喹诺酮类药物在儿科应用的新认识
作者：吴仕孝
单位：重庆医科大学儿科研究所 400014
关键词：
中华儿科杂志991229 喹诺酮类属化学合成抗菌药，自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来，更新很快。目前第1代、第2代已基本淘汰不用，应用得最多的是第3代，如诺氟沙星(氟哌酸)、培氟沙星(甲氟哌酸)、依诺沙星(氟啶酸)、氧氟沙星(氟嗪酸)、环丙沙星(环丙氟哌酸)、氟罗沙星(多氟哌酸)、二氟沙星(双氟哌酸)。第3代喹诺酮类药物对革兰阳性和革兰阴性菌、厌氧菌、衣原体、支原体、分支杆菌均有很强的抗菌活性，而且其毒副作用低于第1代和第2代。1989年后的第4代托舒沙星、左氟沙星、司帕沙星，其抗菌作用更强，毒副作用更低。喹诺酮类药物在防治成人多种细菌感染中显示了非凡的作用。但由于这类药物在幼年动物实验中可引起软骨、关节损害，故曾规定孕妇及未成年小儿禁用。近年来，国内外越来越多的资料证实，很多小儿接受喹诺酮类药物治疗后，并未出现软骨、关节损害。现将有关文献综述如下，以供参考。
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(一)喹诺酮类药物的动物实验：喹诺酮类药物对幼年犬、兔、鼠、猪都可引起软骨、关节损害，多见于承重的滑液关节。典型的病理改变是软骨细胞呈满注液体水疱样变化，出现裂隙、侵蚀、聚集，伴有关节的非炎性渗出；电镜下先可见软骨细胞坏死、线粒体肿胀，然后可见细胞外基质破坏与裂隙形成，软骨细胞的变性最先表现为胶原的脱失。关节损伤程度与用药剂量呈正相关。但动物实验的用药剂量一般为临床用药的10～30倍。喹诺酮类药物对幼年猴剂量虽达500 mg/kg,，亦未造成软骨、关节损害[1]。
(二)喹诺酮类药物在儿科的应用：
1. 1991年虞爱华等[2]报道，应用诺氟沙星每天15～20 mg/kg，口服3～5天，治疗433例小儿腹泻，均未发现有关节损害。32例用药后随访9个月～4年半，无1例身高、体重低于正常范围者；随访患儿膝、髋及腕关节的X线正侧位片均无异常。
, 百拇医药 2. 1996年，虞爱华等[3]报道，用吡哌酸每天30～40 mg/kg，口服3～10天(其中81.4%为5～7天)，治疗小儿腹泻344例随访68例(平均9.94年)，出现膝关节痛者占20.6%，对照组用黄连素加甲氧苄氨嘧啶(TMP)，随访53例(平均10.77年)，发现膝关节痛者亦占20.8%。治疗组68例与对照组53例膝关节摄片均见骨质清晰，关节间隙正常。68例身高也全部正常。
3. 1987年Schaad等[4]报道，3个月～9.6岁患儿口服萘啶酸9～600天，随访3～12年，所有患儿的关节功能和X线检查均正常。
4. 1989年Schaad等[5]报道，2.3～25.4岁患儿口服环丙沙星29 mg/(kg.d)，共4周，经临床和实验室检查，均未发现对关节有何毒性副作用。但另17例成人患者口服同样剂量后，2例有关节痛，1例有后背痛，故认为关节毒性反应并非特异发生于小儿。
, 百拇医药
5. 1991年Schaad等[6]报道,给5例成人和13例小儿口服环丙沙星30 mg/ (kg.d)3个月，在治疗前、结束时及结束后4～6个月，进行临床、放射线及磁共振检查，均未发现任何软骨异常。
6. Rubio[7]报道，给24例囊性纤维变性小儿患绿脓杆菌感染者口服环丙沙星40 mg/(kg.d)，平均疗程30.5天，观察39人次，仅1例在治疗中出现关节痛，该患儿有间断关节痛病史，治疗结束后也恢复。
7. 1992年Lang等[8]报道21例慢性化脓性中耳炎患儿(平均年龄4.3岁)口服环丙沙星30 mg/(kg.d)，平均用药16.7天，随访15.4月，均未发现患儿有关节痛症状，生长发育也无异常。
8. 1995年Schaad等[9]报道，国际化疗学会委员会认为过去10年来，许多小儿用氟喹诺酮类药物(主要是环丙沙星)，并未出现软骨、关节损害的证据。
, 百拇医药
9. 1999年汪复[10]报道，氟喹诺酮类药物有较严重的关节病变，主要在年幼动物中出现关节软骨损害，但在人类应用中并未得到证实。
10. 1992年Schaad等[11]报道，2例7～13岁因患囊性纤维变性死亡的患儿，生前3年内分别为10个月、9个月口服环丙沙星30 mg/(kg.d)，治疗肺部绿脓杆菌感染，用药期间无关节痛亦未见关节病变。死后对左膝关节做病理、光镜、电镜检查，均未发现软骨损害。
从以上文献可以看出，喹诺酮类药物在儿科应用多年来，未发现肯定的软骨、关节损害。但也有一些报道认为该类药物并不是绝对安全。1987年Alfaham[12]报道，1例16岁女性患儿，口服环丙沙星75 mg，每日两次，20天时，双膝疼痛，站立不稳、活动受限。体检发现双膝热肿，一个关节有渗液，但停药4天后症状好转，14天后恢复正常。1989年Pertuiset等[13]报道，36例囊性纤维变性患者口服培氟沙星9～290 mg/(kg.d)，其中9例11～21岁患者出现膝关节、肘关节、腕关节疼痛，部分伴关节腔积液，但停药后，以上症状均消失。1991年Chysky等[14]报道，634例3天～17岁患者口服环丙沙星 25 mg/(kg.d)，平均用药27.8天，有8例自述关节疼痛，但停药后该症状消失，隔一段时间再口服用药也未再出现关节疼痛症状。1991年Schacht等[15]，对8 861例用过环丙沙星的患者进行调查，只有9例发生过关节疼痛；对垂危患儿使用喹诺酮类药物时，治疗效果良好，未见关节损害。
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国内虞爱华等[16]1999年报道，治疗组4～13岁患儿7例(8例次)，其中吡哌酸2例次，诺氟沙星6例次，疗程2～14天，总剂量900～3 000 mg，对照组7例4个月～13岁患儿均为手术病例。光镜下见软骨细胞核固缩及胞浆空化率前者分别为21.6%、23.4%，后者分别为16.7%、19.1%，但P均>0.05。电镜下，上述发现前者分别为27.3%、32.7%，后者分别为15.3%、25.4%，但P均>0.05。研究者认为，治疗组具有上述改变的软骨细胞数稍多于对照组，差异虽无显著性，但喹诺酮类药物是否有促进软骨细胞凋亡的作用，尚需进一步研究。
(三)喹诺酮类药物抗菌谱：该药抗菌谱广，对其他药物耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门菌等亦常有效，细菌对其产生突变耐药的发生率低，无质粒介导的耐药性发生；大多系口服制剂，半衰期较长，服药次数较少，使用方便；在体内分布广，组织体液内药物浓度高，且易透过血脑屏障，脑脊液中可达有效杀菌或抑菌水平；在儿科的应用，可掌握以下原则。
, 百拇医药
1. 只用于细菌(包括衣原体、支原体)感染，尤其适用于其他药物治疗无效时。
2. 应用于当药物敏感试验只对喹诺酮类药物敏感的细菌感染。
3. 一般剂量为10～20 mg/(kg.d)，特殊情况时可将剂量增加1倍。因Lumbiganon等[17](1991年)Wessalowski等[18](1993)报道，常规治疗失败后19例新生儿(14例败血症、5例中枢神经系统感染)，分离出的细菌有大肠杆菌、肠炎沙门菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌，使用环丙沙星10～40 mg/(kg.d)，均取得细菌学上治愈，远期随访5例中发现2例牙齿颜色发绿，但这2例患儿曾接受过多种药物治疗，不能肯定为喹诺酮类药物所致。
4. 一般疗程为1～2周，必要时还可延长。
, http://www.100md.com 1998年曲芬等[19]报道，孕妇口服环丙沙星后，环丙沙星在母血、羊水及脐血中浓度分别为1.83、1.35及0.65 mg/L，而在胎儿每克软骨组织中为1.11 μg。胎儿软骨结构在光镜下未见明显改变，但超微结构观察发现软骨细胞水肿、退形性变，基质丢失。故认为：喹诺酮类药物能引起胎儿关节软骨细胞不同程度损伤，孕妇应尽快避免使用喹诺酮类药物。
参考文献
1 Mayer DG. Overview of toxicological studies. Drugs, 1987, 34 Suppl: 150-153.
2 虞爱华, 韩铁增, 王景林, 等. 氟哌酸对儿童的安全性观察. 中华儿科杂志, 1991, 21：223-224.
3 虞爱华, 苏淑慧, 韩铁增, 等. 氟哌酸对儿童关节的远期影响. 中国抗生素杂志, 1996, 21：239-240.
, 百拇医药
4 Schaad UB, Wedgwood KJ. Nalidixic acid in children :retrospective matched controlled study for cartilage toxicity. Infection, 1987, 15:161-168.
5 Schaad UB, Wedgwood KJ. Antipseudomonas therapy in cystic fibrosis. Infect Dis, 1989, 8:858-859.
6 Schaad UB, Stoupic C, Wedgwood KJ, et al. Clinical radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a threemonth course of ciprofloxacin. Pediatr Infect Dis J, 1991, 10:723-729.
, http://www.100md.com
7 Rubio TT. Ciprofloxacin in the treatment of pseudomonas infection in children with cystic fibrosis. Diag Microbiol Infect Dis, 1990, 13:153-155.
8 Lang R, Goshen S, Roas RA, et al. Oral ciprofloxacin in the management of chronic suppurative otitis media without cholesteatoma in children :preliminary experience in 21 children. Pediatr Infect Dis J, 1992, 11:925-929.
9 Schaad UB. Use of fluorquinolones in pediatrics:consensus report of an international society of chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J, 1995, 14:1-9.
, 百拇医药
10 汪复. 氟喹诺酮类药物临床应用进展. 中华内科杂志, 1999, 38：65-67.
11 Schaad UB, Sander E, Wedgwood J, et al. Worphologic studies for skeletal toxicity after prolonged ciprofloxacin therpy in two juvenile cystic fibrosis patients. Pediatr Infect Dis J, 1999, 37:47-48.
12 Alfaham M. Arthropath in a patient with cystic fibrosis taking ciprofloxacin. Br Med J, 1987, 295:698.
13 Pertuiset E, Lenoir JM. Joint tolerance of pefloxacin and ofloxacin in children and adolescents with cystic fibrosis. Dev Phum Mal Ostecartic, 1989, 56:735-740.
, http://www.100md.com
14 Chysky V, Kapila K, Hullman RU, et al. Safety of ciprofloxacin in children worldwide clinical experience based on compassionate use, emphasis on joint evaluation. Infection, 1991, 19:289-296.
15 Schacht P, Arcieri G, Branolte J, et al. Worldwide clinical data on efficacy and safety of ciprofloxacin. Infection, 1991, 16 Suppl: 29-43.
16 虞爱华, 姜天俊, 梁彦杰, 等. 喹诺酮药对儿童关节软骨影响的初步研究. 中华儿科杂志, 1999, 37：47-48.
, 百拇医药
17 Lumbiganon P, Pengsaa K, Sookpranee T. Ciprofloxacin in neonates and its possible adverse effect on the teeth. Pediatr Infect Dis J, 1991, 10:619-620.
18 Wessalowski R, Thomas L, Livit J, et al. Multiple brain abscess caused by salmonella enteritidis in a neonate:succesful treatment with ciprofloxacin. Pediatr Infect Dia J, 1993, 12:683-688.
19 曲芬, 姜素椿, 王力娜, 等. 环丙沙星对胎儿软骨发育的影响. 中华内科杂志, 1998, 37：239-241.
(收稿：1999-03-29 修回：1999-08-10), 百拇医药
单位：重庆医科大学儿科研究所 400014
关键词：
中华儿科杂志991229 喹诺酮类属化学合成抗菌药，自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来，更新很快。目前第1代、第2代已基本淘汰不用，应用得最多的是第3代，如诺氟沙星(氟哌酸)、培氟沙星(甲氟哌酸)、依诺沙星(氟啶酸)、氧氟沙星(氟嗪酸)、环丙沙星(环丙氟哌酸)、氟罗沙星(多氟哌酸)、二氟沙星(双氟哌酸)。第3代喹诺酮类药物对革兰阳性和革兰阴性菌、厌氧菌、衣原体、支原体、分支杆菌均有很强的抗菌活性，而且其毒副作用低于第1代和第2代。1989年后的第4代托舒沙星、左氟沙星、司帕沙星，其抗菌作用更强，毒副作用更低。喹诺酮类药物在防治成人多种细菌感染中显示了非凡的作用。但由于这类药物在幼年动物实验中可引起软骨、关节损害，故曾规定孕妇及未成年小儿禁用。近年来，国内外越来越多的资料证实，很多小儿接受喹诺酮类药物治疗后，并未出现软骨、关节损害。现将有关文献综述如下，以供参考。
, http://www.100md.com
(一)喹诺酮类药物的动物实验：喹诺酮类药物对幼年犬、兔、鼠、猪都可引起软骨、关节损害，多见于承重的滑液关节。典型的病理改变是软骨细胞呈满注液体水疱样变化，出现裂隙、侵蚀、聚集，伴有关节的非炎性渗出；电镜下先可见软骨细胞坏死、线粒体肿胀，然后可见细胞外基质破坏与裂隙形成，软骨细胞的变性最先表现为胶原的脱失。关节损伤程度与用药剂量呈正相关。但动物实验的用药剂量一般为临床用药的10～30倍。喹诺酮类药物对幼年猴剂量虽达500 mg/kg,，亦未造成软骨、关节损害[1]。
(二)喹诺酮类药物在儿科的应用：
1. 1991年虞爱华等[2]报道，应用诺氟沙星每天15～20 mg/kg，口服3～5天，治疗433例小儿腹泻，均未发现有关节损害。32例用药后随访9个月～4年半，无1例身高、体重低于正常范围者；随访患儿膝、髋及腕关节的X线正侧位片均无异常。
, 百拇医药 2. 1996年，虞爱华等[3]报道，用吡哌酸每天30～40 mg/kg，口服3～10天(其中81.4%为5～7天)，治疗小儿腹泻344例随访68例(平均9.94年)，出现膝关节痛者占20.6%，对照组用黄连素加甲氧苄氨嘧啶(TMP)，随访53例(平均10.77年)，发现膝关节痛者亦占20.8%。治疗组68例与对照组53例膝关节摄片均见骨质清晰，关节间隙正常。68例身高也全部正常。
3. 1987年Schaad等[4]报道，3个月～9.6岁患儿口服萘啶酸9～600天，随访3～12年，所有患儿的关节功能和X线检查均正常。
4. 1989年Schaad等[5]报道，2.3～25.4岁患儿口服环丙沙星29 mg/(kg.d)，共4周，经临床和实验室检查，均未发现对关节有何毒性副作用。但另17例成人患者口服同样剂量后，2例有关节痛，1例有后背痛，故认为关节毒性反应并非特异发生于小儿。
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5. 1991年Schaad等[6]报道,给5例成人和13例小儿口服环丙沙星30 mg/ (kg.d)3个月，在治疗前、结束时及结束后4～6个月，进行临床、放射线及磁共振检查，均未发现任何软骨异常。
6. Rubio[7]报道，给24例囊性纤维变性小儿患绿脓杆菌感染者口服环丙沙星40 mg/(kg.d)，平均疗程30.5天，观察39人次，仅1例在治疗中出现关节痛，该患儿有间断关节痛病史，治疗结束后也恢复。
7. 1992年Lang等[8]报道21例慢性化脓性中耳炎患儿(平均年龄4.3岁)口服环丙沙星30 mg/(kg.d)，平均用药16.7天，随访15.4月，均未发现患儿有关节痛症状，生长发育也无异常。
8. 1995年Schaad等[9]报道，国际化疗学会委员会认为过去10年来，许多小儿用氟喹诺酮类药物(主要是环丙沙星)，并未出现软骨、关节损害的证据。
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9. 1999年汪复[10]报道，氟喹诺酮类药物有较严重的关节病变，主要在年幼动物中出现关节软骨损害，但在人类应用中并未得到证实。
10. 1992年Schaad等[11]报道，2例7～13岁因患囊性纤维变性死亡的患儿，生前3年内分别为10个月、9个月口服环丙沙星30 mg/(kg.d)，治疗肺部绿脓杆菌感染，用药期间无关节痛亦未见关节病变。死后对左膝关节做病理、光镜、电镜检查，均未发现软骨损害。
从以上文献可以看出，喹诺酮类药物在儿科应用多年来，未发现肯定的软骨、关节损害。但也有一些报道认为该类药物并不是绝对安全。1987年Alfaham[12]报道，1例16岁女性患儿，口服环丙沙星75 mg，每日两次，20天时，双膝疼痛，站立不稳、活动受限。体检发现双膝热肿，一个关节有渗液，但停药4天后症状好转，14天后恢复正常。1989年Pertuiset等[13]报道，36例囊性纤维变性患者口服培氟沙星9～290 mg/(kg.d)，其中9例11～21岁患者出现膝关节、肘关节、腕关节疼痛，部分伴关节腔积液，但停药后，以上症状均消失。1991年Chysky等[14]报道，634例3天～17岁患者口服环丙沙星 25 mg/(kg.d)，平均用药27.8天，有8例自述关节疼痛，但停药后该症状消失，隔一段时间再口服用药也未再出现关节疼痛症状。1991年Schacht等[15]，对8 861例用过环丙沙星的患者进行调查，只有9例发生过关节疼痛；对垂危患儿使用喹诺酮类药物时，治疗效果良好，未见关节损害。
, http://www.100md.com
国内虞爱华等[16]1999年报道，治疗组4～13岁患儿7例(8例次)，其中吡哌酸2例次，诺氟沙星6例次，疗程2～14天，总剂量900～3 000 mg，对照组7例4个月～13岁患儿均为手术病例。光镜下见软骨细胞核固缩及胞浆空化率前者分别为21.6%、23.4%，后者分别为16.7%、19.1%，但P均>0.05。电镜下，上述发现前者分别为27.3%、32.7%，后者分别为15.3%、25.4%，但P均>0.05。研究者认为，治疗组具有上述改变的软骨细胞数稍多于对照组，差异虽无显著性，但喹诺酮类药物是否有促进软骨细胞凋亡的作用，尚需进一步研究。
(三)喹诺酮类药物抗菌谱：该药抗菌谱广，对其他药物耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门菌等亦常有效，细菌对其产生突变耐药的发生率低，无质粒介导的耐药性发生；大多系口服制剂，半衰期较长，服药次数较少，使用方便；在体内分布广，组织体液内药物浓度高，且易透过血脑屏障，脑脊液中可达有效杀菌或抑菌水平；在儿科的应用，可掌握以下原则。
, 百拇医药
1. 只用于细菌(包括衣原体、支原体)感染，尤其适用于其他药物治疗无效时。
2. 应用于当药物敏感试验只对喹诺酮类药物敏感的细菌感染。
3. 一般剂量为10～20 mg/(kg.d)，特殊情况时可将剂量增加1倍。因Lumbiganon等[17](1991年)Wessalowski等[18](1993)报道，常规治疗失败后19例新生儿(14例败血症、5例中枢神经系统感染)，分离出的细菌有大肠杆菌、肠炎沙门菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌，使用环丙沙星10～40 mg/(kg.d)，均取得细菌学上治愈，远期随访5例中发现2例牙齿颜色发绿，但这2例患儿曾接受过多种药物治疗，不能肯定为喹诺酮类药物所致。
4. 一般疗程为1～2周，必要时还可延长。
, http://www.100md.com 1998年曲芬等[19]报道，孕妇口服环丙沙星后，环丙沙星在母血、羊水及脐血中浓度分别为1.83、1.35及0.65 mg/L，而在胎儿每克软骨组织中为1.11 μg。胎儿软骨结构在光镜下未见明显改变，但超微结构观察发现软骨细胞水肿、退形性变，基质丢失。故认为：喹诺酮类药物能引起胎儿关节软骨细胞不同程度损伤，孕妇应尽快避免使用喹诺酮类药物。
参考文献
1 Mayer DG. Overview of toxicological studies. Drugs, 1987, 34 Suppl: 150-153.
2 虞爱华, 韩铁增, 王景林, 等. 氟哌酸对儿童的安全性观察. 中华儿科杂志, 1991, 21：223-224.
3 虞爱华, 苏淑慧, 韩铁增, 等. 氟哌酸对儿童关节的远期影响. 中国抗生素杂志, 1996, 21：239-240.
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4 Schaad UB, Wedgwood KJ. Nalidixic acid in children :retrospective matched controlled study for cartilage toxicity. Infection, 1987, 15:161-168.
5 Schaad UB, Wedgwood KJ. Antipseudomonas therapy in cystic fibrosis. Infect Dis, 1989, 8:858-859.
6 Schaad UB, Stoupic C, Wedgwood KJ, et al. Clinical radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a threemonth course of ciprofloxacin. Pediatr Infect Dis J, 1991, 10:723-729.
, http://www.100md.com
7 Rubio TT. Ciprofloxacin in the treatment of pseudomonas infection in children with cystic fibrosis. Diag Microbiol Infect Dis, 1990, 13:153-155.
8 Lang R, Goshen S, Roas RA, et al. Oral ciprofloxacin in the management of chronic suppurative otitis media without cholesteatoma in children :preliminary experience in 21 children. Pediatr Infect Dis J, 1992, 11:925-929.
9 Schaad UB. Use of fluorquinolones in pediatrics:consensus report of an international society of chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J, 1995, 14:1-9.
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10 汪复. 氟喹诺酮类药物临床应用进展. 中华内科杂志, 1999, 38：65-67.
11 Schaad UB, Sander E, Wedgwood J, et al. Worphologic studies for skeletal toxicity after prolonged ciprofloxacin therpy in two juvenile cystic fibrosis patients. Pediatr Infect Dis J, 1999, 37:47-48.
12 Alfaham M. Arthropath in a patient with cystic fibrosis taking ciprofloxacin. Br Med J, 1987, 295:698.
13 Pertuiset E, Lenoir JM. Joint tolerance of pefloxacin and ofloxacin in children and adolescents with cystic fibrosis. Dev Phum Mal Ostecartic, 1989, 56:735-740.
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14 Chysky V, Kapila K, Hullman RU, et al. Safety of ciprofloxacin in children worldwide clinical experience based on compassionate use, emphasis on joint evaluation. Infection, 1991, 19:289-296.
15 Schacht P, Arcieri G, Branolte J, et al. Worldwide clinical data on efficacy and safety of ciprofloxacin. Infection, 1991, 16 Suppl: 29-43.
16 虞爱华, 姜天俊, 梁彦杰, 等. 喹诺酮药对儿童关节软骨影响的初步研究. 中华儿科杂志, 1999, 37：47-48.
, 百拇医药
17 Lumbiganon P, Pengsaa K, Sookpranee T. Ciprofloxacin in neonates and its possible adverse effect on the teeth. Pediatr Infect Dis J, 1991, 10:619-620.
18 Wessalowski R, Thomas L, Livit J, et al. Multiple brain abscess caused by salmonella enteritidis in a neonate:succesful treatment with ciprofloxacin. Pediatr Infect Dia J, 1993, 12:683-688.
19 曲芬, 姜素椿, 王力娜, 等. 环丙沙星对胎儿软骨发育的影响. 中华内科杂志, 1998, 37：239-241.
(收稿：1999-03-29 修回：1999-08-10), 百拇医药