别变性的Ro60和Ro52抗原所致。免疫沉降法虽然可用于检查未变性抗原，但因敏感性较ELISA低,只见较弱的Ro60沉降带。
抗Ro或(和)La自身抗体引起心脏传导系统损伤的机理不清。在体外灌注实验中，SLE患者的抗Ro或(和)La抗体可致心脏传导阻滞[9]。有人推测心脏胚胎发育的某个阶段，Ro或(和)La抗原可能表达于心肌细胞表面，自身抗体与之结合，造成损伤。此外，近年来有报告示抗Ro或(和)La抗体可与肌球蛋白、原肌凝蛋白、层粘蛋白、链球菌M蛋白产生交叉反应，而层粘蛋白只表达于胎儿心脏及成人心肌病的肌纤维表面，在正常成人心肌纤维表面不表达[9，10]。
约5%具有抗Ro或(和)La自身抗体的母亲可能生产完全性CHB的新生儿；相当一部分新生儿可能仅有I度或II度房室传导阻滞，甚或短暂的心动过缓，在临床上因无明确的症状而被忽视[11]。因此推测，在部分SIDS患儿，来自母亲的抗Ro或(和)La自身抗体可能造成心脏传导组织的隐性损伤，在此基础上若出现迷走神经兴奋(如睡眠状态)、乏氧或轻度感染等刺激，可能引发心脏传导障碍，导致猝死。
, http://www.100md.com
本课题由澳大利亚全国SIDS基金会资助
参考文献
1 Goyco PG, Beckerman RC. Sudden infant death syndrome. Curr Probl Pediatr, 1990, 20:297-346.
2 James TN. Sudden death in babies: New observations in the heart. Am J Cardiol, 1968, 22:479-506.
3 Ferris JAJ. Hypoxic changes in conducting tissue of the heart in sudden death in infancy syndrome. Br Med J, 1973, 2:23.
, http://www.100md.com
4 Scott JS, Maddison PJ, Taylor PV, et al. Connective-tissue disease, antibodies to ribonucleoprotein, and congenital heart block. N Engl J Med, 1983,309:209-212.
5 Janknecht R, de Martynoff G, Lou J, et al. Rapid and efficient purification of native histidine-tagged protein expressed by recombinant vaccinia virus. Proc Natl Acad Sci USA, 1991,88:8972-8976.
6 Harley JB, Kaine JL, Fox OF, et al. Ro(SS-a) antibody and antigen in patient with congenital complete heart block. Arthritis Rheum, 1985,28:1321-1325.
, 百拇医药
7 Ross BA. Congenital complete atrioventricular block. Pediatr Clin North Am, 1990,37:69-78.
8 Litsey SE, Noonan JA, O'Connor WN, et al. Maternal connective tissue disease and congenital heart block. Demonstration of immunoglobulin in cardiac tissue. N Engl J Med, 1985,312:98-100.
9 Garcia S, Nascimento JH, Bonfa E, et al. Cellular mechanism of the conduction abnormalities induced by serum from anti-Ro/SSA-positive patients in rabbit hearts. J Clin Invest, 1994,93: 718-724.
10 Horsfall AC, Rose LM. Cross-reactive maternal autoantibodies and congenital heart block. J Autoimmun, 1992,5:479-493.
11 Geggel RL, Tucker L, Szer I. Postnatal progression from second- to third-degree heart block in neonatal lupus syndrome. J Pediatr, 1988, 113: 1049-1052.
(收稿：1999-01-04), http://www.100md.com
单位：110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院卫生部免疫皮肤病学重点实验室(赵玉铭)；澳大利亚阿德雷得市弗林得斯大学医学中心临床免疫科(Gordon T、McCluskey J、Bradley J、Boume A)
关键词：婴儿猝死；心脏传导阻滞；自身抗原；核糖核蛋白类
中华儿科杂志990709 【摘要】 目的 探讨婴儿猝死综合征(SIDS)的死因。方法 应用重组Ro52、Ro60和La融合蛋白，以ELISA、免疫印迹和免疫沉降法检查了南澳大利亚州的240例SIDS患儿血中的自身抗体。同时取100例成人及32例正常婴儿作为正常对照组。结果 在240例SIDS患儿中，ELISA法发现16.3%具有抗Ro52，7.9%具有抗Ro60，0.8%有抗La自身抗体，部分阳性血清通过免疫印记法加以证明。抗Ro52与Ro60抗体的ELISA阳性率明显高于正常对照组(P分别<0.001和<0.05)。结论 在部分SIDS患儿血中，可能存在来自无症状母亲的抗Ro或(和)La自身抗体，这些抗体可能通过心脏的隐性损伤导致患儿猝死。
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Anti -Ro and anti-La autoantibodies in sudden infant death syndrome ZHAO Yuming*, Gordon T, McCluskey J, et al.* Key Laboratory of Immunodermatology, Ministry of Public Health, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001
【Abstract】 Objective Sudden infant death syndrome (SIDS) is the most common cause of infant deaths between the age of one week to twelve months in the developed countries. This unexpected death in apparently healthy infants has no known causes. There have been reports on heart conduction system changes as one of the suspected causes of SIDS deaths.Methods Using recombinant Ro60, Ro52 and La fusion proteins with ELISA, immunoblotting and immunoprecipitation as well as routine immunofluorescence and CIE, the authors examined 240 SIDS cases collected in South Australia between 1983 and 1991 for the presence of anti-Ro (SSA) and anti-La (SSB) autoantibodies which are considered to be serological markers of congenital heart block, using 100 normal adult sera and 32 normal infant sera as controls.Results The results showed that about 16.3% SIDS cases had low levels of anti-Ro52, about 7.9% had anti-Ro60 and 2 cases, anti-La (SSB)autoantibodies in their sera as detected by ELISA and verified in some by immunoblotting. The positive rates for anti-Ro52 and anti-Ro60 were significantly higher in SIDS than normal controls (P<0.001 and P<0.05 for Ro52 and Ro60 respectively).Conclusion These results indicated that anti-Ro (SSA)/La(SSB) autoantibodies derived from asymptomatic mothers may be an important factor for sudden death in some SIDS cases by causing occult damages in the fetal cardiac conduction system.
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【Key words】 Sudden infant death Heart block Autoantigens Ribonucleoproteins
婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome, SIDS)是在无明显诱因的情况下健康婴儿突然死亡的疾病[1]。该病的病因不清，有多种假说，如窒息、神经发育不成熟、感染和心脏病变等。自60年代末尸检发现SIDS的心脏房室结处有炎症、出血、纤维化和钙化等病理改变以来[2，3]，先天性心脏传导阻滞 (CHB) 作为SIDS的一个病因，一直是重要的研究课题。绝大多数CHB的新生儿及其母亲血中有抗Ro(亦称为SSA)和抗La(亦称为SSB)自身抗体，是诊断CHB的重要实验室检查指标，但患儿母亲可无自身免疫性结缔组织病的表现[4]。这些自身抗体可能与胎儿的心脏等组织结合，导致CHB。SIDS中是否有抗Ro或(和)La自身抗体存在，尚未见报告。作者对SIDS血中的抗Ro和抗La自身抗体进行了检查，从血清标志角度研究CHB是否为SIDS的可能病因。
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资料及方法
一、血清标本
240例SIDS血清取自1983～1991年间南澳大利亚州的SIDS病例，平均年龄14周，男与女之比为1.5∶1。100例成人及32例婴儿正常对照血清分别取自澳大利亚阿德雷得市红十字血站和儿童医院。系统性红斑狼疮(SLE)和干燥综合征患者血清作为阳性对照。血清贮于-70℃待检。
二、Ro和La重组蛋白的制备
Ro52和Ro60重组蛋白以pQE载体表达，产物的末端附有6个组氨酸，可通过镍(Ni)亲和层析提纯[5]。La重组蛋白表达于pQEX质粒中，产物的末端附有谷胱苷肽-S-转移酶，可通过谷光苷肽亲和层析提纯。提纯的重组蛋白经测定浓度后，贮于-70℃备用。
三、检测方法
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1.免疫荧光及免疫电泳法检测抗Ro和抗La自身抗体，均为常规方法。
2.ELISA法检测抗Ro和抗La抗体：Ro52、Ro62和La抗原的包板浓度分别为1.6、2.0和1.0 mg/L。患儿及对照血清以PBS稀释500倍，以碱性磷酸酶标记的山羊抗人IgG(1∶1 000倍稀释)为二抗孵育，对硝基苯磷酸钠(PNP)显色。成人和婴儿正常血清与Ro52、Ro60和La反应的平均光密度加三倍标准差作为阴性的上限，高于此值者为阳性。
3.免疫印迹法：Ro和La重组蛋白进行SDS-聚丙酰胺凝胶电泳，每个电泳带内加入1.0 μg重组蛋白，电泳后将蛋白转移至硝酸纤维膜，患儿血清1∶1 000倍稀释孵育，二抗为过氧化酶标记的羊抗人Ig(1∶1 000倍稀释)，用增强化学发光法显示结果。
4.免疫沉降法：待检血清与蛋白A-琼脂糖孵育，再与35硫标记的Jurket细胞溶解物反应，离心沉降后进行SDS-聚丙酰胺凝胶电泳，凝胶干燥，在-70℃下放射自显影。
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5.统计学处理：采用χ2检测。
结 果
一、免疫荧光及免疫电泳法
免疫荧光检查可见一些血清在低度稀释(1∶20)下显示弱阳性反应；免疫电泳法未见阳性反应。
二、ELISA法
100例正常成人血清中，3例抗Ro52抗体、2例抗Ro60抗体呈阳性反应，但无抗La抗体。32例正常婴儿对照血清均呈阴性反应。2例阳性对照血清对3个抗原均呈强阳性反应。240例SIDS中有39例抗Ro52抗体阳性，19例抗Ro60抗体阳性，这其中有2例抗La抗体阳性。但这些血中自身抗体滴度较低，吸光度A值(曾称光密度OD值)最高约为0.7。抗Ro52和抗Ro60血清阳性率明显高于正常对照(表1)。抗Ro60抗体阳性的SIDS病例年龄中位数为13周(8～39周)，其中70%发生于8～18周之间。
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表1 ELISA法对各组抗Ro抗体检测结果 组别
例数
Ro 52阳性
Ro 60阳性
例数
率(%)
例数
率(%)
正常对照组
132
3
2.3
2
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1.52
成人
100
3
3.0
2
2.0
婴儿
32
0
0
0
0
SIDS组
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240
39
16.3
19
7.9
两组比较：χ2值
16.615
6.550
P值
<0.001
<0.05
三、免疫印迹法与免疫沉降法
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讨 论
SIDS多发生于睡眠中，且尸检无明显病理改变。该病是欧美最主要的婴儿死因，占婴儿死亡率的1/3，其发病率占活产新生儿的1/200～1 000。但在亚洲人，如日本和中国香港地区，发病率极低，约为欧美的1/10或更低。SIDS的病因一直是该病研究的重点。通过病因研究，寻找有效的预防方法，是降低该病发病率的关键。SIDS的病因有众多假说，心脏病变导致婴儿猝死一直是各国学者试图阐明的问题。本研究在国际间首次报告了在部分SIDS病例血中有抗Ro或(和)La自身抗体。虽然检出的抗体水平较低，但亦可能有致病意义。Harley等[6]报告在1例双胞胎中，CHB的患儿抗Ro或(和)La抗体水平较未受累的同胞低。由于这些自身抗体可能大部分已与心脏等组织内的抗原结合，故在血中水平较低。IgG抗体的半衰期为20天，SIDS多发生于3个月左右的婴儿，此时来自母亲的自身抗体只为出生时的10%左右。虽然在这些病例可以检出低水平的抗Ro或(和)La抗体，但在胎儿期和刚出生时这些自身抗体水平可能较高。此外，在胎儿发育的某个阶段，心脏组织可能对自身抗体的作用非常敏感，低水平的自身抗体也可致胎儿心脏传导组织的损伤[7，8]。
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抗Ro60和抗Ro52阳性血清在免疫印迹法检测时均阴性，这可能是因为免疫印迹法的抗原均为变性的抗原，残存于婴儿体内的抗体不能识别变性的Ro60和Ro52抗原所致。免疫沉降法虽然可用于检查未变性抗原，但因敏感性较ELISA低,只见较弱的Ro60沉降带。
抗Ro或(和)La自身抗体引起心脏传导系统损伤的机理不清。在体外灌注实验中，SLE患者的抗Ro或(和)La抗体可致心脏传导阻滞[9]。有人推测心脏胚胎发育的某个阶段，Ro或(和)La抗原可能表达于心肌细胞表面，自身抗体与之结合，造成损伤。此外，近年来有报告示抗Ro或(和)La抗体可与肌球蛋白、原肌凝蛋白、层粘蛋白、链球菌M蛋白产生交叉反应，而层粘蛋白只表达于胎儿心脏及成人心肌病的肌纤维表面，在正常成人心肌纤维表面不表达[9，10]。
约5%具有抗Ro或(和)La自身抗体的母亲可能生产完全性CHB的新生儿；相当一部分新生儿可能仅有I度或II度房室传导阻滞，甚或短暂的心动过缓，在临床上因无明确的症状而被忽视[11]。因此推测，在部分SIDS患儿，来自母亲的抗Ro或(和)La自身抗体可能造成心脏传导组织的隐性损伤，在此基础上若出现迷走神经兴奋(如睡眠状态)、乏氧或轻度感染等刺激，可能引发心脏传导障碍，导致猝死。
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本课题由澳大利亚全国SIDS基金会资助
参考文献
1 Goyco PG, Beckerman RC. Sudden infant death syndrome. Curr Probl Pediatr, 1990, 20:297-346.
2 James TN. Sudden death in babies: New observations in the heart. Am J Cardiol, 1968, 22:479-506.
3 Ferris JAJ. Hypoxic changes in conducting tissue of the heart in sudden death in infancy syndrome. Br Med J, 1973, 2:23.
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4 Scott JS, Maddison PJ, Taylor PV, et al. Connective-tissue disease, antibodies to ribonucleoprotein, and congenital heart block. N Engl J Med, 1983,309:209-212.
5 Janknecht R, de Martynoff G, Lou J, et al. Rapid and efficient purification of native histidine-tagged protein expressed by recombinant vaccinia virus. Proc Natl Acad Sci USA, 1991,88:8972-8976.
6 Harley JB, Kaine JL, Fox OF, et al. Ro(SS-a) antibody and antigen in patient with congenital complete heart block. Arthritis Rheum, 1985,28:1321-1325.
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7 Ross BA. Congenital complete atrioventricular block. Pediatr Clin North Am, 1990,37:69-78.
8 Litsey SE, Noonan JA, O'Connor WN, et al. Maternal connective tissue disease and congenital heart block. Demonstration of immunoglobulin in cardiac tissue. N Engl J Med, 1985,312:98-100.
9 Garcia S, Nascimento JH, Bonfa E, et al. Cellular mechanism of the conduction abnormalities induced by serum from anti-Ro/SSA-positive patients in rabbit hearts. J Clin Invest, 1994,93: 718-724.
10 Horsfall AC, Rose LM. Cross-reactive maternal autoantibodies and congenital heart block. J Autoimmun, 1992,5:479-493.
11 Geggel RL, Tucker L, Szer I. Postnatal progression from second- to third-degree heart block in neonatal lupus syndrome. J Pediatr, 1988, 113: 1049-1052.
(收稿：1999-01-04), http://www.100md.com