22例小儿急性白血病长期无病生存质量的评估
作者：陈静 顾龙君 姚慧玉 沈理笑
单位：陈静 顾龙君 姚慧玉 沈理笑(200092 上海第二医科大学附属新华医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000216 随着小儿白血病长期无病生存率的逐渐提高，生存质量的问题也正日益得到重视。本院最近随访了22例长期无病生存患儿的生长发育、骨龄、内分泌状态和智商等情况，并就相应的治疗方法与其强度间的关系作如下相关性分析。
对象
本组患儿男15例，女7例；年龄8～16岁，其中8～9岁5例，9～14岁14例，大于14岁3例。无病生存期4～8.5年，中位4年10个月。其中高危型7例。
方法
, 百拇医药
均按XH88方案治疗[1]，鞘内注射次数19～27次。高危者行24 Gy头颅预防性放疗，标危者行18 Gy头颅放疗，标危组中有2例因中枢神经系统白血病(CNSL)复发，又行24 Gy全颅及18 Gy全脊髓放疗。所有患儿的环磷酰氨(CTX)用量均小于400 mg/kg。
每一患儿均检测了身高、坐高、体重、骨龄、智商、血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)或睾酮、甲状腺刺激素(TSH)及三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)。
身高、体重及智商的测定是由同一位具有相当工作经验的儿童保健医师完成，智力测定采用我国修订的韦氏儿童智力量表(WISC-R)(6～16岁)。用新发病的20例初治缓解的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿的智商均值作为正常对照，并比较了18 Gy、24 Gy头颅照射患儿间的智商差异。骨龄采用左手腕骨X线摄片，根据Grenlich-Pyle图谱来判断。内分泌功能采用中美合资DPC药盒经放免测定而得。
, 百拇医药
结果
1. 内分泌改变：所有患儿T3、T4、TSH均处于正常水平。17例大于9岁的患儿中，16例FSH、13例LH及8例E2和睾酮已达青春期水平，其平均值分别为(8.8±2.3) IU/L(上海核福光电仪器有限公司，SN-695型γ测量仪，(4.2±2.8) IU/L，(149±138) pmol/L及(1.3±2.1) nmol/L。5例小于9岁者中，也有2例FSH已达青春期水平。
2.身高情况：22例患者中3例身高小于正常2 个标准差，其中2例为全颅加全脊髓放疗者。
3.智商(IQ)测定结果：放射治疗明显影响IQ，非放射组与18 Gy、18 Gy与24 Gy组间IQ差异均有显著性。
4.骨龄的改变：初治组均为青春发育期前患儿，骨龄与实际年龄基本相符，而22例长期缓解组与治愈组骨龄相差悬殊，平均提前6个月。2例年龄分别为13、8.5岁，再次全比较颅加全脊髓放疗骨龄分别落后30个月和14个月。
, 百拇医药
表1 22例白血病患儿接受不同放射剂量
对IQ影响的比较 放疗剂量(病例数)
总IQ
语言IQ
操作IQ
24 Gy(9)
68±17
61±16
77±14
18 Gy(13)
85±11
78±13
, 百拇医药
92±18
0 Gy(20)(初始CR组)
97±18
92±24
108±21
P1值*
<0.05
<0.05
<0.05
P2值**
<0.05
, 百拇医药
<0.05
<0.05
注：* P1为18Gy与24Gy放疗剂量组的IQ比较； ** P2为非放疗组(CR组)与18Gy放疗组IQ的讨论
现行的白血病治疗方法以放射治疗对患儿的远期内分泌功能影响最大。放疗对下丘脑-垂体轴的影响中，以生长激素的影响最为显著。本组22例中3例身高小于同龄小儿的2 个标准差，其中包括2例CNSL后再次全颅伴全脊髓放疗者，其主要原因是接受了累积剂量的放射治疗，脊髓照射也可能直接影响了脊柱的生长，但从所测的坐高来看，似乎不支持这一点。生长激素及激发试验将有助于明确原因。
青春期儿童有骨龄加速现象，而本组患儿大多处于此年龄阶段，故骨龄提前对生长的评价意义不大，但从一例13岁患儿骨龄延迟30个月，身高小于同龄儿2 个标准差来看，其对生长的影响却是存在的。
, 百拇医药
白血病治疗对于下丘脑—垂体—性腺轴的影响相当复杂。可因头颅放疗，轴受影响，FSH、LH低水平，也可因CTX等化疗或肿瘤细胞直接浸润性腺导致性腺功能低下，表现为E2或睾酮下降，FSH、LH反馈性升高。青春发育前儿童性腺功能本身处于抑制状态，放疗是否影响了轴的功能难以检出，只有到青春发育启动甚至完善后才知晓。从17例大于9岁患儿的性激素水平来看，16例FSH、13例LH、8例E2或睾酮水平已达青春期，至少可证明其下丘脑—垂体轴对性腺的调控功能未遭破坏。至于尚有9例E2或睾酮低水平，FSH、LH已达青春期水平，提示性腺亦因CTX等化疗受损而致FSH、LH反馈性升高。也有些学者发现化疗期间部分患者有FSH一过性升高现象[2]。因本组CTX用量均小于400 mg/kg，处于安全范围，又本组平均年龄12岁8个月(9岁～16岁)正处于青春发育期，且从总体上来看，所测得的性腺激素完全符合青春发育期先有FSH升高，而后LH升高，最后启动性腺产生性激素的规律。此外大多数患儿骨龄提前，小于9岁组5例中有2例FSH已达青春期水平，均提示患儿有性发育提前迹象。与文献[3]报道类似，可能因放射治疗破坏了激素抑制性的反馈通路。
, 百拇医药
放疗对于IQ的影响也是肯定的。年龄越小，放疗剂量越大，IQ降低越明显。3岁时接受放疗比10岁时IQ多丧失11.9分[4]；放疗量24 Gy较18 Gy，IQ多丧失12分[5]。这使人们对预防性低剂量颅脑放射提出了质疑。本组资料也得出了24 Gy、18 Gy与非放疗者间IQ差异均有显著性的结论。鉴于放疗对白血病患儿IQ的影响。我们认为，现行的白血病治疗方案的远期副反应以IQ下降最明显，且与预防性颅脑放射治疗密切相关。目前我们正以大剂量氨甲碟磷(HD-MTX)替代头颅放疗，对于HD-MTX有反指征者，也力求把握好放疗剂量，并注意受治患儿的年龄尽可能大些(一般大于4岁)。全颅加全脊髓放疗不失为治疗CNSL的好办法，但其对生长发育、IQ的影响也是不可低估的。至于现行的治疗对性腺功能的影响，有待于进一步研究。
参考文献
[1]顾龙君，姚慧玉，薛慧良.儿童急性淋巴细胞性白血病早期连续强烈化疗XH88方案57例疗效分析.中华血液学杂志,1994,15：76.
, http://www.100md.com
[2]Kirk, JA, Stevens, MM, Raghupathy P, et al. Growth failure and growth hormone deficiency after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Lancet I, 1987,190-193.
[3]Pasqualini T, Escobar ME, Domene H, et al. Evaluation of gonadal function following long-term treatment for acute lymphoblastic leukemia in girls. Am J Pedeatr Hematol Oncol, 1987,9(6):15-22.
[4]Vijayaknmar S, Muller RR. Hyperfractionated, twice-a-day, radiotherapy may decrease IQ deterioration due to prophylactic cranial irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia:a radiobiological analysis. Med Hypothesis, 1992,38:217-223.
[5]Halberg FE, Kramer JH, Moore IM, et al. Prophylactic cranial irradiation does effects on late cognitive function in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Int J Padiat Oncol Biol Phys, 1992,22:13-16.
收稿日期：1999-09-27, 百拇医药
单位：陈静 顾龙君 姚慧玉 沈理笑(200092 上海第二医科大学附属新华医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000216 随着小儿白血病长期无病生存率的逐渐提高，生存质量的问题也正日益得到重视。本院最近随访了22例长期无病生存患儿的生长发育、骨龄、内分泌状态和智商等情况，并就相应的治疗方法与其强度间的关系作如下相关性分析。
对象
本组患儿男15例，女7例；年龄8～16岁，其中8～9岁5例，9～14岁14例，大于14岁3例。无病生存期4～8.5年，中位4年10个月。其中高危型7例。
方法
, 百拇医药
均按XH88方案治疗[1]，鞘内注射次数19～27次。高危者行24 Gy头颅预防性放疗，标危者行18 Gy头颅放疗，标危组中有2例因中枢神经系统白血病(CNSL)复发，又行24 Gy全颅及18 Gy全脊髓放疗。所有患儿的环磷酰氨(CTX)用量均小于400 mg/kg。
每一患儿均检测了身高、坐高、体重、骨龄、智商、血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)或睾酮、甲状腺刺激素(TSH)及三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)。
身高、体重及智商的测定是由同一位具有相当工作经验的儿童保健医师完成，智力测定采用我国修订的韦氏儿童智力量表(WISC-R)(6～16岁)。用新发病的20例初治缓解的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿的智商均值作为正常对照，并比较了18 Gy、24 Gy头颅照射患儿间的智商差异。骨龄采用左手腕骨X线摄片，根据Grenlich-Pyle图谱来判断。内分泌功能采用中美合资DPC药盒经放免测定而得。
, 百拇医药
结果
1. 内分泌改变：所有患儿T3、T4、TSH均处于正常水平。17例大于9岁的患儿中，16例FSH、13例LH及8例E2和睾酮已达青春期水平，其平均值分别为(8.8±2.3) IU/L(上海核福光电仪器有限公司，SN-695型γ测量仪，(4.2±2.8) IU/L，(149±138) pmol/L及(1.3±2.1) nmol/L。5例小于9岁者中，也有2例FSH已达青春期水平。
2.身高情况：22例患者中3例身高小于正常2 个标准差，其中2例为全颅加全脊髓放疗者。
3.智商(IQ)测定结果：放射治疗明显影响IQ，非放射组与18 Gy、18 Gy与24 Gy组间IQ差异均有显著性。
4.骨龄的改变：初治组均为青春发育期前患儿，骨龄与实际年龄基本相符，而22例长期缓解组与治愈组骨龄相差悬殊，平均提前6个月。2例年龄分别为13、8.5岁，再次全比较颅加全脊髓放疗骨龄分别落后30个月和14个月。
, 百拇医药
表1 22例白血病患儿接受不同放射剂量
对IQ影响的比较 放疗剂量(病例数)
总IQ
语言IQ
操作IQ
24 Gy(9)
68±17
61±16
77±14
18 Gy(13)
85±11
78±13
, 百拇医药
92±18
0 Gy(20)(初始CR组)
97±18
92±24
108±21
P1值*
<0.05
<0.05
<0.05
P2值**
<0.05
, 百拇医药
<0.05
<0.05
注：* P1为18Gy与24Gy放疗剂量组的IQ比较； ** P2为非放疗组(CR组)与18Gy放疗组IQ的讨论
现行的白血病治疗方法以放射治疗对患儿的远期内分泌功能影响最大。放疗对下丘脑-垂体轴的影响中，以生长激素的影响最为显著。本组22例中3例身高小于同龄小儿的2 个标准差，其中包括2例CNSL后再次全颅伴全脊髓放疗者，其主要原因是接受了累积剂量的放射治疗，脊髓照射也可能直接影响了脊柱的生长，但从所测的坐高来看，似乎不支持这一点。生长激素及激发试验将有助于明确原因。
青春期儿童有骨龄加速现象，而本组患儿大多处于此年龄阶段，故骨龄提前对生长的评价意义不大，但从一例13岁患儿骨龄延迟30个月，身高小于同龄儿2 个标准差来看，其对生长的影响却是存在的。
, 百拇医药
白血病治疗对于下丘脑—垂体—性腺轴的影响相当复杂。可因头颅放疗，轴受影响，FSH、LH低水平，也可因CTX等化疗或肿瘤细胞直接浸润性腺导致性腺功能低下，表现为E2或睾酮下降，FSH、LH反馈性升高。青春发育前儿童性腺功能本身处于抑制状态，放疗是否影响了轴的功能难以检出，只有到青春发育启动甚至完善后才知晓。从17例大于9岁患儿的性激素水平来看，16例FSH、13例LH、8例E2或睾酮水平已达青春期，至少可证明其下丘脑—垂体轴对性腺的调控功能未遭破坏。至于尚有9例E2或睾酮低水平，FSH、LH已达青春期水平，提示性腺亦因CTX等化疗受损而致FSH、LH反馈性升高。也有些学者发现化疗期间部分患者有FSH一过性升高现象[2]。因本组CTX用量均小于400 mg/kg，处于安全范围，又本组平均年龄12岁8个月(9岁～16岁)正处于青春发育期，且从总体上来看，所测得的性腺激素完全符合青春发育期先有FSH升高，而后LH升高，最后启动性腺产生性激素的规律。此外大多数患儿骨龄提前，小于9岁组5例中有2例FSH已达青春期水平，均提示患儿有性发育提前迹象。与文献[3]报道类似，可能因放射治疗破坏了激素抑制性的反馈通路。
, 百拇医药
放疗对于IQ的影响也是肯定的。年龄越小，放疗剂量越大，IQ降低越明显。3岁时接受放疗比10岁时IQ多丧失11.9分[4]；放疗量24 Gy较18 Gy，IQ多丧失12分[5]。这使人们对预防性低剂量颅脑放射提出了质疑。本组资料也得出了24 Gy、18 Gy与非放疗者间IQ差异均有显著性的结论。鉴于放疗对白血病患儿IQ的影响。我们认为，现行的白血病治疗方案的远期副反应以IQ下降最明显，且与预防性颅脑放射治疗密切相关。目前我们正以大剂量氨甲碟磷(HD-MTX)替代头颅放疗，对于HD-MTX有反指征者，也力求把握好放疗剂量，并注意受治患儿的年龄尽可能大些(一般大于4岁)。全颅加全脊髓放疗不失为治疗CNSL的好办法，但其对生长发育、IQ的影响也是不可低估的。至于现行的治疗对性腺功能的影响，有待于进一步研究。
参考文献
[1]顾龙君，姚慧玉，薛慧良.儿童急性淋巴细胞性白血病早期连续强烈化疗XH88方案57例疗效分析.中华血液学杂志,1994,15：76.
, http://www.100md.com
[2]Kirk, JA, Stevens, MM, Raghupathy P, et al. Growth failure and growth hormone deficiency after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Lancet I, 1987,190-193.
[3]Pasqualini T, Escobar ME, Domene H, et al. Evaluation of gonadal function following long-term treatment for acute lymphoblastic leukemia in girls. Am J Pedeatr Hematol Oncol, 1987,9(6):15-22.
[4]Vijayaknmar S, Muller RR. Hyperfractionated, twice-a-day, radiotherapy may decrease IQ deterioration due to prophylactic cranial irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia:a radiobiological analysis. Med Hypothesis, 1992,38:217-223.
[5]Halberg FE, Kramer JH, Moore IM, et al. Prophylactic cranial irradiation does effects on late cognitive function in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Int J Padiat Oncol Biol Phys, 1992,22:13-16.
收稿日期：1999-09-27, 百拇医药