肠球菌感染、耐药状况的研究进展
作者：刘秀云 郭玉芬 江载芳
单位：刘秀云(100044 首都医科大学附属北京儿童医院)；郭玉芬(100044 首都医科大学附属北京儿童医院)；江载芳(100044 首都医科大学附属北京儿童医院)
关键词：
中华儿科杂志000430 肠球菌的感染是近年国内外关注的课题，由于耐药菌株的出现给临床治疗带来很大困难。有关此方面的研究很多，下面就其感染、耐药状况及耐药机制的研究进展做一综述。
一、 肠球菌的感染状况
肠球菌属于革兰阳性球菌，属链球菌科，原称D族链球菌，80年代以来，据其DNA同源性分析结果将其分为：肠球菌、牛链球菌、D族链球菌。肠球菌为触酶阴性的兼性厌氧菌，可在高盐(6.5%氯化钠)和胆汁中生长，故与其他革兰阳性球菌不同。肠球菌包括粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌等二十种，是人类和动物肠道正常菌群的一部分。过去认为并不致病，近年来肠球菌的分离率在不断增加，据美国院内感染监测系统的报告，从1986年到1989 年肠球菌已成为院内感染的第二大致病菌，肠球菌占所有院内感染的12%，及所有院内感染菌血症的8%[1]。Dobson等报道[2]新生儿肠球菌败血症的发生率，从1982年的0.12/1 000上升至1986年的0.8/1 000。进入90年代以来，肠球菌的感染引起人们广泛重视。西班牙的报道肠球菌引起的院内感染菌血症从1990年的4.6 %上升至1994年的7.1 %，并且70.4 %为粪肠球菌感染所致[3]。其他文献也表明以粪肠球菌的感染最多见。并且，多数临床感染分离的菌株为粪肠球菌(85%～90%)、屎肠球菌(5%～10%)。尿路感染是肠球菌引起的最常见的感染，尤其尿路置导管的患者；其次是伤口的感染(主要在腹部和骨盆)。菌血症是肠球菌引起的第三位的常见感染，可合并细菌性心内膜炎。有文献表明，1/3的社区感染肠球菌败血症常合并心内膜炎，而医院感染的肠球菌败血症患者中很少合并有心内膜炎。肠球菌引起的脑膜炎较为罕见，但在台湾也有肠球菌引起脑膜炎的报道[4]，主要见于经历神经外科手术的成年人和有先天疾患的小儿如原有脑脊膜膨出、脑积水的患儿。也有报道认为肠球菌引起的脑膜炎主要见于1岁以下的小儿，诱因为脑外科手术、头部肿瘤、严重的胃肠炎[5]。肠球菌常从痰培养中分离出来，但在成人很少引起呼吸道感染，新生儿感染时的呼吸道症状是肠球菌的肺部感染、非特异性反应或全身感染还不清楚。肠球菌很少引起蜂窝组织炎。有文献报道肠球菌感染的发生与长时间的住院、头孢菌素类和其他广谱抗生素的应用有关，严重感染的患儿、腹部手术、内脏移植、静脉插管与其院内感染的发生有关[3,6]。
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在小儿，肠球菌成为院内感染的重要致病菌的趋势也呈直线上升，也可致社区感染。1994年Christie等[6]证实从1986～1991年肠球菌菌血症自7/1 000增至48/1 000。其中肠球菌败血症的26例(31%)是社区感染，多数病例发生在新生儿和婴儿。57例(69%)是院内感染，院内感染的患者多大于1岁。
二、 肠球菌的耐药状况
80年代，高度耐庆大霉素及其他氨基糖甙类抗生素的菌株迅速出现，高度耐氨苄青霉素菌株也在增加。目前，肠球菌对头孢类、氯霉素、红霉素、四环素均普遍耐药。但以耐氨苄青霉素、高度耐氨基糖甙类及耐万古霉素的肠球菌的出现倍受人重视。
1988年，伦敦Dulwich医院等首次报道[7]了耐万古霉素的肠球菌(VRE)感染，1990年在法国、西班牙、德国和美国也确认了一些VRE寄植和感染的患者。1993年有学者报道在纽约从21例患有各种原发病的患者中分离到VRE。在日本并没有发现高度耐万古霉素的屎肠球菌，但有C类(Van C)的低度耐药的鸡肠球菌[8]。
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在美国VRE的感染急剧增加，据美国院内感染监测系统监测表明，VRE的院内感染从1989年0.3 %增加到1993年的7.9 %，多数发生在重症监护病房。VRE占美国血培养分离的肠球菌的14 %，而且VRE的暴发流行多为屎肠球菌。有文献表明VRE感染的98 %为院内获得，并且83 %在30 d内接受过万古霉素和头孢菌素类的治疗。也有文献报告严重感染败血症和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37 %[9]。
70年代初，所有的肠球菌对庆大霉素敏感，70 年代末高度耐庆大霉素(HLRG)的菌株首先在法国报道，1983年美国也首次报道了该菌株的出现。西班牙有文献[3]显示33 %(31/93)的肠球菌菌血症的患者为感染高度耐庆大霉素的菌株，并且多数同时对链霉素高度耐药。最近在日本的一项纵向研究中4年间432/1 799(22.3 %)株的肠球菌为HLRG的粪肠球菌，并且从1992～1996年逐年上升(17.0 %～30 %)[10]。多数报道的高度耐氨基糖甙类肠球菌为粪肠球菌，但近年高度耐链霉素、庆大霉素的屎肠球菌报道也逐年增加。国内也有HLRG的肠球菌的报道，并且不断增多。
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耐氨苄青霉素的肠球菌(ARE)感染也引起人们的重视。1983年报道了第一株β-内酰胺酶阳性的耐氨苄青霉素的粪肠球菌，以后在其他医院和地区也相继出现β-内酰胺酶阳性的耐氨苄青霉素的菌株。几乎均为粪肠球菌，并且通常与高度庆大霉素耐药相关。近年又报道了β-内酰胺酶阴性耐氨苄青霉素的肠球菌，并且其分离率也逐年增加，多为屎肠球菌，但也有粪肠球菌。Sexton等报道[11]β-内酰胺酶阴性的ARE不仅可在院内感染中获得，也可为社区感染。并且86 %(38/44)的院内感染的ARE为屎肠球菌，9 %(4/44)为粪肠球菌，1例为鸟肠球菌。26例(59 %)显示对庆大霉素的高度耐药。84 %(37/44)对链霉素高度耐药，57 %(25例)对二者均耐药。ARE的获得与应用头孢类有关。虽然β-内酰胺酶阴性耐氨苄青霉素的粪肠球菌报道较少，但有文献报道其高度耐氨苄青霉素以及同时对庆大霉素、链霉素的高度耐药而不可轻视[12]。
肠球菌对多种抗生素的耐药可单独存在，也可在同一菌株中表现出对两种以上的抗生素的耐药，即多重耐药。多重耐药是目前治疗的一大难题，多见于屎肠球菌。
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三、肠球菌的耐药机制
肠球菌对万古霉素的耐药包括固有耐药、获得性耐药。对万古霉素的耐药分为三种类型：A类(Van A)控制高水平的耐药，对万古霉素、替考拉宁均耐药。Van A由转座子Tn1546携带[13],可传递给其他肠球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌。B类(Van B)具有中到高水平的万古霉素耐药，但对替考拉宁敏感。其耐药过去认为是由染色体介导,近年发现也可由质粒介导[14]。C类(Van C)与低度耐药有关，仅对万古霉素呈固有耐药，但主要见于鸡肠球菌和卡氏肠球菌，未见于屎肠球菌或者粪肠球菌[15]。万古霉素是一种糖肽抗生素，能干扰革兰阳性球菌细胞壁合成的最终阶段，即D-丙氨酸-D-丙氨酸末端二肽整合到分离细胞的胞壁内。耐万古霉素的肠球菌可合成一种含有D-丙氨酸-D-乳酸盐的替代结构，用于合成新的细胞壁，使糖肽与之亲合力下降，产生耐药。
肠球菌对氨基糖甙类抗生素的耐药有三种不同的机制：核糖体的靶位改变、抗生素转移的干扰、酶的作用。前两者由染色体突变，后者一般为质粒介导。临床的高度耐药机制主要氨基糖甙钝化酶[AAC(6 ′)-APH(2 ″)]作用所致。但粪肠球菌对链霉素的高度耐药也可由染色体突变所致[16]。
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肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制有：产生β-内酰胺酶或青霉素结合蛋白的改变。许多研究表明β-内酰胺酶的产生由质粒介导。青霉素结合蛋白与β-内酰胺类抗生素的结合力的下降，可由质粒介导，也可由DNA的突变导致青霉素结合蛋白的改变所致，而青霉素结合蛋白的点突变与高度β-内酰胺类抗生素的耐药有关[17]。
参考文献
1，Schaderg DR,Culcer DH,Gaynes RP.Marjor trends in the microbial etiology of nosocomial infection. Am J Med,1991, 91 Suppl 3B:s72-75.
2，Dobson SR,Baker CJ.Enterococcal sepsis in neonates featurres by age of onset and occurrence of focal infection.Pediatrics,1990,85:165-171.
, http://www.100md.com
3，Caballero-Granado FJ,Cisneros JM, Luqne R,et al.Comparative study of bacteremias caused by enterococcus spp. With and without high-level resistance to gentamicin.J Clin Microbiol,1998,36:520-525.
4，Jang TN,Fung CP, Liu CY, et al.Enterococcal meningitis:analysis of twelve cases.J Formos Med Assoc,1995,94:391-395.
5，Koorevaar CT,Scheerpenzeel PGN, NeiJens HJ, et al. Childhood meningitis caused by enterococci and viridans streptococci.Infection,1992,20:118-121.
, 百拇医药
6，Christie C ,Hammond J,Reising S,et al. Clinical and molecular epidemiology of enterococcal bacteremia in a pediatric teaching hospital. J Pediatr, 1994 ,125: 392-399.
7，Leclercq RE, Derlot JS, Duval J, et al. Plasmid -mediated Resistance to vancomycin and teicoplanin in enterococcus faecium. N Engl J Med,1988, 319:157-161.
8，Hirakata Y,Yamaguchi J,Izumikawa K, et al.In vitro susceptibility studies and delection of vancomycin resistance genes in clinical isolates enterococci in Nagasaki Japan. Epidemiol Infect, 1997, 119: 175-181.
, 百拇医药
9，Edmond MB,Ober JF,Dawson JD, et al.Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: natural history and attributable mortality. Clin Infect Dis,1996,23:1234-1239.
10，Ma X,Kudo M, Takahashi A,et al. Evidence of nosocomial infection in Japan caused by high-level gentamycin-resistant enterococcus faecalis and identification of the pheromone-responsive conjugative plasmid encoding gentamicin resistance. J Clin Microbiol, 1998,36:2460-2464.
, 百拇医药
11，Sexton DJ,Harrell LJ,Thorpe JJ,et al. A case-control study of nosocomial ampicillin-resistant enterococcal infection and colonization at a university hospital. Infect Control Hosp Epidemiol, 1993,14:629-635.
12，Cercenado E, Vicente M, Diaz MD.Characterization of clinical isolates of beta-lactamase-negative ,highly ampicillin-resistant enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40:2420-2422.
13，Jensen LB, Ahrens P, Dons L, et al. Molecular analysis of Tn 1546 in enterococcus feacium isolated from animals and humans.J Clin Microbiol,1998,36:437-442.
, http://www.100md.com
14，Handwerger SB,Raucher D, Altarac J, et al. Nosocomial outbreak due to enterococcus faecium highly resistant to vancomycin penicillin and gentamycin. Clin Infect Dis, 1993,16:750-755.
15，Clark NC, Teixeira IM, Facklam RR, et al.Detection and differentiation of Van C-1 Van C-2 Van C-3 glycopeptide resistance genes in enterococci. J Clin Microbiol, 1998,36: 2294-2297.
16，Eliopoulos GM,Farber BF, Murray BE, et al.Ribosomal resistance of clinical enterococcal isolates .Antimicrob Agents Chemother, 1984,25:398-399.
17，Rybkine T, Mainardi JC, Sougakoff W, et al.Penicillin-binding protein 5 sequence alterations in clinical isolates of enterococcos faecium with different levels of beta-lactam resistance. J Infect Dis, 1998 ,178: 159-163.
(收稿日期：1999-05-07), http://www.100md.com
单位：刘秀云(100044 首都医科大学附属北京儿童医院)；郭玉芬(100044 首都医科大学附属北京儿童医院)；江载芳(100044 首都医科大学附属北京儿童医院)
关键词：
中华儿科杂志000430 肠球菌的感染是近年国内外关注的课题，由于耐药菌株的出现给临床治疗带来很大困难。有关此方面的研究很多，下面就其感染、耐药状况及耐药机制的研究进展做一综述。
一、 肠球菌的感染状况
肠球菌属于革兰阳性球菌，属链球菌科，原称D族链球菌，80年代以来，据其DNA同源性分析结果将其分为：肠球菌、牛链球菌、D族链球菌。肠球菌为触酶阴性的兼性厌氧菌，可在高盐(6.5%氯化钠)和胆汁中生长，故与其他革兰阳性球菌不同。肠球菌包括粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌等二十种，是人类和动物肠道正常菌群的一部分。过去认为并不致病，近年来肠球菌的分离率在不断增加，据美国院内感染监测系统的报告，从1986年到1989 年肠球菌已成为院内感染的第二大致病菌，肠球菌占所有院内感染的12%，及所有院内感染菌血症的8%[1]。Dobson等报道[2]新生儿肠球菌败血症的发生率，从1982年的0.12/1 000上升至1986年的0.8/1 000。进入90年代以来，肠球菌的感染引起人们广泛重视。西班牙的报道肠球菌引起的院内感染菌血症从1990年的4.6 %上升至1994年的7.1 %，并且70.4 %为粪肠球菌感染所致[3]。其他文献也表明以粪肠球菌的感染最多见。并且，多数临床感染分离的菌株为粪肠球菌(85%～90%)、屎肠球菌(5%～10%)。尿路感染是肠球菌引起的最常见的感染，尤其尿路置导管的患者；其次是伤口的感染(主要在腹部和骨盆)。菌血症是肠球菌引起的第三位的常见感染，可合并细菌性心内膜炎。有文献表明，1/3的社区感染肠球菌败血症常合并心内膜炎，而医院感染的肠球菌败血症患者中很少合并有心内膜炎。肠球菌引起的脑膜炎较为罕见，但在台湾也有肠球菌引起脑膜炎的报道[4]，主要见于经历神经外科手术的成年人和有先天疾患的小儿如原有脑脊膜膨出、脑积水的患儿。也有报道认为肠球菌引起的脑膜炎主要见于1岁以下的小儿，诱因为脑外科手术、头部肿瘤、严重的胃肠炎[5]。肠球菌常从痰培养中分离出来，但在成人很少引起呼吸道感染，新生儿感染时的呼吸道症状是肠球菌的肺部感染、非特异性反应或全身感染还不清楚。肠球菌很少引起蜂窝组织炎。有文献报道肠球菌感染的发生与长时间的住院、头孢菌素类和其他广谱抗生素的应用有关，严重感染的患儿、腹部手术、内脏移植、静脉插管与其院内感染的发生有关[3,6]。
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在小儿，肠球菌成为院内感染的重要致病菌的趋势也呈直线上升，也可致社区感染。1994年Christie等[6]证实从1986～1991年肠球菌菌血症自7/1 000增至48/1 000。其中肠球菌败血症的26例(31%)是社区感染，多数病例发生在新生儿和婴儿。57例(69%)是院内感染，院内感染的患者多大于1岁。
二、 肠球菌的耐药状况
80年代，高度耐庆大霉素及其他氨基糖甙类抗生素的菌株迅速出现，高度耐氨苄青霉素菌株也在增加。目前，肠球菌对头孢类、氯霉素、红霉素、四环素均普遍耐药。但以耐氨苄青霉素、高度耐氨基糖甙类及耐万古霉素的肠球菌的出现倍受人重视。
1988年，伦敦Dulwich医院等首次报道[7]了耐万古霉素的肠球菌(VRE)感染，1990年在法国、西班牙、德国和美国也确认了一些VRE寄植和感染的患者。1993年有学者报道在纽约从21例患有各种原发病的患者中分离到VRE。在日本并没有发现高度耐万古霉素的屎肠球菌，但有C类(Van C)的低度耐药的鸡肠球菌[8]。
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在美国VRE的感染急剧增加，据美国院内感染监测系统监测表明，VRE的院内感染从1989年0.3 %增加到1993年的7.9 %，多数发生在重症监护病房。VRE占美国血培养分离的肠球菌的14 %，而且VRE的暴发流行多为屎肠球菌。有文献表明VRE感染的98 %为院内获得，并且83 %在30 d内接受过万古霉素和头孢菌素类的治疗。也有文献报告严重感染败血症和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37 %[9]。
70年代初，所有的肠球菌对庆大霉素敏感，70 年代末高度耐庆大霉素(HLRG)的菌株首先在法国报道，1983年美国也首次报道了该菌株的出现。西班牙有文献[3]显示33 %(31/93)的肠球菌菌血症的患者为感染高度耐庆大霉素的菌株，并且多数同时对链霉素高度耐药。最近在日本的一项纵向研究中4年间432/1 799(22.3 %)株的肠球菌为HLRG的粪肠球菌，并且从1992～1996年逐年上升(17.0 %～30 %)[10]。多数报道的高度耐氨基糖甙类肠球菌为粪肠球菌，但近年高度耐链霉素、庆大霉素的屎肠球菌报道也逐年增加。国内也有HLRG的肠球菌的报道，并且不断增多。
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耐氨苄青霉素的肠球菌(ARE)感染也引起人们的重视。1983年报道了第一株β-内酰胺酶阳性的耐氨苄青霉素的粪肠球菌，以后在其他医院和地区也相继出现β-内酰胺酶阳性的耐氨苄青霉素的菌株。几乎均为粪肠球菌，并且通常与高度庆大霉素耐药相关。近年又报道了β-内酰胺酶阴性耐氨苄青霉素的肠球菌，并且其分离率也逐年增加，多为屎肠球菌，但也有粪肠球菌。Sexton等报道[11]β-内酰胺酶阴性的ARE不仅可在院内感染中获得，也可为社区感染。并且86 %(38/44)的院内感染的ARE为屎肠球菌，9 %(4/44)为粪肠球菌，1例为鸟肠球菌。26例(59 %)显示对庆大霉素的高度耐药。84 %(37/44)对链霉素高度耐药，57 %(25例)对二者均耐药。ARE的获得与应用头孢类有关。虽然β-内酰胺酶阴性耐氨苄青霉素的粪肠球菌报道较少，但有文献报道其高度耐氨苄青霉素以及同时对庆大霉素、链霉素的高度耐药而不可轻视[12]。
肠球菌对多种抗生素的耐药可单独存在，也可在同一菌株中表现出对两种以上的抗生素的耐药，即多重耐药。多重耐药是目前治疗的一大难题，多见于屎肠球菌。
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三、肠球菌的耐药机制
肠球菌对万古霉素的耐药包括固有耐药、获得性耐药。对万古霉素的耐药分为三种类型：A类(Van A)控制高水平的耐药，对万古霉素、替考拉宁均耐药。Van A由转座子Tn1546携带[13],可传递给其他肠球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌。B类(Van B)具有中到高水平的万古霉素耐药，但对替考拉宁敏感。其耐药过去认为是由染色体介导,近年发现也可由质粒介导[14]。C类(Van C)与低度耐药有关，仅对万古霉素呈固有耐药，但主要见于鸡肠球菌和卡氏肠球菌，未见于屎肠球菌或者粪肠球菌[15]。万古霉素是一种糖肽抗生素，能干扰革兰阳性球菌细胞壁合成的最终阶段，即D-丙氨酸-D-丙氨酸末端二肽整合到分离细胞的胞壁内。耐万古霉素的肠球菌可合成一种含有D-丙氨酸-D-乳酸盐的替代结构，用于合成新的细胞壁，使糖肽与之亲合力下降，产生耐药。
肠球菌对氨基糖甙类抗生素的耐药有三种不同的机制：核糖体的靶位改变、抗生素转移的干扰、酶的作用。前两者由染色体突变，后者一般为质粒介导。临床的高度耐药机制主要氨基糖甙钝化酶[AAC(6 ′)-APH(2 ″)]作用所致。但粪肠球菌对链霉素的高度耐药也可由染色体突变所致[16]。
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肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制有：产生β-内酰胺酶或青霉素结合蛋白的改变。许多研究表明β-内酰胺酶的产生由质粒介导。青霉素结合蛋白与β-内酰胺类抗生素的结合力的下降，可由质粒介导，也可由DNA的突变导致青霉素结合蛋白的改变所致，而青霉素结合蛋白的点突变与高度β-内酰胺类抗生素的耐药有关[17]。
参考文献
1，Schaderg DR,Culcer DH,Gaynes RP.Marjor trends in the microbial etiology of nosocomial infection. Am J Med,1991, 91 Suppl 3B:s72-75.
2，Dobson SR,Baker CJ.Enterococcal sepsis in neonates featurres by age of onset and occurrence of focal infection.Pediatrics,1990,85:165-171.
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3，Caballero-Granado FJ,Cisneros JM, Luqne R,et al.Comparative study of bacteremias caused by enterococcus spp. With and without high-level resistance to gentamicin.J Clin Microbiol,1998,36:520-525.
4，Jang TN,Fung CP, Liu CY, et al.Enterococcal meningitis:analysis of twelve cases.J Formos Med Assoc,1995,94:391-395.
5，Koorevaar CT,Scheerpenzeel PGN, NeiJens HJ, et al. Childhood meningitis caused by enterococci and viridans streptococci.Infection,1992,20:118-121.
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6，Christie C ,Hammond J,Reising S,et al. Clinical and molecular epidemiology of enterococcal bacteremia in a pediatric teaching hospital. J Pediatr, 1994 ,125: 392-399.
7，Leclercq RE, Derlot JS, Duval J, et al. Plasmid -mediated Resistance to vancomycin and teicoplanin in enterococcus faecium. N Engl J Med,1988, 319:157-161.
8，Hirakata Y,Yamaguchi J,Izumikawa K, et al.In vitro susceptibility studies and delection of vancomycin resistance genes in clinical isolates enterococci in Nagasaki Japan. Epidemiol Infect, 1997, 119: 175-181.
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9，Edmond MB,Ober JF,Dawson JD, et al.Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: natural history and attributable mortality. Clin Infect Dis,1996,23:1234-1239.
10，Ma X,Kudo M, Takahashi A,et al. Evidence of nosocomial infection in Japan caused by high-level gentamycin-resistant enterococcus faecalis and identification of the pheromone-responsive conjugative plasmid encoding gentamicin resistance. J Clin Microbiol, 1998,36:2460-2464.
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11，Sexton DJ,Harrell LJ,Thorpe JJ,et al. A case-control study of nosocomial ampicillin-resistant enterococcal infection and colonization at a university hospital. Infect Control Hosp Epidemiol, 1993,14:629-635.
12，Cercenado E, Vicente M, Diaz MD.Characterization of clinical isolates of beta-lactamase-negative ,highly ampicillin-resistant enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40:2420-2422.
13，Jensen LB, Ahrens P, Dons L, et al. Molecular analysis of Tn 1546 in enterococcus feacium isolated from animals and humans.J Clin Microbiol,1998,36:437-442.
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14，Handwerger SB,Raucher D, Altarac J, et al. Nosocomial outbreak due to enterococcus faecium highly resistant to vancomycin penicillin and gentamycin. Clin Infect Dis, 1993,16:750-755.
15，Clark NC, Teixeira IM, Facklam RR, et al.Detection and differentiation of Van C-1 Van C-2 Van C-3 glycopeptide resistance genes in enterococci. J Clin Microbiol, 1998,36: 2294-2297.
16，Eliopoulos GM,Farber BF, Murray BE, et al.Ribosomal resistance of clinical enterococcal isolates .Antimicrob Agents Chemother, 1984,25:398-399.
17，Rybkine T, Mainardi JC, Sougakoff W, et al.Penicillin-binding protein 5 sequence alterations in clinical isolates of enterococcos faecium with different levels of beta-lactam resistance. J Infect Dis, 1998 ,178: 159-163.
(收稿日期：1999-05-07), http://www.100md.com