低分子肝素对小儿难治性肾病综合征伴高凝状态的疗效
作者：朱光华 何威逊 罗运九 任志德
单位：朱光华(200040 上海市儿童医院肾脏内科)；何威逊(200040 上海市儿童医院肾脏内科)；罗运九(200040 上海市儿童医院肾脏内科)；任志德(200040 上海市儿童医院肾脏内科)
关键词：肾变病综合征；血液凝固；肝素，低分子
中华儿科杂志000509 【摘要】 目的 研究低分子肝素对难治性肾病综合征伴高凝状态的疗效。方法 对15例难治性肾病综合征合并高凝状态的患儿在激素和免疫抑制剂治疗的同时加用低分子肝素，剂量为60～100抗因子Ⅹa活性单位/(kg.d)，观察尿蛋白定量、血清白蛋白和胆固醇的变化；另设15例患儿作为对照组。结果 治疗组13例血D-二聚体恢复正常，而对照组仅5例恢复正常，两组之间差异有非常显著意义(P<0.01)。治疗前，治疗组的尿蛋白定量为(5.1±3.6) g/24h，血清白蛋白为(13.6±4.3) g/L ，胆固醇(10.6±2.9) mmol/L。治疗4周后，三项指标分别为(2.2±1.6) g/24h、(25.5±6.4) g/L和(8.2±1.7) mmol/L。治疗组血清白蛋白回升快于对照组， 两组相比差异有显著意义(P<0.05)；治疗8周后，三项指标分别为(0.8±0.8) g/24h、(32.7±3.9) g/L和(6.9±0.9) mmol/L。三项指标的恢复均优于对照组，两组相比差异有显著意义(P<0.01)。结论 加用低分子肝素治疗难治性肾病综合征合并高凝状态可使尿蛋白、血胆固醇降低，血清白蛋白升高。且临床应用方便，安全有效。
, 百拇医药
Effectiveness of low-molecular weight heparin in treatment of refractory nephropathy with hypercoagulable state in children
ZHU Guanghua, HE Weixun, LUO Yunjiu, et al.
Shanghai Children′s Hospital, Shanghai 200040, China
【Abstract】 Objective To evaluate the effectiveness of low-molecular weight heparin in treatment of refractory nephropathy with hypercoagulable state. Methods Fifteen children with refractory nephropathy who had hypercoagulable state were treated with corticosteroid and an immunosupressive agent plus low-molecular weight heparin at the dosage of 60～100AⅩaIU/(kg.d); they were followed-up for urine protein quantitation, serum albumin and cholesterol. Another 15 cases with similar conditions were used as control group. The control cases were treated with dipyridamole in addition to corticosteroid and the immunosupressive agent. Results Blood D-dimer became negative after treatment in 13 cases of the treatment group but in only 5 cases of the control group (P<0.01). The urine protein, serum albumin and cholesterol in treatment group were (5.1±3.6) g/24h, (13.6±4.3) g/L and (10.6±2.9) mmol/L, respectively, before treatment and (2.2±1.6)g/24 h, (25.5±6.4) g/L and (8.2±1.7) mmol/L after 4 weeks treatment and (0.8±0.8) g/24h, (32.7±3.9) g/L and (6.9±0.9) mmol/L, respectively, after 8 weeks treatment. These results showed that remarkable improvement was achieved in the treatment group in all the 3 parameters (P<0.01). Conclusion These results suggest that supplement of low-molecular weight heparin in treatment of difficult-to-manage nephropathy with hypercoagulable state could reduce urine protein and serum cholesterol and increase serum albumin level. The treatment with low-molecular weight heparin was safe, effective and convenient.
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【Key words】 Nephrotic syndrome; Blood coagulation; Heparin，low-molecular-weight
肾小球内凝血在肾小球损伤中起重要作用，我们曾报道过有关肾病合并血凝功能障碍的问题[1]。近年实验研究和临床观察证实，使用肝素作为辅助治疗可使尿蛋白排泄量减少，肾功能改善。普通肝素的应用虽取得一定疗效，但用药期间易引起出血等副作用，使其在儿科的应用受到限制。使用低分子肝素钙(LMWH)可避免上述副作用。我们使用了LMWH——那屈肝素钙制剂(nadroparin calcium)治疗难治性肾病综合征伴高凝状态。疗效观察如下。
对象和方法
一、观察对象
1. 一般资料：共观察30例患儿，男23例，女7例。年龄2～13岁，平均7.8岁。按1985年全国小儿肾脏病协作组讨论标准[2]，均符合难治性肾病的诊断标准。其中激素耐药8例，激素依赖10例，勤
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表1 两组患儿治疗前后尿蛋白、血清白蛋白及胆固醇变化及比较(
±s) 治疗阶段
尿蛋白(g/24 h)
血清白蛋白(g/L)
血清胆固醇(mmol/L)
对照组
治疗组
T值
对照组
治疗组
t值
对照组
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治疗组
t值
0周
3.8±2.1
5.1±3.6
256
15.4±4.9
13.6±4.3
1.06
10.1±2.0
10.6±2.9
0.52
4周
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2.5±1.3
2.2±1.6
231.5
21.0±4.2
25.5±6.4
2.26*
9.0±1.7
8.2±1.7
0.02
8周
1.9±1.3
0.8±0.8
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299**
25.9±4.6
32.7±3.9
4.32**
8.3±1.3
6.9±0.9
3.65**
动态比较F值
5.1
13.9
19.8
55.6
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4.4
13.0
注：治疗组、对照组各为15例；* P<0.05，**P<0.01复发12例。单纯型肾病22例，肾炎型肾病8例，平均病程6.5个月。 2. 所有患儿符合高凝状态诊断标准[3]：凝血酶原时间(PT)较正常值(11～14 s)缩短>3 s，部分凝血活酶时间(APTT)较正常值35～45 s缩短>10 s，抗凝血酶原-Ⅲ(AT-Ⅲ)活性≤0.70，D-二聚体(D-D)浓度>0.5 mg/L。
二、方法
1. 分组和治疗: 将患儿随机分为治疗组和对照组，每组各15例。两组均予泼尼松常规剂量治疗，部分患儿加用环磷酰胺冲击等综合治疗。对照组予双嘧达莫口服抗凝；治疗组采用那屈肝素钙，剂量以抗因子Ⅹa活性单位(AⅩa IU)计，60～100 AⅩa IU/(kg.d)，每天上午皮下注射1次，疗程2～4周。
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2. 观察方法 ：治疗前及治疗开始后4周、8周时，观察24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及胆固醇三项指标。疗程结束后复查血D-D及其他血凝学指标。
3. 副作用的观察： 观察出血倾向、肝功能损害、血小板减少及皮疹等副作用。
4 .统计学方法： 采用SPSS/PC+统计软件进行F-q检验及χ2检验。
结果
一、血清生化及尿蛋白定量变化
两组患儿治疗前后尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇的变化见表1。治疗4周时，治疗组的血清白蛋白回升快于对照组，两组相比差异有显著意义(P<0.05)；治疗8周时，治疗组在尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇三项指标的恢复均优于对照组，两组相比差异有显著意义(P<0.01)。
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二、血凝学指标变化
全组患儿经治疗后，血凝学检查指标均有不同程度的好转。治疗组的15例用那屈肝素钙治疗后，13例(87%)血D-D恢复正常，而对照组仅5例(33%)恢复正常，两组比较差异有显著意义(χ2=8.89, P<0.01)。
三、副作用
1例患儿在用那屈肝素钙治疗期间双下肢出现细小出血点，停药后消失。1例患儿血ALT轻度升高，停药后恢复。未见其他副作用。
讨论
肾病时由于某些蛋白质(尤其分子量较小者)由尿中排出，且肝脏代偿性合成蛋白质及脂肪增加，即可引起机体凝血、抗凝、纤溶系统成分紊乱，血小板功能异常，血液粘稠度增加而出现高凝。类固醇激素的使用加重了高凝状态，以至肾病不易缓解，或蛋白尿持续，此非免疫抑制剂等药物可解决，故使用抗凝治疗肾病日益受到重视。
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肾病由于高凝或血栓形成的缓急和堵塞的血管部位、大小的不同而异。静脉血栓常无症状，但通过血凝学实验室检查，常可获得诊断依据，可供临床诊断参考。故遇肾病经常规治疗效果不理想者应进行有关实验室检查。本组病例临床虽无血栓形成，但实验室检查的确反映出有高凝的证据。
使用抗凝药物治疗肾病的指征仍有争议，迄今为止仍无指导临床用药的实验室指标，也无统一规定或措施。不少作者主张血浆白蛋白<20 g/L时(此时一般皆呈明显高凝状态，有血栓倾向)即给予肝素，对原发性膜性肾病及膜性增殖性肾炎更应如此。但Schlegel等[4]认为血浆白蛋白<20 g/L，血浆纤维蛋白原浓度≥6 g/L，抗凝血酶浓度<0.70或D-D浓度>1m g/L时应予抗凝治疗。本组病例符合高凝状态诊断标准并参考上述抗凝治疗指征。我们认为肾病时如有血液浓缩，血脂明显升高，并长期应用类固醇激素及利尿剂时，应及时进行有关血凝学检查，短期使用抗凝治疗。
LMWH以抗因子Xa活性为主，出血危险性小，不易与血小板因子- 4结合形成复合物，导致伴血栓形成的血小板减少。同时LMWH与普通肝素比较同样具有抗炎、抗增殖作用[5]。可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成，促进系膜细胞释放组织因子途径抑制物，防止肾小球内凝血。药物代谢动力学研究证实，即使有明显肾功能损害时也可安全使用。本研究中治疗组15例患儿用LMWH治疗后，13例D-D恢复正常(<0.5mg/L)，而对照组仅5例恢复正常，提示LMWH对肾病综合征合并高凝治疗的有效性。在治疗4周时，治疗组的血清白蛋白回升快于对照组，治疗8周时，治疗组在尿蛋白定量，血清白蛋白和胆固醇三项指标的恢复均优于对照组。本研究结果提示，肾病合并高凝状态时，在用激素和免疫抑制剂治疗的同时加用LMWH，可明显减少蛋白尿、降低血胆固醇、升高血清白蛋白，有利于难治性肾病综合征的缓解。而且使用方便，出血危险性小，无需特别监护，便于临床应用。
, 百拇医药
参考文献
1，朱光华，何威逊，罗运九，等. 肾病综合征的血凝学变化. 临床儿科杂志,1992,10：224-225.
2，姜新猷，郭怡清，王韵琴，等.整理. 小儿难治性肾病、血尿专题座谈会纪要. 中华儿科杂志,1985, 23：166-168.
3，Sagripanti A, Barsotti G. Hypercoagulability intraglomerular coagulation and thromboembolism in nephritic syndrome. Nephron,1995, 70：271-275.
4，Brun P, Beanfils F, Schlegel N, et al. Thrombosis of the renal veins in neonates: management and long-term outcome in France. Ann Pediatr (Paris),1993，40：75-80.
5，Magnano HN. Heparin induced thrombo cytopenia：an overview of 230 patients treated with orgaram(org 10172). Thromb Haemost, 1993，70：554-558.
(收稿日期：1999-08-19), 百拇医药
单位：朱光华(200040 上海市儿童医院肾脏内科)；何威逊(200040 上海市儿童医院肾脏内科)；罗运九(200040 上海市儿童医院肾脏内科)；任志德(200040 上海市儿童医院肾脏内科)
关键词：肾变病综合征；血液凝固；肝素，低分子
中华儿科杂志000509 【摘要】 目的 研究低分子肝素对难治性肾病综合征伴高凝状态的疗效。方法 对15例难治性肾病综合征合并高凝状态的患儿在激素和免疫抑制剂治疗的同时加用低分子肝素，剂量为60～100抗因子Ⅹa活性单位/(kg.d)，观察尿蛋白定量、血清白蛋白和胆固醇的变化；另设15例患儿作为对照组。结果 治疗组13例血D-二聚体恢复正常，而对照组仅5例恢复正常，两组之间差异有非常显著意义(P<0.01)。治疗前，治疗组的尿蛋白定量为(5.1±3.6) g/24h，血清白蛋白为(13.6±4.3) g/L ，胆固醇(10.6±2.9) mmol/L。治疗4周后，三项指标分别为(2.2±1.6) g/24h、(25.5±6.4) g/L和(8.2±1.7) mmol/L。治疗组血清白蛋白回升快于对照组， 两组相比差异有显著意义(P<0.05)；治疗8周后，三项指标分别为(0.8±0.8) g/24h、(32.7±3.9) g/L和(6.9±0.9) mmol/L。三项指标的恢复均优于对照组，两组相比差异有显著意义(P<0.01)。结论 加用低分子肝素治疗难治性肾病综合征合并高凝状态可使尿蛋白、血胆固醇降低，血清白蛋白升高。且临床应用方便，安全有效。
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Effectiveness of low-molecular weight heparin in treatment of refractory nephropathy with hypercoagulable state in children
ZHU Guanghua, HE Weixun, LUO Yunjiu, et al.
Shanghai Children′s Hospital, Shanghai 200040, China
【Abstract】 Objective To evaluate the effectiveness of low-molecular weight heparin in treatment of refractory nephropathy with hypercoagulable state. Methods Fifteen children with refractory nephropathy who had hypercoagulable state were treated with corticosteroid and an immunosupressive agent plus low-molecular weight heparin at the dosage of 60～100AⅩaIU/(kg.d); they were followed-up for urine protein quantitation, serum albumin and cholesterol. Another 15 cases with similar conditions were used as control group. The control cases were treated with dipyridamole in addition to corticosteroid and the immunosupressive agent. Results Blood D-dimer became negative after treatment in 13 cases of the treatment group but in only 5 cases of the control group (P<0.01). The urine protein, serum albumin and cholesterol in treatment group were (5.1±3.6) g/24h, (13.6±4.3) g/L and (10.6±2.9) mmol/L, respectively, before treatment and (2.2±1.6)g/24 h, (25.5±6.4) g/L and (8.2±1.7) mmol/L after 4 weeks treatment and (0.8±0.8) g/24h, (32.7±3.9) g/L and (6.9±0.9) mmol/L, respectively, after 8 weeks treatment. These results showed that remarkable improvement was achieved in the treatment group in all the 3 parameters (P<0.01). Conclusion These results suggest that supplement of low-molecular weight heparin in treatment of difficult-to-manage nephropathy with hypercoagulable state could reduce urine protein and serum cholesterol and increase serum albumin level. The treatment with low-molecular weight heparin was safe, effective and convenient.
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【Key words】 Nephrotic syndrome; Blood coagulation; Heparin，low-molecular-weight
肾小球内凝血在肾小球损伤中起重要作用，我们曾报道过有关肾病合并血凝功能障碍的问题[1]。近年实验研究和临床观察证实，使用肝素作为辅助治疗可使尿蛋白排泄量减少，肾功能改善。普通肝素的应用虽取得一定疗效，但用药期间易引起出血等副作用，使其在儿科的应用受到限制。使用低分子肝素钙(LMWH)可避免上述副作用。我们使用了LMWH——那屈肝素钙制剂(nadroparin calcium)治疗难治性肾病综合征伴高凝状态。疗效观察如下。
对象和方法
一、观察对象
1. 一般资料：共观察30例患儿，男23例，女7例。年龄2～13岁，平均7.8岁。按1985年全国小儿肾脏病协作组讨论标准[2]，均符合难治性肾病的诊断标准。其中激素耐药8例，激素依赖10例，勤
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表1 两组患儿治疗前后尿蛋白、血清白蛋白及胆固醇变化及比较(
±s) 治疗阶段尿蛋白(g/24 h)
血清白蛋白(g/L)
血清胆固醇(mmol/L)
对照组
治疗组
T值
对照组
治疗组
t值
对照组
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治疗组
t值
0周
3.8±2.1
5.1±3.6
256
15.4±4.9
13.6±4.3
1.06
10.1±2.0
10.6±2.9
0.52
4周
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2.5±1.3
2.2±1.6
231.5
21.0±4.2
25.5±6.4
2.26*
9.0±1.7
8.2±1.7
0.02
8周
1.9±1.3
0.8±0.8
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299**
25.9±4.6
32.7±3.9
4.32**
8.3±1.3
6.9±0.9
3.65**
动态比较F值
5.1
13.9
19.8
55.6
, 百拇医药
4.4
13.0
注：治疗组、对照组各为15例；* P<0.05，**P<0.01复发12例。单纯型肾病22例，肾炎型肾病8例，平均病程6.5个月。 2. 所有患儿符合高凝状态诊断标准[3]：凝血酶原时间(PT)较正常值(11～14 s)缩短>3 s，部分凝血活酶时间(APTT)较正常值35～45 s缩短>10 s，抗凝血酶原-Ⅲ(AT-Ⅲ)活性≤0.70，D-二聚体(D-D)浓度>0.5 mg/L。
二、方法
1. 分组和治疗: 将患儿随机分为治疗组和对照组，每组各15例。两组均予泼尼松常规剂量治疗，部分患儿加用环磷酰胺冲击等综合治疗。对照组予双嘧达莫口服抗凝；治疗组采用那屈肝素钙，剂量以抗因子Ⅹa活性单位(AⅩa IU)计，60～100 AⅩa IU/(kg.d)，每天上午皮下注射1次，疗程2～4周。
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2. 观察方法 ：治疗前及治疗开始后4周、8周时，观察24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及胆固醇三项指标。疗程结束后复查血D-D及其他血凝学指标。
3. 副作用的观察： 观察出血倾向、肝功能损害、血小板减少及皮疹等副作用。
4 .统计学方法： 采用SPSS/PC+统计软件进行F-q检验及χ2检验。
结果
一、血清生化及尿蛋白定量变化
两组患儿治疗前后尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇的变化见表1。治疗4周时，治疗组的血清白蛋白回升快于对照组，两组相比差异有显著意义(P<0.05)；治疗8周时，治疗组在尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇三项指标的恢复均优于对照组，两组相比差异有显著意义(P<0.01)。
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二、血凝学指标变化
全组患儿经治疗后，血凝学检查指标均有不同程度的好转。治疗组的15例用那屈肝素钙治疗后，13例(87%)血D-D恢复正常，而对照组仅5例(33%)恢复正常，两组比较差异有显著意义(χ2=8.89, P<0.01)。
三、副作用
1例患儿在用那屈肝素钙治疗期间双下肢出现细小出血点，停药后消失。1例患儿血ALT轻度升高，停药后恢复。未见其他副作用。
讨论
肾病时由于某些蛋白质(尤其分子量较小者)由尿中排出，且肝脏代偿性合成蛋白质及脂肪增加，即可引起机体凝血、抗凝、纤溶系统成分紊乱，血小板功能异常，血液粘稠度增加而出现高凝。类固醇激素的使用加重了高凝状态，以至肾病不易缓解，或蛋白尿持续，此非免疫抑制剂等药物可解决，故使用抗凝治疗肾病日益受到重视。
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肾病由于高凝或血栓形成的缓急和堵塞的血管部位、大小的不同而异。静脉血栓常无症状，但通过血凝学实验室检查，常可获得诊断依据，可供临床诊断参考。故遇肾病经常规治疗效果不理想者应进行有关实验室检查。本组病例临床虽无血栓形成，但实验室检查的确反映出有高凝的证据。
使用抗凝药物治疗肾病的指征仍有争议，迄今为止仍无指导临床用药的实验室指标，也无统一规定或措施。不少作者主张血浆白蛋白<20 g/L时(此时一般皆呈明显高凝状态，有血栓倾向)即给予肝素，对原发性膜性肾病及膜性增殖性肾炎更应如此。但Schlegel等[4]认为血浆白蛋白<20 g/L，血浆纤维蛋白原浓度≥6 g/L，抗凝血酶浓度<0.70或D-D浓度>1m g/L时应予抗凝治疗。本组病例符合高凝状态诊断标准并参考上述抗凝治疗指征。我们认为肾病时如有血液浓缩，血脂明显升高，并长期应用类固醇激素及利尿剂时，应及时进行有关血凝学检查，短期使用抗凝治疗。
LMWH以抗因子Xa活性为主，出血危险性小，不易与血小板因子- 4结合形成复合物，导致伴血栓形成的血小板减少。同时LMWH与普通肝素比较同样具有抗炎、抗增殖作用[5]。可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成，促进系膜细胞释放组织因子途径抑制物，防止肾小球内凝血。药物代谢动力学研究证实，即使有明显肾功能损害时也可安全使用。本研究中治疗组15例患儿用LMWH治疗后，13例D-D恢复正常(<0.5mg/L)，而对照组仅5例恢复正常，提示LMWH对肾病综合征合并高凝治疗的有效性。在治疗4周时，治疗组的血清白蛋白回升快于对照组，治疗8周时，治疗组在尿蛋白定量，血清白蛋白和胆固醇三项指标的恢复均优于对照组。本研究结果提示，肾病合并高凝状态时，在用激素和免疫抑制剂治疗的同时加用LMWH，可明显减少蛋白尿、降低血胆固醇、升高血清白蛋白，有利于难治性肾病综合征的缓解。而且使用方便，出血危险性小，无需特别监护，便于临床应用。
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参考文献
1，朱光华，何威逊，罗运九，等. 肾病综合征的血凝学变化. 临床儿科杂志,1992,10：224-225.
2，姜新猷，郭怡清，王韵琴，等.整理. 小儿难治性肾病、血尿专题座谈会纪要. 中华儿科杂志,1985, 23：166-168.
3，Sagripanti A, Barsotti G. Hypercoagulability intraglomerular coagulation and thromboembolism in nephritic syndrome. Nephron,1995, 70：271-275.
4，Brun P, Beanfils F, Schlegel N, et al. Thrombosis of the renal veins in neonates: management and long-term outcome in France. Ann Pediatr (Paris),1993，40：75-80.
5，Magnano HN. Heparin induced thrombo cytopenia：an overview of 230 patients treated with orgaram(org 10172). Thromb Haemost, 1993，70：554-558.
(收稿日期：1999-08-19), 百拇医药