全身性肉毒碱缺乏症一例
作者：陈贤楠 耿荣 吴沪生 吕丹云 郎志奇 钱素云 肖静
单位：陈贤楠、耿荣、钱素云：100045 首都医科大学附属北京儿童医院急救中心，吴沪生、肖静：神经内科；郎志奇：电镜室；吕丹云：国家体委医学运动研究室
关键词：
中华儿科杂志990824 患儿女,10岁,因反复发作性呕吐、乏力两年半于1998年2月2日入院。曾抽搐1次，血糖2 mmol/L。近来消瘦、乏力明显。智力正常。既往史无特殊，无类似疾病家族史。体检：营养发育中等，神志清楚，心肺正常，肝脏于肋缘下可及2.5 cm，质地中等，四肢肌力减弱，Gower征阳性。实验室检查：心电图显示肢导低电压，肌电图、脑电图正常，心脏和腹部B超未见异常，头颅CT和MRI为脑萎缩改变，外周血常规、血清钾、钠、氯、钙正常，血甘油三酯、高、低密度脂蛋白胆固醇正常。尿代谢产物筛查阴性。24小时尿游离皮质醇、血胰岛素、C肽正常,血总胆红素和直接胆红素正常，SGPT、SGOT、CPK和LDH轻～中度升高，空腹血糖2.97～4.11 mmol/L，血乳酸2.05～3.4 mmol/L，血氨48.72 μmol/L，尿常规:蛋白(+)，白细胞(+)，红细胞0～2/HP，潜血(+)。初步诊断：遗传性肌肉疾病，线粒体脑肌病?
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骨骼肌活检：光镜病理报告外观肌肉呈浅红,张力低下，HE染色为肌纤维内见大小不等空泡，用显示脂肪的油红O染色，可见肌纤维中充满大小不等的红色脂肪滴，有些已融合成池，PAS染色显示肌纤维糖原含量下降，ATP酶染色证实肌纤维分型齐全，Ⅰ型纤维具较多脂滴和空泡。电镜显示：肌原纤维溶解断裂，肌纤维间和溶解破坏之区域见成堆脂质(图1、2)及少量线粒体。肌纤维间未见炎症改变，Z线清楚。印象：脂质聚积肌病。综合临床与病理所见确诊为全身性肉毒碱缺乏症。
箭头所示为大量脂滴在肌原纤维间的沉着，由于脂肪酸饱和度不同，图1中脂滴与肌原纤维的反差与图2不同(均为铅铀双染色，图1×5 000，图2×10 000)
图1、2 三角肌活检电镜图
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住院经过：入院第12天起因低热和进食差，加之骨骼肌活检后伤口痛，先后再次发生呕吐，昏迷，抽搐，瞳孔对光反应迟钝，伴低血糖(0.28、0.44、0.83 mmol/L)3次。立即给予25%葡萄糖60 ml和对症处理后好转。第3次发作时因给糖无效，心率减慢，呼吸浅表，急转急救中心。转入后5分钟，未待微量血糖、生化出结果，患儿发生心跳呼吸骤停。气管插管人工通气，胸外心脏按压56分钟，放置心内起搏导管和基本生命支持治疗后心跳恢复。心肺复苏后先后发生速发型和迟发型心、肝、肾、脑、肺和胃肠的多脏器功能衰竭。自入PICU第9天起开始原发病治疗，给左旋肉毒碱(L-Carnitine) 200 mg/(kg*d),静脉滴注80天，之后改为口服维持。对多脏器功能衰竭，历经持续静-静脉血液滤过透析5天，呼吸机治疗78天，代谢营养支持90余天和中西药联合抗感染、抗炎性介质等综合治疗115天后治愈。应用肉毒碱3个月后肝功能和心肌酶学参数基本正常，血肉毒碱和乙酰肉毒碱水平正常，血氨基酸谱正常，头颅CT仍示脑萎缩，学龄韦氏智商测定109，多脏器功能衰竭治愈，全身性肉毒碱缺乏症控制出院。
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讨论：肉毒碱缺乏症是一组罕见的代谢障碍性疾病，它多是由遗传性代谢病所致。可分为原发性和继发性两类。由肉毒碱吸收、合成、转运机制缺陷直接引起的称为原发性肉毒碱缺乏症[1-5]。系常染色体隐性遗传。由于其他代谢或脏器疾病所致的称为继发性肉毒碱缺乏症。如遗传性脂肪酸、氨基酸和糖类代谢异常，线粒体脑肌病等继发的肉毒碱缺乏症[1，2，6]。另外，对于各种全身或心、肾、肝等脏器疾病或医源性因素(如血液透析、抗癫痫药)合并肉毒碱不足时有人称为肉毒碱缺乏状态[1，6]。
发病机理：肉毒碱是脂肪酸进入线粒体的载体，其缺乏则引起细胞能量代谢障碍。另一方面脂酰辅酶A和脂酰肉毒碱等代谢中间产物堆积，导致组织细胞损伤。目前文献报道可引起肉毒碱缺乏的常见酶活性异常有：(1)存在于线粒体膜外侧的肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT 1)[1，2，5]。此酶缺乏使肉毒碱作为载体将长链脂肪酸向线粒体内转运的机制出现障碍。(2)存在于线粒体膜内侧的肉毒碱棕榈酰转移酶2(CPT2) 。此酶缺乏使脂肪酰肉毒碱不能再转化为游离肉毒碱。血游离肉毒碱和酰化肉毒碱比值异常。(3)存在于细胞膜的肉毒碱转移系统(carnitine transport system 或transpoter)[7，8]。此系统缺乏或异常时，肉毒碱不能由血通过肌细胞膜或由原尿通过肾小管内皮细胞膜回吸收，使肌细胞内肉毒碱缺乏或肾脏排出肉毒碱过多。肉毒碱水平在血内可正常，肌组织内降低，尿液内升高。(4)存在于线粒体膜内侧的肉毒碱-脂肪酰肉毒碱转移酶(carnitine-acylcarnitine translocase)[7-9]。此酶缺乏使脂酰辅酶A和游离肉毒碱通过线粒体内膜受障碍。(5)引起脂肪酸代谢障碍的其他酶异常：如存在于线粒体的脂酰辅A合成酶(acyl-CoA synthetase)[7，8]缺乏使脂肪酸酰化过程障碍；中、长链脂肪酰辅酶A脱氢酶缺乏(MCAD,LCAD)[1，2，7]使脂肪酸β氧化过程障碍。(6)其他酶缺陷导致氨基酸和糖代谢异常，线粒体能量代谢异常。如戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏所致的戊二酸尿症、丙酮酸缺乏导致异戊酸血症[6，10，11]等。
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本例骨骼肌病理改变为脂质聚积性肌病，无糖原累积或线粒体形态改变,血氨基酸谱正常,尿代谢产物筛查阴性。结合上述临床表现可确诊为全身性肉毒碱缺乏症。肉毒碱治疗的良好反应可进一步推测本例为非中、长链脂肪酰辅酶A脱氢酶缺乏所致。全身性肉毒碱缺乏症的全面实验室检查应包括血、尿和有关组织的游离和酰化肉毒碱测定以及相关酶学活性测定，由于当时病情危重和国内实验室条件限制，未作有关酶学检查。
本症临床表现为各脏器(以心、肌肉、肝和脑为主)的功能损害和衰竭。常染色体隐性遗传的原发性肉毒碱缺乏常存在遗传异质性(genetic heterogeneity)，临床表现各异：可表现为肝病、心肌病、肌病或全身性肉毒碱缺乏，病情的轻重不同。全身性肉毒碱缺乏症的发病年龄可从出生几天的新生儿[7-9]至成人[12，13]。患儿平素似乎体健，当某些肉毒碱摄入不足或其他疾病诱因下,出现肝性脑病或肌无力等致命性发作而死亡。首次发作病死率达25%。应用成纤维细胞和白细胞培养测定有关酶活性下降可确诊本病。值得注意的是某些病例在发展为肌病前即可有饥饿性低酮性低血糖发作，有些则表现为病情进行性加重的心肌病或心内膜弹力纤维增生症，在儿童或成年早期死于心肺功能衰竭[3，4]。
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本例应用左旋肉毒碱1周后，心肌酶学指标显著下降，高脂血症减轻，黄疸减轻，心音较前有力。此时患儿处于ARDS和全身感染严重的多脏器功能衰竭期。给药两个半月后，心肌酶学基本正常，肝、肾功能、血脂完全正常，肝脏由肋下平脐回缩至1.5 cm。胸片心影大小正常，心电图ST-T改变消失。查血游离肉毒碱62.54 μmol/L,乙酰化肉毒碱5.937 μmol/L,总肉毒碱110.3 μmol/L均为正常范围。我们认为给予肉毒碱治疗已使原发病控制，并对本例极重度的多脏器功能衰竭治愈有重要的作用。文献报道肉毒碱除对遗传性酶缺陷的肉毒碱缺乏病例治疗有效，对心源性休克、严重心肌代谢紊乱的心衰、瑞氏综合征和重症感染均有治疗作用[3，4，6]。
本例经左旋肉毒碱和综合脏器功能支持治疗3月余痊愈，提示对不可解释的低血糖、心肌病、昏迷或肌病患儿应考虑到肉毒碱缺乏可能，并可在取血标本后，给予肉毒碱试验性治疗[12]。
参考文献
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1 Sarnat HB.Lipid myopathies.In: Nelson WE,ed.Textbook of pediatrics.14th ed.London : Harcourt Brace Jovanovich Inc,1990.1551.
2 Stanley CA.Defects in metabolism of lipids.In : Nelson WE.ed.Textbook of pediatrics.14th ed.London : Harcourt Brace Jovanovich Inc,1990.336-338.
3 Fishman MA,Parke JT.Neurologic issues of importance for the pediatric cardiologist.In: Garson A,Jr Bricker JT,McNamara DG,eds.The science and practice of pediatric cardiology.vol.III.London :Lea Febiger (UK) Ltd,1990.2321-2325.
, 百拇医药
4 Gelb BD.Metabolic heart disease.In : Garson A,Jr Bricker JT,McNamara DG,ed.The science and practice of pediatric cardiology.vol.III.London : Lea Febiger (UK)Ltd.1990.1667-1668.
5 DiDonato S.Evidence for autosomal recessive inheritance in systemic carnitine deficiency.Ann Neurol,1982,11: 190.
6 吴升华,综述.肉碱与儿科疾病.国外医学儿科学分册，1997,24: 79-83.
7 Chalmers RA,Stanley CA,Wigglesworth JS,et al.Mitochondrial carnitine-acyl carnitine translocase deficiency presenting as sudden neonatal death.J Pediatr,1997,131 : 220-225.
, 百拇医药
8 Bove KE.The metabolic crisis: a diagnostic challenge.J Pediatr,1997,131: 181-182.
9 Morris AAM,Olpin SE,Turnbull DM,et al.A patient with carnitine-acylcarnitine translocase deficiency with a mild phenotype.J Pediatr,1998,132: 514-516.
10 Rinaldo P,Stanley CA,Hsu BYL,et al.Sudden neonatal death in carnitine transporter deficiency.J Pediatr,1997,131:304-305.
11 Stanley CA,Deleeuw S,Coates PM,et al.Chronic cardiomyopathy and weakness or acute coma in children with a defect in carnitine uptake.In : Stockman III JA,ed.Year book of pediatrics.Chicago: Mosby-Year book,Inc,1993.95.
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12 Stanley CA,Berry GT,Benaett MJ,et al.Renal handling of carnitine in secondary canitine deficiency disorders.Pediatr Res,1993,34 : 89-97.
13 Saarlato G,Pelleriai G,Cerri G,et al.Syndrome of carnitine deficiency morphological and metabolic correlations in two cases.Can J Neurol Sci.1978,5: 205-213.
(收稿：1999-01-08 修回：1999-05-10), 百拇医药
单位：陈贤楠、耿荣、钱素云：100045 首都医科大学附属北京儿童医院急救中心，吴沪生、肖静：神经内科；郎志奇：电镜室；吕丹云：国家体委医学运动研究室
关键词：
中华儿科杂志990824 患儿女,10岁,因反复发作性呕吐、乏力两年半于1998年2月2日入院。曾抽搐1次，血糖2 mmol/L。近来消瘦、乏力明显。智力正常。既往史无特殊，无类似疾病家族史。体检：营养发育中等，神志清楚，心肺正常，肝脏于肋缘下可及2.5 cm，质地中等，四肢肌力减弱，Gower征阳性。实验室检查：心电图显示肢导低电压，肌电图、脑电图正常，心脏和腹部B超未见异常，头颅CT和MRI为脑萎缩改变，外周血常规、血清钾、钠、氯、钙正常，血甘油三酯、高、低密度脂蛋白胆固醇正常。尿代谢产物筛查阴性。24小时尿游离皮质醇、血胰岛素、C肽正常,血总胆红素和直接胆红素正常，SGPT、SGOT、CPK和LDH轻～中度升高，空腹血糖2.97～4.11 mmol/L，血乳酸2.05～3.4 mmol/L，血氨48.72 μmol/L，尿常规:蛋白(+)，白细胞(+)，红细胞0～2/HP，潜血(+)。初步诊断：遗传性肌肉疾病，线粒体脑肌病?
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骨骼肌活检：光镜病理报告外观肌肉呈浅红,张力低下，HE染色为肌纤维内见大小不等空泡，用显示脂肪的油红O染色，可见肌纤维中充满大小不等的红色脂肪滴，有些已融合成池，PAS染色显示肌纤维糖原含量下降，ATP酶染色证实肌纤维分型齐全，Ⅰ型纤维具较多脂滴和空泡。电镜显示：肌原纤维溶解断裂，肌纤维间和溶解破坏之区域见成堆脂质(图1、2)及少量线粒体。肌纤维间未见炎症改变，Z线清楚。印象：脂质聚积肌病。综合临床与病理所见确诊为全身性肉毒碱缺乏症。
箭头所示为大量脂滴在肌原纤维间的沉着，由于脂肪酸饱和度不同，图1中脂滴与肌原纤维的反差与图2不同(均为铅铀双染色，图1×5 000，图2×10 000)
图1、2 三角肌活检电镜图
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住院经过：入院第12天起因低热和进食差，加之骨骼肌活检后伤口痛，先后再次发生呕吐，昏迷，抽搐，瞳孔对光反应迟钝，伴低血糖(0.28、0.44、0.83 mmol/L)3次。立即给予25%葡萄糖60 ml和对症处理后好转。第3次发作时因给糖无效，心率减慢，呼吸浅表，急转急救中心。转入后5分钟，未待微量血糖、生化出结果，患儿发生心跳呼吸骤停。气管插管人工通气，胸外心脏按压56分钟，放置心内起搏导管和基本生命支持治疗后心跳恢复。心肺复苏后先后发生速发型和迟发型心、肝、肾、脑、肺和胃肠的多脏器功能衰竭。自入PICU第9天起开始原发病治疗，给左旋肉毒碱(L-Carnitine) 200 mg/(kg*d),静脉滴注80天，之后改为口服维持。对多脏器功能衰竭，历经持续静-静脉血液滤过透析5天，呼吸机治疗78天，代谢营养支持90余天和中西药联合抗感染、抗炎性介质等综合治疗115天后治愈。应用肉毒碱3个月后肝功能和心肌酶学参数基本正常，血肉毒碱和乙酰肉毒碱水平正常，血氨基酸谱正常，头颅CT仍示脑萎缩，学龄韦氏智商测定109，多脏器功能衰竭治愈，全身性肉毒碱缺乏症控制出院。
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讨论：肉毒碱缺乏症是一组罕见的代谢障碍性疾病，它多是由遗传性代谢病所致。可分为原发性和继发性两类。由肉毒碱吸收、合成、转运机制缺陷直接引起的称为原发性肉毒碱缺乏症[1-5]。系常染色体隐性遗传。由于其他代谢或脏器疾病所致的称为继发性肉毒碱缺乏症。如遗传性脂肪酸、氨基酸和糖类代谢异常，线粒体脑肌病等继发的肉毒碱缺乏症[1，2，6]。另外，对于各种全身或心、肾、肝等脏器疾病或医源性因素(如血液透析、抗癫痫药)合并肉毒碱不足时有人称为肉毒碱缺乏状态[1，6]。
发病机理：肉毒碱是脂肪酸进入线粒体的载体，其缺乏则引起细胞能量代谢障碍。另一方面脂酰辅酶A和脂酰肉毒碱等代谢中间产物堆积，导致组织细胞损伤。目前文献报道可引起肉毒碱缺乏的常见酶活性异常有：(1)存在于线粒体膜外侧的肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT 1)[1，2，5]。此酶缺乏使肉毒碱作为载体将长链脂肪酸向线粒体内转运的机制出现障碍。(2)存在于线粒体膜内侧的肉毒碱棕榈酰转移酶2(CPT2) 。此酶缺乏使脂肪酰肉毒碱不能再转化为游离肉毒碱。血游离肉毒碱和酰化肉毒碱比值异常。(3)存在于细胞膜的肉毒碱转移系统(carnitine transport system 或transpoter)[7，8]。此系统缺乏或异常时，肉毒碱不能由血通过肌细胞膜或由原尿通过肾小管内皮细胞膜回吸收，使肌细胞内肉毒碱缺乏或肾脏排出肉毒碱过多。肉毒碱水平在血内可正常，肌组织内降低，尿液内升高。(4)存在于线粒体膜内侧的肉毒碱-脂肪酰肉毒碱转移酶(carnitine-acylcarnitine translocase)[7-9]。此酶缺乏使脂酰辅酶A和游离肉毒碱通过线粒体内膜受障碍。(5)引起脂肪酸代谢障碍的其他酶异常：如存在于线粒体的脂酰辅A合成酶(acyl-CoA synthetase)[7，8]缺乏使脂肪酸酰化过程障碍；中、长链脂肪酰辅酶A脱氢酶缺乏(MCAD,LCAD)[1，2，7]使脂肪酸β氧化过程障碍。(6)其他酶缺陷导致氨基酸和糖代谢异常，线粒体能量代谢异常。如戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏所致的戊二酸尿症、丙酮酸缺乏导致异戊酸血症[6，10，11]等。
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本例骨骼肌病理改变为脂质聚积性肌病，无糖原累积或线粒体形态改变,血氨基酸谱正常,尿代谢产物筛查阴性。结合上述临床表现可确诊为全身性肉毒碱缺乏症。肉毒碱治疗的良好反应可进一步推测本例为非中、长链脂肪酰辅酶A脱氢酶缺乏所致。全身性肉毒碱缺乏症的全面实验室检查应包括血、尿和有关组织的游离和酰化肉毒碱测定以及相关酶学活性测定，由于当时病情危重和国内实验室条件限制，未作有关酶学检查。
本症临床表现为各脏器(以心、肌肉、肝和脑为主)的功能损害和衰竭。常染色体隐性遗传的原发性肉毒碱缺乏常存在遗传异质性(genetic heterogeneity)，临床表现各异：可表现为肝病、心肌病、肌病或全身性肉毒碱缺乏，病情的轻重不同。全身性肉毒碱缺乏症的发病年龄可从出生几天的新生儿[7-9]至成人[12，13]。患儿平素似乎体健，当某些肉毒碱摄入不足或其他疾病诱因下,出现肝性脑病或肌无力等致命性发作而死亡。首次发作病死率达25%。应用成纤维细胞和白细胞培养测定有关酶活性下降可确诊本病。值得注意的是某些病例在发展为肌病前即可有饥饿性低酮性低血糖发作，有些则表现为病情进行性加重的心肌病或心内膜弹力纤维增生症，在儿童或成年早期死于心肺功能衰竭[3，4]。
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本例应用左旋肉毒碱1周后，心肌酶学指标显著下降，高脂血症减轻，黄疸减轻，心音较前有力。此时患儿处于ARDS和全身感染严重的多脏器功能衰竭期。给药两个半月后，心肌酶学基本正常，肝、肾功能、血脂完全正常，肝脏由肋下平脐回缩至1.5 cm。胸片心影大小正常，心电图ST-T改变消失。查血游离肉毒碱62.54 μmol/L,乙酰化肉毒碱5.937 μmol/L,总肉毒碱110.3 μmol/L均为正常范围。我们认为给予肉毒碱治疗已使原发病控制，并对本例极重度的多脏器功能衰竭治愈有重要的作用。文献报道肉毒碱除对遗传性酶缺陷的肉毒碱缺乏病例治疗有效，对心源性休克、严重心肌代谢紊乱的心衰、瑞氏综合征和重症感染均有治疗作用[3，4，6]。
本例经左旋肉毒碱和综合脏器功能支持治疗3月余痊愈，提示对不可解释的低血糖、心肌病、昏迷或肌病患儿应考虑到肉毒碱缺乏可能，并可在取血标本后，给予肉毒碱试验性治疗[12]。
参考文献
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1 Sarnat HB.Lipid myopathies.In: Nelson WE,ed.Textbook of pediatrics.14th ed.London : Harcourt Brace Jovanovich Inc,1990.1551.
2 Stanley CA.Defects in metabolism of lipids.In : Nelson WE.ed.Textbook of pediatrics.14th ed.London : Harcourt Brace Jovanovich Inc,1990.336-338.
3 Fishman MA,Parke JT.Neurologic issues of importance for the pediatric cardiologist.In: Garson A,Jr Bricker JT,McNamara DG,eds.The science and practice of pediatric cardiology.vol.III.London :Lea Febiger (UK) Ltd,1990.2321-2325.
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4 Gelb BD.Metabolic heart disease.In : Garson A,Jr Bricker JT,McNamara DG,ed.The science and practice of pediatric cardiology.vol.III.London : Lea Febiger (UK)Ltd.1990.1667-1668.
5 DiDonato S.Evidence for autosomal recessive inheritance in systemic carnitine deficiency.Ann Neurol,1982,11: 190.
6 吴升华,综述.肉碱与儿科疾病.国外医学儿科学分册，1997,24: 79-83.
7 Chalmers RA,Stanley CA,Wigglesworth JS,et al.Mitochondrial carnitine-acyl carnitine translocase deficiency presenting as sudden neonatal death.J Pediatr,1997,131 : 220-225.
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8 Bove KE.The metabolic crisis: a diagnostic challenge.J Pediatr,1997,131: 181-182.
9 Morris AAM,Olpin SE,Turnbull DM,et al.A patient with carnitine-acylcarnitine translocase deficiency with a mild phenotype.J Pediatr,1998,132: 514-516.
10 Rinaldo P,Stanley CA,Hsu BYL,et al.Sudden neonatal death in carnitine transporter deficiency.J Pediatr,1997,131:304-305.
11 Stanley CA,Deleeuw S,Coates PM,et al.Chronic cardiomyopathy and weakness or acute coma in children with a defect in carnitine uptake.In : Stockman III JA,ed.Year book of pediatrics.Chicago: Mosby-Year book,Inc,1993.95.
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12 Stanley CA,Berry GT,Benaett MJ,et al.Renal handling of carnitine in secondary canitine deficiency disorders.Pediatr Res,1993,34 : 89-97.
13 Saarlato G,Pelleriai G,Cerri G,et al.Syndrome of carnitine deficiency morphological and metabolic correlations in two cases.Can J Neurol Sci.1978,5: 205-213.
(收稿：1999-01-08 修回：1999-05-10), 百拇医药