10例异染性脑白质营养不良的临床特征及其诊断
作者：张月华 汤学专 郭玉凤 张为民 施惠平 姜玉武 秦炯 吴希如
单位：张月华(100034 北京医科大学第一医院儿科)；汤学专(100034 北京医科大学第一医院儿科)；姜玉武(100034 北京医科大学第一医院儿科)；秦炯(100034 北京医科大学第一医院儿科)；吴希如(100034 北京医科大学第一医院儿科)；郭玉凤(中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院医学遗传室)
关键词：脑白质营养不良，异染型；磁共振成像；芳基硫酸酯酶类
中华儿科杂志000512 【摘要】 目的 分析异染性脑白质营养不良(MLD)的临床特征，评价头颅CT、MRI及白细胞芳基硫酸酯酶A(ASA)对MLD的诊断价值。方法 对10例MLD患儿临床与实验室资料进行分析。结果(1)晚婴型6例，发病年龄为10～30个月，平均为19个月；少年型4例，发病年龄为4～8岁。(2)首发症状为步态异常(6例)、言语不清(2例)、易哭闹(1例)、惊厥(1例)。(3)除1例病程短外，9例患儿起病后均表现为进行性的运动障碍、语言和智力倒退。(4)CT检查3例，示双侧脑室体旁白质对称性低密度影；(5)MRI检查7例，示双侧大脑半球半卵圆中心白质呈对称性长T1、长T2信号影。(6)10例患儿白细胞ASA活性缺乏或显著低于正常。结论 进行性运动障碍、语言和智力倒退为本病的主要临床特征；CT、MRI检查显示脑白质的异常改变有助于诊断；确诊依据白细胞ASA活性减低。
, 百拇医药
Clinical characteristics and diagnosis of metachromatic leukodystrophy in 10 cases
ZHANG Yuehua*, TANG Xuezhuan, GUO Yufeng, et al.
*Department of Pediatrics, First Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100034, China
【Abstract】 Objective To analyze the clinical characteristics of metachromatic leukodystrophy (MLD) and evaluate the diagnostic values of computerized tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and measuring arysulfatase A (ASA) activity in peripheral leukocytes. Methods The clinical and experimental data (including ASA activity, urine amino acids, routine cerebrospinal fluid analysis, fundal examination, electroencephalography, etc.) of 10 children with MLD were analysed. Results Six cases had late infantile type with onset of symptoms at the age of 10 to 30 months and 4 cases had juvenile type with onset of symptoms at the age of 4 to 8 years. The first symptom manifested as gait disorder in 6 cases, speech disturbance in 2 cases, prone to crying in 1 case and seizure in 1 case. Except for 1 case who had a short course of disease, all the 9 cases had the manifestations of progressive motor deterioration, speech disturbance and mental regression. Cranial CT scan revealed symmetric low density area in cerebral hemisphere in 3 cases. Cranial MRI showed symmetric T2 high signal intensity on bilateral white matter in 7 cases. All the 10 cases had deficient or low ASA activity. Conclusion The clinical characteristics of MLD were progressive motor deterioration, speech disturbance and mental regression. The white matter abnormalities on cranial CT and MRI may be useful for the diagnosis of MLD. The definitive diagnosis should be based on the deficiency of ASA activity in peripheral leukocytes.
, 百拇医药
【Key words】 Leukodystrophy, metachromatic; Magnetic resonance imaging; Arylsulfatases
异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)又称脑硫脂沉积病 (sulfatide lipidosis)，该病为常染色体隐性遗传病，其致病基因定位于22q13.31-qter，生化缺陷为芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A，ASA)缺乏。因为病理检查时脑白质中异常沉积的脑硫脂颗粒和蓝色的染料作用后变为红色的异染性颗粒，本病因而得名。本病是小儿时期脑白质退行性变比较常见的原因，但目前国内报道甚少，为提高对本病的认识，现将我院1986～1999年确诊的10例MLD患儿的临床与实验室资料总结分析如下。
资料和方法
一、 一般资料
, 百拇医药
10例均为我院住院患儿，男6例，女4例，发病年龄为10个月～8岁。就诊年龄为2岁2个月～9岁。围产期均无异常，发病前智力、运动发育均正常。有家族史者2例。父母近亲婚配2例。
二、 方法
1. 对MLD患儿的神经系统症状、体征进行分析。
2. 辅助检查：(1)头颅CT、MRI；(2)Baum法用成色底物：对位-硝基儿茶酚硫酸盐(pnitrocatecholsul-fate)测定外周血白细胞ASA活性，ASA活性单位以每毫克蛋白每小时的纳摩尔数表示[nmol/(h.mg)][1]；(3)其他检查：尿氨基酸、 粘多糖过筛；脑脊液常规、生化检查；眼底检查；脑电图；诱发电位。
3. 自定诊断标准：发病前智力、运动发育正常，起病后出现进行性运动功能及智力倒退。脑CT或MRI示大脑两侧半球对称性的脑白质病变。确诊采用Baum法测定外周血白细胞中ASA的活性降低。
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结果
一、 主要症状及神经系统体征(表1)
1. 进行性运动障碍：共8例，6例以运动障碍起病，表现为走路不稳、站立不能、动作缓慢。经过3～6个月后表现为不能行走(7例)、不能独坐(6例)、不能持物(3例)、甚至不能抬头(2例)。双下肢无力1例，表现为骑车速度减慢。瘫痪7例，其中四肢痉挛性瘫痪3例，双下肢痉挛性瘫痪4例。双下肢腱反射消失3例，巴彬斯基征阳性9例。双上肢震颤3例，眼球震颤2例。7例有球麻痹征，表现为吞咽困难、呛咳、咽腭反射迟钝或消失。
2. 语言障碍：共6例，2例以言语不清起病。起病3～5月后，表现为语言发育倒退3例，构音不清2例，语言表达能力逐渐丧失1例。
3. 进行性智力倒退：共5例，表现为表情呆滞、反应迟顿，记忆力减退、计算能力下降、学习成绩下降。
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4. 其他：以易哭闹、烦躁不安起病1例，持续4个月之后始出现运动、智力发育倒退。以惊厥为首发症状起病1例，因病程短(出现惊厥15天就诊)，就诊时尚无明显的运动、智力倒退，但体检有双下肢腱反射消失、巴彬斯基征阳性。在病程中有癫发作2例，均为全身强直发作，曾有癫持续状态1例。
二、头颅CT、MRI检查结果
CT检查5例，2例未见异常，3例为双侧脑室体旁白质对称性低密度影；MRI检查7例，均显示有两侧大脑半球半卵圆中心白质呈对称性长T1、长T2信号影，以中央白质为主、皮层下白质未受累，胼胝体及内外囊未受累，其中2例为CT检查未发现异常者。
三、 白细胞ASA活性测定结果
10例均明显低于正常，在0～9 nmol/(h.mg)之间[正常38.9～98.3 nmol/(h.mg)]。
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四、 其他检查
(1)尿氨基酸、粘多糖过筛7例均阴性。(2)脑脊液检查4例均有蛋白明显增高，余常规、生化检查均在正常范围。(3)眼底检查8例，均未见异常。(4)脑电图检查8例，除2例有癫发作者脑电图表现为不规则慢波外，余均未见异常；(5)诱发电位检查4例，脑干听觉诱发电位2例，2例均为各波潜伏期、峰间期明显延长，提示听神经通路各段传导延迟。视觉诱发电位2例，为P100及N2潜伏期延长，波形分化差，提示视通路传导障碍。
表1 10例异染性脑白质营养不良的症状与体征 例号
症状起始年龄
首发症状
主要症状
神经系统体征
, 百拇医药
1
1岁5月
走路不稳
不能独坐、不能持物、语言倒退
眼球震颤、咽反射消失、下肢肌张力高、巴彬斯基征阳性
2
10个月
站立不能
手震颤、不能独坐抬头、语言倒退、呛咳
眼球震颤、咽反射消失、四肢肌张力高、3
1岁
易哭闹
, 百拇医药
不能站和独坐、呆滞、语言倒退、咽反射迟钝、腱反射活跃、巴彬斯基征阳性
4
2岁
走路不稳
手震颤、不能独坐和抬头、呛咳
咽反射消失、四肢肌张力高、腱反射活跃、巴彬斯基征阳性
5
1岁9个月
言语不清
失语、不能行走和独坐、呛咳、惊厥
咽反射消失、四肢肌张力高、腱反射消失、巴彬斯基征阳性
, 百拇医药
6
2岁6个月
走路不稳
言语不清、呆滞、手震颤、不能坐
剪刀步态、四肢肌张力高、腱反射消失、巴彬斯基征阳性
7
4岁
言语不清
记忆力下降、交往能力下降、吞咽困难
咽反射消失、四肢肌张力高、腱反射活跃、巴彬斯基征阳性
8
7岁
, 百拇医药
动作缓慢
双下肢无力、言语不清、记忆力下降
咽反射迟钝、跟腱反射迟钝、巴彬斯基征阳性
9
8岁
走路不稳
学习成绩下降、不能行走、惊厥
痉挛步态、四肢肌张力增高、病理反射均阳性
10
5岁
惊厥
惊厥
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双下肢腱反射消失、巴彬斯基征阳性
讨论
MLD1910年由Alzheimer首次报道。发病率至少为0.6/10万[2]。正常情况下，ASA催化脑硫脂(即硫酸脑苷脂)分解为脑苷脂和硫酸，此酶缺乏时，导致脑硫脂的分解代谢障碍，脑硫脂沉积在中枢和周围神经及其他器官，导致脑白质和周围神经的髓鞘形成不良。但也有ASA正常的MLD，患者之所以发病并非因体内ASA不足，而是由于缺乏硫酸脑苷脂酶激活蛋白，导致体内ASA水解脑硫脂障碍，造成体内脑硫脂沉积[3]。
本病临床上根据发病年龄和病情严重程度分3型：(1)晚婴型：最多见，1～3岁发病，多在2岁左右起病，最早可在6个月起病，早期表现步态不稳、肌张力减退、腱反射迟钝，系周围神经受累所致。后期肌张力增高、腱反射亢进、进行性瘫痪、抽搐、言语与吞咽困难、智能倒退。有球麻痹征。在起病后2～10年中出现去大脑强直，多因继发感染而死亡。本组6例发病年龄及临床表现符合晚婴型，首发症状出现时间是生后10～30个月，平均为19个月。起病时症状多为运动障碍，病情进展快，经过3～6个月即出现痉挛性瘫痪，伴语言和智力进行性倒退；(2)少年型：4～15岁发病，进展缓慢，表现为智能逐渐衰退、中枢性或周围性瘫痪、共济失调。本组3例少年型，首发症状出现时间是4～8岁，平均为6岁。起病较隐匿，病情进展相对缓慢，以智能减退明显。少年型和晚婴型虽病情进展有快慢之别，而其共同之处则为进行性运动障碍、语言和智力发育倒退。(3)成人型：少见，15岁以后发病，进展缓慢。开始主要表现有精神异常，继之智能衰退，数年后出现运动障碍。文献报道[4]，癫发作在本病常见，约占30%，可发生在疾病的任何时期，特别是少年型。本组中，晚婴型和少年型癫发作各见到1例，另1例少年型以惊厥为首发症状起病，因病程短，就诊时只有1次惊厥发作，脑电图尚无明显异常，需随诊。
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头颅MRI检查对MLD辅助诊断有重要意义，对于脑白质病变的检查，MRI优于CT，特别在T2加权像更能较清楚的反映病变的部位和程度。本组7例行头颅MRI检查，脑白质病变符合较典型的MLD改变，其中2例曾在外院做CT检查未见异常。故在临床高度怀疑本病的患儿，若头颅CT检查未见异常时也不能除外该病，应做MRI检查。
检测白细胞ASA的活性是确诊MLD的可靠方法。晚婴型ASA的活性可全部缺乏，少年型在0～10%之间。值得注意的是：健康人群中，有0.5%～2.0%可出现ASA活性减低，但并不引起神经系统变性，称为假性ASA缺陷。ASA的基因已被克隆，并且至少已报告34个与MLD相关的ASA基因突变[5]。3个常见引起MLD的基因突变不仅被证实，而且表现型与基因型间的相关性已确定[6]。
因本病少见，临床医师如对本病缺乏足够认识，往往不易识别而延误诊断。本组有4例在外院曾误诊为脑性瘫痪(CP)，1例误诊为脑发育不全，1例诊断不明，1例疑诊为肾上腺脑白质营养不良(ALD)。MLD晚婴型由于中枢性运动障碍和姿势异常，极易与CP混淆，但MLD在发病前智力、运动发育正常，起病后原来已获得的运动、语言能力等逐渐丧失，运动、智能呈进行性衰退，头颅MRI示脑白质有较特征性改变。CP多有围产期脑损伤病因，出生后即有运动障碍存在，随年龄增长和功能锻炼，运动障碍可有一定改善而有别于MLD。CP与MLD治疗、预后迥异，两者鉴别十分重要。MLD与ALD均表现为运动功能与智能倒退，但ALD早期即有视、听功能减退和(或)肾上腺皮质功能减退表现，如皮肤色素增深、低血压等，头颅MRI表现为起始于双侧侧脑室后角周围，顶枕叶白质呈对称性蝶翼状T1低信号、T2高信号，胼胝体压部早期受累，左右两侧病变连成一片而有别于MLD，且ALD为X连锁隐性遗传，仅男孩发病。当然，根本区别在于ALD患儿有血极长链脂肪酸增高，而MLD患儿血白细胞ASA活性降低。
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迄今为止，MLD尚无可靠的治疗方法。有人对1例MLD患者骨髓移植后随访4年发现，骨髓移植可使患者血中ASA活性恢复正常，MRI显示脑白质病变稳定，病情无恶化[7]。但亦有不同的研究结果，有人对4例儿童MLD患者骨髓移植后随访，发现骨髓移植并不能影响MLD患者的自然病程和阻止病情恶化， 建议只对晚婴型的症状前患者和早期的少年型患者做骨髓移植治疗，并通过对这些患者的长期随访来评价骨髓移植的疗效[8]。
汤学专 进修医师
作者单位：张为民(中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院医学遗传室)
施惠平(中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院医学遗传室)
参考文献
1，郭玉凤，施惠平，张为民，等. 用改良Baum法对异染性脑白质营养不良进行病例诊断及产前诊断.中华医学遗传学杂志，1994，11：294-295.
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2，Heim P,Claussen M,Hoffmann B, et al. Leukodystrophy incidence in Germany . Am J Med Genet, 1997,71:475-478.
3，Kolodny EH,Fluharty AL.Metachromatic leukodystrophy and multiple sulfatase deficiency sulfatide lipidosis. In:Sciriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. eds. The metabolic and molcular bases of inherited disease. 7 th. New York: McGraw-Hill Inc, 1995. 2693-2727.
4，Balslev T.Cortez MA, Blaser SI,et al.Recurrent seizures in metachromatic leukodystrophy. Pediatr Neurol,1997,17:150.
, 百拇医药
5，Tylki Szymanska A,BergerJ,Loschl B,et al.Late juvenile metachromatic leukodystrophy in three patients with a similar clinical course and identical mutations on one allele. Clin Genet,1996,50:287-292.
6，Gomez Lira M,Perusi C,Mottes M,et al. Molecular genetic characterization of two metachromatic leukodystrophy patients who carry the T799G mutation and show different phenotypes:description of o novel null type mutation. Hum Genet,1998,102:459-463.
, 百拇医药
7，Navarro C,Fernandez JM,Dominguez C,et al. Late juvenil metachromatic leukodystrophy treated with bone marrow transplantation:a 4 year follow up study. Neurol,1996,46:254-256.
8，Malm G,Ringden O,Winiarski J,et al.Clinical outcome in four children with metachromatic leukodystrophy treated by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant,1996,17:1003-1008.
(收稿日期：1999-09-08), 百拇医药
单位：张月华(100034 北京医科大学第一医院儿科)；汤学专(100034 北京医科大学第一医院儿科)；姜玉武(100034 北京医科大学第一医院儿科)；秦炯(100034 北京医科大学第一医院儿科)；吴希如(100034 北京医科大学第一医院儿科)；郭玉凤(中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院医学遗传室)
关键词：脑白质营养不良，异染型；磁共振成像；芳基硫酸酯酶类
中华儿科杂志000512 【摘要】 目的 分析异染性脑白质营养不良(MLD)的临床特征，评价头颅CT、MRI及白细胞芳基硫酸酯酶A(ASA)对MLD的诊断价值。方法 对10例MLD患儿临床与实验室资料进行分析。结果(1)晚婴型6例，发病年龄为10～30个月，平均为19个月；少年型4例，发病年龄为4～8岁。(2)首发症状为步态异常(6例)、言语不清(2例)、易哭闹(1例)、惊厥(1例)。(3)除1例病程短外，9例患儿起病后均表现为进行性的运动障碍、语言和智力倒退。(4)CT检查3例，示双侧脑室体旁白质对称性低密度影；(5)MRI检查7例，示双侧大脑半球半卵圆中心白质呈对称性长T1、长T2信号影。(6)10例患儿白细胞ASA活性缺乏或显著低于正常。结论 进行性运动障碍、语言和智力倒退为本病的主要临床特征；CT、MRI检查显示脑白质的异常改变有助于诊断；确诊依据白细胞ASA活性减低。
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Clinical characteristics and diagnosis of metachromatic leukodystrophy in 10 cases
ZHANG Yuehua*, TANG Xuezhuan, GUO Yufeng, et al.
*Department of Pediatrics, First Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100034, China
【Abstract】 Objective To analyze the clinical characteristics of metachromatic leukodystrophy (MLD) and evaluate the diagnostic values of computerized tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and measuring arysulfatase A (ASA) activity in peripheral leukocytes. Methods The clinical and experimental data (including ASA activity, urine amino acids, routine cerebrospinal fluid analysis, fundal examination, electroencephalography, etc.) of 10 children with MLD were analysed. Results Six cases had late infantile type with onset of symptoms at the age of 10 to 30 months and 4 cases had juvenile type with onset of symptoms at the age of 4 to 8 years. The first symptom manifested as gait disorder in 6 cases, speech disturbance in 2 cases, prone to crying in 1 case and seizure in 1 case. Except for 1 case who had a short course of disease, all the 9 cases had the manifestations of progressive motor deterioration, speech disturbance and mental regression. Cranial CT scan revealed symmetric low density area in cerebral hemisphere in 3 cases. Cranial MRI showed symmetric T2 high signal intensity on bilateral white matter in 7 cases. All the 10 cases had deficient or low ASA activity. Conclusion The clinical characteristics of MLD were progressive motor deterioration, speech disturbance and mental regression. The white matter abnormalities on cranial CT and MRI may be useful for the diagnosis of MLD. The definitive diagnosis should be based on the deficiency of ASA activity in peripheral leukocytes.
, 百拇医药
【Key words】 Leukodystrophy, metachromatic; Magnetic resonance imaging; Arylsulfatases
异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)又称脑硫脂沉积病 (sulfatide lipidosis)，该病为常染色体隐性遗传病，其致病基因定位于22q13.31-qter，生化缺陷为芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A，ASA)缺乏。因为病理检查时脑白质中异常沉积的脑硫脂颗粒和蓝色的染料作用后变为红色的异染性颗粒，本病因而得名。本病是小儿时期脑白质退行性变比较常见的原因，但目前国内报道甚少，为提高对本病的认识，现将我院1986～1999年确诊的10例MLD患儿的临床与实验室资料总结分析如下。
资料和方法
一、 一般资料
, 百拇医药
10例均为我院住院患儿，男6例，女4例，发病年龄为10个月～8岁。就诊年龄为2岁2个月～9岁。围产期均无异常，发病前智力、运动发育均正常。有家族史者2例。父母近亲婚配2例。
二、 方法
1. 对MLD患儿的神经系统症状、体征进行分析。
2. 辅助检查：(1)头颅CT、MRI；(2)Baum法用成色底物：对位-硝基儿茶酚硫酸盐(pnitrocatecholsul-fate)测定外周血白细胞ASA活性，ASA活性单位以每毫克蛋白每小时的纳摩尔数表示[nmol/(h.mg)][1]；(3)其他检查：尿氨基酸、 粘多糖过筛；脑脊液常规、生化检查；眼底检查；脑电图；诱发电位。
3. 自定诊断标准：发病前智力、运动发育正常，起病后出现进行性运动功能及智力倒退。脑CT或MRI示大脑两侧半球对称性的脑白质病变。确诊采用Baum法测定外周血白细胞中ASA的活性降低。
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结果
一、 主要症状及神经系统体征(表1)
1. 进行性运动障碍：共8例，6例以运动障碍起病，表现为走路不稳、站立不能、动作缓慢。经过3～6个月后表现为不能行走(7例)、不能独坐(6例)、不能持物(3例)、甚至不能抬头(2例)。双下肢无力1例，表现为骑车速度减慢。瘫痪7例，其中四肢痉挛性瘫痪3例，双下肢痉挛性瘫痪4例。双下肢腱反射消失3例，巴彬斯基征阳性9例。双上肢震颤3例，眼球震颤2例。7例有球麻痹征，表现为吞咽困难、呛咳、咽腭反射迟钝或消失。
2. 语言障碍：共6例，2例以言语不清起病。起病3～5月后，表现为语言发育倒退3例，构音不清2例，语言表达能力逐渐丧失1例。
3. 进行性智力倒退：共5例，表现为表情呆滞、反应迟顿，记忆力减退、计算能力下降、学习成绩下降。
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4. 其他：以易哭闹、烦躁不安起病1例，持续4个月之后始出现运动、智力发育倒退。以惊厥为首发症状起病1例，因病程短(出现惊厥15天就诊)，就诊时尚无明显的运动、智力倒退，但体检有双下肢腱反射消失、巴彬斯基征阳性。在病程中有癫发作2例，均为全身强直发作，曾有癫持续状态1例。
二、头颅CT、MRI检查结果
CT检查5例，2例未见异常，3例为双侧脑室体旁白质对称性低密度影；MRI检查7例，均显示有两侧大脑半球半卵圆中心白质呈对称性长T1、长T2信号影，以中央白质为主、皮层下白质未受累，胼胝体及内外囊未受累，其中2例为CT检查未发现异常者。
三、 白细胞ASA活性测定结果
10例均明显低于正常，在0～9 nmol/(h.mg)之间[正常38.9～98.3 nmol/(h.mg)]。
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四、 其他检查
(1)尿氨基酸、粘多糖过筛7例均阴性。(2)脑脊液检查4例均有蛋白明显增高，余常规、生化检查均在正常范围。(3)眼底检查8例，均未见异常。(4)脑电图检查8例，除2例有癫发作者脑电图表现为不规则慢波外，余均未见异常；(5)诱发电位检查4例，脑干听觉诱发电位2例，2例均为各波潜伏期、峰间期明显延长，提示听神经通路各段传导延迟。视觉诱发电位2例，为P100及N2潜伏期延长，波形分化差，提示视通路传导障碍。
表1 10例异染性脑白质营养不良的症状与体征 例号
症状起始年龄
首发症状
主要症状
神经系统体征
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1
1岁5月
走路不稳
不能独坐、不能持物、语言倒退
眼球震颤、咽反射消失、下肢肌张力高、巴彬斯基征阳性
2
10个月
站立不能
手震颤、不能独坐抬头、语言倒退、呛咳
眼球震颤、咽反射消失、四肢肌张力高、3
1岁
易哭闹
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不能站和独坐、呆滞、语言倒退、咽反射迟钝、腱反射活跃、巴彬斯基征阳性
4
2岁
走路不稳
手震颤、不能独坐和抬头、呛咳
咽反射消失、四肢肌张力高、腱反射活跃、巴彬斯基征阳性
5
1岁9个月
言语不清
失语、不能行走和独坐、呛咳、惊厥
咽反射消失、四肢肌张力高、腱反射消失、巴彬斯基征阳性
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6
2岁6个月
走路不稳
言语不清、呆滞、手震颤、不能坐
剪刀步态、四肢肌张力高、腱反射消失、巴彬斯基征阳性
7
4岁
言语不清
记忆力下降、交往能力下降、吞咽困难
咽反射消失、四肢肌张力高、腱反射活跃、巴彬斯基征阳性
8
7岁
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动作缓慢
双下肢无力、言语不清、记忆力下降
咽反射迟钝、跟腱反射迟钝、巴彬斯基征阳性
9
8岁
走路不稳
学习成绩下降、不能行走、惊厥
痉挛步态、四肢肌张力增高、病理反射均阳性
10
5岁
惊厥
惊厥
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双下肢腱反射消失、巴彬斯基征阳性
讨论
MLD1910年由Alzheimer首次报道。发病率至少为0.6/10万[2]。正常情况下，ASA催化脑硫脂(即硫酸脑苷脂)分解为脑苷脂和硫酸，此酶缺乏时，导致脑硫脂的分解代谢障碍，脑硫脂沉积在中枢和周围神经及其他器官，导致脑白质和周围神经的髓鞘形成不良。但也有ASA正常的MLD，患者之所以发病并非因体内ASA不足，而是由于缺乏硫酸脑苷脂酶激活蛋白，导致体内ASA水解脑硫脂障碍，造成体内脑硫脂沉积[3]。
本病临床上根据发病年龄和病情严重程度分3型：(1)晚婴型：最多见，1～3岁发病，多在2岁左右起病，最早可在6个月起病，早期表现步态不稳、肌张力减退、腱反射迟钝，系周围神经受累所致。后期肌张力增高、腱反射亢进、进行性瘫痪、抽搐、言语与吞咽困难、智能倒退。有球麻痹征。在起病后2～10年中出现去大脑强直，多因继发感染而死亡。本组6例发病年龄及临床表现符合晚婴型，首发症状出现时间是生后10～30个月，平均为19个月。起病时症状多为运动障碍，病情进展快，经过3～6个月即出现痉挛性瘫痪，伴语言和智力进行性倒退；(2)少年型：4～15岁发病，进展缓慢，表现为智能逐渐衰退、中枢性或周围性瘫痪、共济失调。本组3例少年型，首发症状出现时间是4～8岁，平均为6岁。起病较隐匿，病情进展相对缓慢，以智能减退明显。少年型和晚婴型虽病情进展有快慢之别，而其共同之处则为进行性运动障碍、语言和智力发育倒退。(3)成人型：少见，15岁以后发病，进展缓慢。开始主要表现有精神异常，继之智能衰退，数年后出现运动障碍。文献报道[4]，癫发作在本病常见，约占30%，可发生在疾病的任何时期，特别是少年型。本组中，晚婴型和少年型癫发作各见到1例，另1例少年型以惊厥为首发症状起病，因病程短，就诊时只有1次惊厥发作，脑电图尚无明显异常，需随诊。
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头颅MRI检查对MLD辅助诊断有重要意义，对于脑白质病变的检查，MRI优于CT，特别在T2加权像更能较清楚的反映病变的部位和程度。本组7例行头颅MRI检查，脑白质病变符合较典型的MLD改变，其中2例曾在外院做CT检查未见异常。故在临床高度怀疑本病的患儿，若头颅CT检查未见异常时也不能除外该病，应做MRI检查。
检测白细胞ASA的活性是确诊MLD的可靠方法。晚婴型ASA的活性可全部缺乏，少年型在0～10%之间。值得注意的是：健康人群中，有0.5%～2.0%可出现ASA活性减低，但并不引起神经系统变性，称为假性ASA缺陷。ASA的基因已被克隆，并且至少已报告34个与MLD相关的ASA基因突变[5]。3个常见引起MLD的基因突变不仅被证实，而且表现型与基因型间的相关性已确定[6]。
因本病少见，临床医师如对本病缺乏足够认识，往往不易识别而延误诊断。本组有4例在外院曾误诊为脑性瘫痪(CP)，1例误诊为脑发育不全，1例诊断不明，1例疑诊为肾上腺脑白质营养不良(ALD)。MLD晚婴型由于中枢性运动障碍和姿势异常，极易与CP混淆，但MLD在发病前智力、运动发育正常，起病后原来已获得的运动、语言能力等逐渐丧失，运动、智能呈进行性衰退，头颅MRI示脑白质有较特征性改变。CP多有围产期脑损伤病因，出生后即有运动障碍存在，随年龄增长和功能锻炼，运动障碍可有一定改善而有别于MLD。CP与MLD治疗、预后迥异，两者鉴别十分重要。MLD与ALD均表现为运动功能与智能倒退，但ALD早期即有视、听功能减退和(或)肾上腺皮质功能减退表现，如皮肤色素增深、低血压等，头颅MRI表现为起始于双侧侧脑室后角周围，顶枕叶白质呈对称性蝶翼状T1低信号、T2高信号，胼胝体压部早期受累，左右两侧病变连成一片而有别于MLD，且ALD为X连锁隐性遗传，仅男孩发病。当然，根本区别在于ALD患儿有血极长链脂肪酸增高，而MLD患儿血白细胞ASA活性降低。
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迄今为止，MLD尚无可靠的治疗方法。有人对1例MLD患者骨髓移植后随访4年发现，骨髓移植可使患者血中ASA活性恢复正常，MRI显示脑白质病变稳定，病情无恶化[7]。但亦有不同的研究结果，有人对4例儿童MLD患者骨髓移植后随访，发现骨髓移植并不能影响MLD患者的自然病程和阻止病情恶化， 建议只对晚婴型的症状前患者和早期的少年型患者做骨髓移植治疗，并通过对这些患者的长期随访来评价骨髓移植的疗效[8]。
汤学专 进修医师
作者单位：张为民(中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院医学遗传室)
施惠平(中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院医学遗传室)
参考文献
1，郭玉凤，施惠平，张为民，等. 用改良Baum法对异染性脑白质营养不良进行病例诊断及产前诊断.中华医学遗传学杂志，1994，11：294-295.
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2，Heim P,Claussen M,Hoffmann B, et al. Leukodystrophy incidence in Germany . Am J Med Genet, 1997,71:475-478.
3，Kolodny EH,Fluharty AL.Metachromatic leukodystrophy and multiple sulfatase deficiency sulfatide lipidosis. In:Sciriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. eds. The metabolic and molcular bases of inherited disease. 7 th. New York: McGraw-Hill Inc, 1995. 2693-2727.
4，Balslev T.Cortez MA, Blaser SI,et al.Recurrent seizures in metachromatic leukodystrophy. Pediatr Neurol,1997,17:150.
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5，Tylki Szymanska A,BergerJ,Loschl B,et al.Late juvenile metachromatic leukodystrophy in three patients with a similar clinical course and identical mutations on one allele. Clin Genet,1996,50:287-292.
6，Gomez Lira M,Perusi C,Mottes M,et al. Molecular genetic characterization of two metachromatic leukodystrophy patients who carry the T799G mutation and show different phenotypes:description of o novel null type mutation. Hum Genet,1998,102:459-463.
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7，Navarro C,Fernandez JM,Dominguez C,et al. Late juvenil metachromatic leukodystrophy treated with bone marrow transplantation:a 4 year follow up study. Neurol,1996,46:254-256.
8，Malm G,Ringden O,Winiarski J,et al.Clinical outcome in four children with metachromatic leukodystrophy treated by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant,1996,17:1003-1008.
(收稿日期：1999-09-08), 百拇医药