西沙比利治疗小儿胃食管反流的初步临床研究
作者：西沙比利治疗小儿胃食管反流的多中心临床观察协作组
单位：
关键词：
中华儿科杂志000119 胃食管反流(GER)是儿科常见的上消化道动力紊乱，可导致胃食管反流病(GERD) 。由于小婴儿、新生儿胃食管的解剖生理、神经调控的特点，GER在儿科有较高的发病率和就诊率。GER能引起消化系统症状和其他系统的合并症，严重者影响生长发育。对有合并症的小儿GER需进行综合治疗。
为探讨新型的全胃肠促动力剂西沙比利在儿科的应用，特设计本项研究。研究目的：确定西沙比利治疗由胃肠动力异常引起的胃食管反流的有效性和安全性。研究设计为开放性多中心试验。
研究对象和入选标准
1.研究对象：全国43个协作单位的门诊患儿。
, 百拇医药
2.入选标准：(1) 年龄≥3个月,<14岁；(2)存在因动力障碍引起的胃食管反流，表现以下症状：溢乳/反胃、呕吐、食欲不振、恶心；(3)病程≥4周。
3.落选标准：(1)有消化道器质性疾病，如消化性溃疡、先天性肥厚性幽门狭窄、机械性肠梗阻。(2)急慢性消化道感染和其他系统感染。(3)严重的系统性疾病，如肿瘤、严重的心、肝、肾、肺疾患。(4)胆汁性呕吐。(5)早产儿(孕期<34周)。(6)心电图有Q-T间期延长的婴幼儿(先天性或电解质紊乱等原因引起)。(7)需口服和肠外应用影响胃肠动力药物(大环内酯类、多巴胺受体拮抗剂、抗胆碱能及胆碱能药物、酶抑制剂、解痉剂、神经安定剂)。
研究方法
1. 症状评估：对每个入选患儿进行症状评分(表1)。反流症状评分根据溢乳/反胃、呕吐、食欲不振、恶心等症状的有无及发作次数，最低分为3分，最高分为8分。
, 百拇医药
表1 症状评分标准(次/d) 症状
评分
0
1
2
3
溢乳/反胃
无
<2
≥2
>3
呕吐
无
, http://www.100md.com
<2
2
>2
食欲不振
无
有
恶心
无
有
2.治疗方法：入选患儿给西沙比利混悬液，浓度1 mg/1 ml,剂量0.2 ml，每日3次，餐前15～30 min给药。
3.随访：用药后3 d、2周、4周进行随访，并根据统一调查表，认真填写治疗结果、副作用、随访进展情况。
, http://www.100md.com
4.治疗结束后，进行疗效总评估。评估根据以下标准：(1)痊愈：症状完全解除，症状积分下降百分率为100%。(2)显效：症状基本解除，症状积分下降率≥70%。(3)有效：症状积分下降百分率≥30%。(4)无效：无明显改善或有加重，症状积分下降百分率<30%。
5.统计方法：本资料处理采用Sas统计软件，计数资料用卡方检验，测量指标用自身t检验，比较治疗前后症状积分差及治疗后症状积分下降百分率。
结果
本组入选者为全国43个协作单位的815例患儿，资料完整者671例，其中男395例、女276例，男女比为1.43∶1，年龄<1岁，≥3个月211例；<3岁，≥1岁137例；<7岁，≥3岁290例；<14岁，≥7岁33例。平均年龄(2.2±0.9)岁,女性为(2.3±1.0)岁,男性为(2.2±0.9)岁。
1.胃食管反流相关症状发生情况：(1)症状评分类别及病例数：本组病例积分为3分者118例(17.6%)，～6分者467例(69.6%),～8分者86例(12.8%),以病情中等者居多。(2)各症状发生率：本组病例溢乳/反胃者368例(54.8%)，呕吐600例(89.4%)，食欲不振515例(76.8%)，恶心476例(70.9%)，其中呕吐发生最多。
, 百拇医药
2.治疗结果：本组病例治疗后3 d、2周、4周症状积分与治疗前相比，差异有显著意义(表2)。治疗后疗效分项评估(表3)，呕吐症状改善最佳，3 d痊愈率达62.9%。治疗结束后总疗效痊愈526例，占78.4%；显效101例，占15.1%；有效38例，占5.7%；无效6例，占0.9%。总有效率达99.1%。治疗过程中共有95例产生副作用，占14.2%。主要是胃肠道症状。稀便51人次，肠鸣52人次，稀便以3岁以下年龄组居多。除稀便肠鸣外，尚有7例有其他症状出现，包括腹痛、便秘。以上病例的副作用均为轻症，未影响西沙比利的继续治疗，也未需用其他药物治疗。
表2 治疗前后症状积分比 时间
平均积分
t值
P值
治疗前
, http://www.100md.com
4.7±1.5
治疗后
3 d
2.6±1.8
33.49
<0.001
2周
1.0±1.2
61.48
<0.001
4周
0.3±0.7
71.75
, http://www.100md.com
<0.001
表3 治疗后不同时间疗效分项评估 症状
总
例
数
治疗后3 d
治疗后2周
治疗后4周
治愈
例数
百分率
(%)
治愈
, http://www.100md.com
例数
百分率
(%)
治愈
例数
百分率
(%)
溢乳/反胃
368
146
39.7
206
56.0
, 百拇医药
322
86.8
呕吐
600
422
70.3
454
75.6
569
94.8
食欲不振
515
147
, http://www.100md.com
28.5
328
63.7
443
86.0
恶心
476
228
47.9
384
80.7
453
95.2
, 百拇医药
讨论
近二十年来，由于胃肠动力功能检测设备的微型化，使小儿(尤其是小婴儿)胃肠动力的研究有了很大进展。GER是儿科常见的上消化道动力紊乱,系指胃、十二指肠内容物不受控制地进入食管，并由此产生食管酸刺激症状和组织损害，形成GERD。GER在儿科有较高的发病率和就诊率。有学者估计有1/300～1/1000的儿童因症状性GER就诊，有学者发现2个月的健康婴儿50%有胃食管反流症状。越来越多的资料表明，小儿GER和GERD的重要性在于它能引起有关临床病症[1]，如早产儿有喂养困难、体重不增、哭闹及呼吸暂停；婴儿有溢奶、呕吐；儿童有烧心、反酸、胸痛。另有支气管肺发育不良、慢性咳嗽、哮喘发作、再发性肺炎、心动过缓、牙齿侵蚀等，严重者可造成营养不良，并影响生长发育。以上病症也即小儿GER的相关临床表现。GER的确诊标准需包括24 h食管pH监测等辅助检查。本研究对象数量多，故仅根据患儿溢乳/反胃、呕吐、食欲不振、恶心等症状，除外消化道器质性疾病感染及系统性疾病后，考虑存在有因动力障碍引起的胃食管反流。今后研究应有辅助检查才更具说服力。
, 百拇医药
本组病例的各症状中，溢乳、反胃以婴儿组最多，可能与该年龄组食管与胃肠的解剖生理特点及饮食特点有关；食欲不振及恶心以年龄偏大组为多，考虑与该年龄组患儿逐渐能自述症状有关。
对于小儿GERD和有症状的GER患儿进行综合治疗，国内外均已有报道。小儿GRED的治疗，主要是针对其发病机制即增加下食道括约肌(LES)的张力、抑制胃酸分泌、促进食管蠕动及胃排空。传统的体位疗法可减少反流，但有增加婴儿猝死的危险；饮食疗法有少量多餐及喂稠厚食物，可减轻GER的症状，但未减少反流时间；外科胃底折叠术能增加LES的屏障功能，防止反流，但有报道短期内手术失败率较高。所以药物治疗在小儿GER的治疗中很重要。
近年来在儿科应用较广泛的止吐剂胃复安和吗丁啉，为多巴胺受体拮抗剂，它能增加静息状态LES压力及胃排空，但因胃复安有锥体外系反应的副作用(在婴儿期此副作用发生率为11%～34%)而未能广泛地应用于婴幼儿[2]。
, http://www.100md.com
西沙比利是一种新型的全胃肠促动力剂，通过选择性的作用于胃肠肌间神经丛，促进乙酰胆碱生理性释放，而促进全胃肠动力，此剂已在成人GERD中得到广泛应用[3]。它无多巴胺阻断特性，不引起锥体外系症状。它能保持食管正向蠕动，增加清除性蠕动，增加LES压力，加速胃排空[4]，提高胃窦十二指肠协调性，并明显加强结肠的推进作用。本组病例，治愈率达78.4%，显效率为15.1%，有效率为5.7%，总有效率为99.1%。治疗前后症状积分比较，差异有显著意义。在各项症状中，对呕吐的作用最明显，3 d治愈率达62.9%。其推荐剂量按每次每公斤体重0.2 mg，每日3次，餐前15 min口服。本组病例基本按此剂量及方法给予。对计算每次用量超过5 mg的患儿，应考虑成人剂量也仅为5～10 mg/次，可根据病情及年龄选择适当剂量。西沙比利的副作用主要为胃肠道症状如腹鸣、便次增多等，本组表现与此相同。腹泻主要发生在婴幼儿，故婴幼儿在用本药时，更应根据个体差异选择适当剂量。本组副作用均为轻症，未影响治疗。本组病例治疗3 d有效率为62.6%，治疗2周有效率达96.7%,提示用西沙比利治疗小儿胃食管反流，疗程约1～2周即可获得较满意疗效。
, 百拇医药
本研究证明西沙比利治疗小儿GER相关症状，安全、顺从性好、疗效显著，副作用小，可以推广使用。
协作单位：北京医科大学附属第一医院; 北京医科大学附属第三医院；首都医科大学附属北京市儿童医院；首都儿科研究所；友谊医院；北京中医院；同仁医院；北京海淀医院；北京协和医院；上海第二医科大学附属瑞金医院；上海第一人民医院；上海第二医科大学附属新华医院；上海第二医科大学附属仁济医院；上海市儿童医院；上海医科大学儿科医院；第二军医大学长海医院；天津市儿童医院；重庆医科大学儿童医院；武汉同济医科大学同济医院；华西医科大学附属第二医院；中山医科大学附属第一医院；广州医学院附属第一医院；广州医学院附属第二医院；广州市第一人民医院；广州市儿童医院；广东省人民医院；佛山市妇儿医院；江西省儿童医院；西安市儿童医院；河南省人民医院；河南医科大学附属第一医院；郑州市儿童医院；宁波市妇儿医院；江苏省人民医院；苏州医学院附属儿童医院；河北省儿童医院；保定市儿童医院；青海省儿童医院；山西省儿童医院；大连市儿童医院；白求恩医科大学第三临床学院；长春市中日联谊医院；哈尔滨市儿童医院
, 百拇医药
志谢 本研究统计资料由医学科学院基础研究所统计室完成
参考文献：
[1]Novak DA. Gastroesophageal reflux in the preterm infant. Clin Perinatol, 1996, 23:305-320.
[2]Hillemeier AC. Gastroesophageal reflux. Pediatr Clin North Am, 1996, 43:197-211.
[3]Wiseman LR, Fauld D. Cisaprid: an updated review of its pharmacology and therapeutic efficacy as a prokinetic agent in gastrointestinal motility disorders. Drugs, 1994, 47:116-152.
[4]Glassman M, George D, Grill B. Gastroesophageal reflux in children. 1995, 24:71-98.
收稿日期：1999-05-26, 百拇医药
单位：
关键词：
中华儿科杂志000119 胃食管反流(GER)是儿科常见的上消化道动力紊乱，可导致胃食管反流病(GERD) 。由于小婴儿、新生儿胃食管的解剖生理、神经调控的特点，GER在儿科有较高的发病率和就诊率。GER能引起消化系统症状和其他系统的合并症，严重者影响生长发育。对有合并症的小儿GER需进行综合治疗。
为探讨新型的全胃肠促动力剂西沙比利在儿科的应用，特设计本项研究。研究目的：确定西沙比利治疗由胃肠动力异常引起的胃食管反流的有效性和安全性。研究设计为开放性多中心试验。
研究对象和入选标准
1.研究对象：全国43个协作单位的门诊患儿。
, 百拇医药
2.入选标准：(1) 年龄≥3个月,<14岁；(2)存在因动力障碍引起的胃食管反流，表现以下症状：溢乳/反胃、呕吐、食欲不振、恶心；(3)病程≥4周。
3.落选标准：(1)有消化道器质性疾病，如消化性溃疡、先天性肥厚性幽门狭窄、机械性肠梗阻。(2)急慢性消化道感染和其他系统感染。(3)严重的系统性疾病，如肿瘤、严重的心、肝、肾、肺疾患。(4)胆汁性呕吐。(5)早产儿(孕期<34周)。(6)心电图有Q-T间期延长的婴幼儿(先天性或电解质紊乱等原因引起)。(7)需口服和肠外应用影响胃肠动力药物(大环内酯类、多巴胺受体拮抗剂、抗胆碱能及胆碱能药物、酶抑制剂、解痉剂、神经安定剂)。
研究方法
1. 症状评估：对每个入选患儿进行症状评分(表1)。反流症状评分根据溢乳/反胃、呕吐、食欲不振、恶心等症状的有无及发作次数，最低分为3分，最高分为8分。
, 百拇医药
表1 症状评分标准(次/d) 症状
评分
0
1
2
3
溢乳/反胃
无
<2
≥2
>3
呕吐
无
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<2
2
>2
食欲不振
无
有
恶心
无
有
2.治疗方法：入选患儿给西沙比利混悬液，浓度1 mg/1 ml,剂量0.2 ml，每日3次，餐前15～30 min给药。
3.随访：用药后3 d、2周、4周进行随访，并根据统一调查表，认真填写治疗结果、副作用、随访进展情况。
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4.治疗结束后，进行疗效总评估。评估根据以下标准：(1)痊愈：症状完全解除，症状积分下降百分率为100%。(2)显效：症状基本解除，症状积分下降率≥70%。(3)有效：症状积分下降百分率≥30%。(4)无效：无明显改善或有加重，症状积分下降百分率<30%。
5.统计方法：本资料处理采用Sas统计软件，计数资料用卡方检验，测量指标用自身t检验，比较治疗前后症状积分差及治疗后症状积分下降百分率。
结果
本组入选者为全国43个协作单位的815例患儿，资料完整者671例，其中男395例、女276例，男女比为1.43∶1，年龄<1岁，≥3个月211例；<3岁，≥1岁137例；<7岁，≥3岁290例；<14岁，≥7岁33例。平均年龄(2.2±0.9)岁,女性为(2.3±1.0)岁,男性为(2.2±0.9)岁。
1.胃食管反流相关症状发生情况：(1)症状评分类别及病例数：本组病例积分为3分者118例(17.6%)，～6分者467例(69.6%),～8分者86例(12.8%),以病情中等者居多。(2)各症状发生率：本组病例溢乳/反胃者368例(54.8%)，呕吐600例(89.4%)，食欲不振515例(76.8%)，恶心476例(70.9%)，其中呕吐发生最多。
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2.治疗结果：本组病例治疗后3 d、2周、4周症状积分与治疗前相比，差异有显著意义(表2)。治疗后疗效分项评估(表3)，呕吐症状改善最佳，3 d痊愈率达62.9%。治疗结束后总疗效痊愈526例，占78.4%；显效101例，占15.1%；有效38例，占5.7%；无效6例，占0.9%。总有效率达99.1%。治疗过程中共有95例产生副作用，占14.2%。主要是胃肠道症状。稀便51人次，肠鸣52人次，稀便以3岁以下年龄组居多。除稀便肠鸣外，尚有7例有其他症状出现，包括腹痛、便秘。以上病例的副作用均为轻症，未影响西沙比利的继续治疗，也未需用其他药物治疗。
表2 治疗前后症状积分比 时间
平均积分
t值
P值
治疗前
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4.7±1.5
治疗后
3 d
2.6±1.8
33.49
<0.001
2周
1.0±1.2
61.48
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4周
0.3±0.7
71.75
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表3 治疗后不同时间疗效分项评估 症状
总
例
数
治疗后3 d
治疗后2周
治疗后4周
治愈
例数
百分率
(%)
治愈
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例数
百分率
(%)
治愈
例数
百分率
(%)
溢乳/反胃
368
146
39.7
206
56.0
, 百拇医药
322
86.8
呕吐
600
422
70.3
454
75.6
569
94.8
食欲不振
515
147
, http://www.100md.com
28.5
328
63.7
443
86.0
恶心
476
228
47.9
384
80.7
453
95.2
, 百拇医药
讨论
近二十年来，由于胃肠动力功能检测设备的微型化，使小儿(尤其是小婴儿)胃肠动力的研究有了很大进展。GER是儿科常见的上消化道动力紊乱,系指胃、十二指肠内容物不受控制地进入食管，并由此产生食管酸刺激症状和组织损害，形成GERD。GER在儿科有较高的发病率和就诊率。有学者估计有1/300～1/1000的儿童因症状性GER就诊，有学者发现2个月的健康婴儿50%有胃食管反流症状。越来越多的资料表明，小儿GER和GERD的重要性在于它能引起有关临床病症[1]，如早产儿有喂养困难、体重不增、哭闹及呼吸暂停；婴儿有溢奶、呕吐；儿童有烧心、反酸、胸痛。另有支气管肺发育不良、慢性咳嗽、哮喘发作、再发性肺炎、心动过缓、牙齿侵蚀等，严重者可造成营养不良，并影响生长发育。以上病症也即小儿GER的相关临床表现。GER的确诊标准需包括24 h食管pH监测等辅助检查。本研究对象数量多，故仅根据患儿溢乳/反胃、呕吐、食欲不振、恶心等症状，除外消化道器质性疾病感染及系统性疾病后，考虑存在有因动力障碍引起的胃食管反流。今后研究应有辅助检查才更具说服力。
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本组病例的各症状中，溢乳、反胃以婴儿组最多，可能与该年龄组食管与胃肠的解剖生理特点及饮食特点有关；食欲不振及恶心以年龄偏大组为多，考虑与该年龄组患儿逐渐能自述症状有关。
对于小儿GERD和有症状的GER患儿进行综合治疗，国内外均已有报道。小儿GRED的治疗，主要是针对其发病机制即增加下食道括约肌(LES)的张力、抑制胃酸分泌、促进食管蠕动及胃排空。传统的体位疗法可减少反流，但有增加婴儿猝死的危险；饮食疗法有少量多餐及喂稠厚食物，可减轻GER的症状，但未减少反流时间；外科胃底折叠术能增加LES的屏障功能，防止反流，但有报道短期内手术失败率较高。所以药物治疗在小儿GER的治疗中很重要。
近年来在儿科应用较广泛的止吐剂胃复安和吗丁啉，为多巴胺受体拮抗剂，它能增加静息状态LES压力及胃排空，但因胃复安有锥体外系反应的副作用(在婴儿期此副作用发生率为11%～34%)而未能广泛地应用于婴幼儿[2]。
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西沙比利是一种新型的全胃肠促动力剂，通过选择性的作用于胃肠肌间神经丛，促进乙酰胆碱生理性释放，而促进全胃肠动力，此剂已在成人GERD中得到广泛应用[3]。它无多巴胺阻断特性，不引起锥体外系症状。它能保持食管正向蠕动，增加清除性蠕动，增加LES压力，加速胃排空[4]，提高胃窦十二指肠协调性，并明显加强结肠的推进作用。本组病例，治愈率达78.4%，显效率为15.1%，有效率为5.7%，总有效率为99.1%。治疗前后症状积分比较，差异有显著意义。在各项症状中，对呕吐的作用最明显，3 d治愈率达62.9%。其推荐剂量按每次每公斤体重0.2 mg，每日3次，餐前15 min口服。本组病例基本按此剂量及方法给予。对计算每次用量超过5 mg的患儿，应考虑成人剂量也仅为5～10 mg/次，可根据病情及年龄选择适当剂量。西沙比利的副作用主要为胃肠道症状如腹鸣、便次增多等，本组表现与此相同。腹泻主要发生在婴幼儿，故婴幼儿在用本药时，更应根据个体差异选择适当剂量。本组副作用均为轻症，未影响治疗。本组病例治疗3 d有效率为62.6%，治疗2周有效率达96.7%,提示用西沙比利治疗小儿胃食管反流，疗程约1～2周即可获得较满意疗效。
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本研究证明西沙比利治疗小儿GER相关症状，安全、顺从性好、疗效显著，副作用小，可以推广使用。
协作单位：北京医科大学附属第一医院; 北京医科大学附属第三医院；首都医科大学附属北京市儿童医院；首都儿科研究所；友谊医院；北京中医院；同仁医院；北京海淀医院；北京协和医院；上海第二医科大学附属瑞金医院；上海第一人民医院；上海第二医科大学附属新华医院；上海第二医科大学附属仁济医院；上海市儿童医院；上海医科大学儿科医院；第二军医大学长海医院；天津市儿童医院；重庆医科大学儿童医院；武汉同济医科大学同济医院；华西医科大学附属第二医院；中山医科大学附属第一医院；广州医学院附属第一医院；广州医学院附属第二医院；广州市第一人民医院；广州市儿童医院；广东省人民医院；佛山市妇儿医院；江西省儿童医院；西安市儿童医院；河南省人民医院；河南医科大学附属第一医院；郑州市儿童医院；宁波市妇儿医院；江苏省人民医院；苏州医学院附属儿童医院；河北省儿童医院；保定市儿童医院；青海省儿童医院；山西省儿童医院；大连市儿童医院；白求恩医科大学第三临床学院；长春市中日联谊医院；哈尔滨市儿童医院
, 百拇医药
志谢 本研究统计资料由医学科学院基础研究所统计室完成
参考文献：
[1]Novak DA. Gastroesophageal reflux in the preterm infant. Clin Perinatol, 1996, 23:305-320.
[2]Hillemeier AC. Gastroesophageal reflux. Pediatr Clin North Am, 1996, 43:197-211.
[3]Wiseman LR, Fauld D. Cisaprid: an updated review of its pharmacology and therapeutic efficacy as a prokinetic agent in gastrointestinal motility disorders. Drugs, 1994, 47:116-152.
[4]Glassman M, George D, Grill B. Gastroesophageal reflux in children. 1995, 24:71-98.
收稿日期：1999-05-26, 百拇医药