硫酸丁胺卡那霉素对新生儿耳毒性作用的研究
作者：孙伟 俞惠民
单位：孙伟(310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科)经；俞惠民(310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科)
关键词：硫酸丁胺卡那霉素；耳；毒理学；婴儿，新生；诱发电位听觉，脑干；血液
中华儿科杂志000613 【摘要】 目的 观察常规剂量硫酸丁胺卡那霉素(阿米卡星，amikacin, AMK)对新生儿的耳毒性作用并探讨其与血药浓度的关系。方法 以脑干听觉诱发电位(BAEP)监测AMK[10 mg/(kg.d)，连用7d]治疗组(26例)与对照组(20例)足月新生儿的听功能变化，并以荧光偏振免疫法对治疗组进行血药浓度监测。结果 治疗第7天，治疗组有3例BAEP异常(12%)，对照组未发现异常，两组差异无显著性(P>0.05)。经随访，治疗组3例异常者有2例恢复正常，1例失访，假设其未恢复，则异常率为4%，与对照组比较，差异仍无显著性(P>0.05)。治疗后Ⅴ波反应阈值：治疗组为(38±8)dBnHL，对照组为(34±11)dBnHL，差异无显著性(P>0.05)；治疗组治疗前后比较，差异亦无显著性(P>0.05)。治疗组异常的3例BAEP均表现为Ⅰ波潜伏期(PLⅠ)延长，治疗组治疗后反映听通路外周段功能的PLⅠ[(1.60±0.24)ms]较对照组[(1.48±0.12)ms]显著延长(P<0.05)；较治疗前[(1.53±0.14)ms]也显著延长(P<0.05)；而反映听通路中枢段功能的Ⅰ-Ⅴ波峰间潜伏期(IPLⅠ-Ⅴ)、Ⅴ波与Ⅰ波的振幅比(AmpⅤ/Ⅰ)，治疗组与对照组差异无显著性(P>0.05)。治疗组AMK血药峰浓度第3天为(17±3)mg/L，73%在有效范围；第7天为(16±3)mg/L，69% 在有效范围。所有血药峰浓度均低于35 mg/L，谷浓度均低于5 mg/L。结论 足月新生儿应用AMK 10 mg/kg 每天1次给药大部分可达有效血药浓度，7 d疗程相对较安全，其峰和谷浓度均在安全范围，不引起临床耳毒性作用。但对外周听功能有轻微的可逆性损伤，治疗超过7 d有必要应用BAEP进行耳毒性监测。
, 百拇医药
Ototoxicity of amikacin on newborn infants
SUN Wei, YU Huimin.
Department of Neonatology, Children′s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003，China
【Abstract】 Objective To study the ototoxicity of routine dose amikacin in newborn infants and the relationship with amikacin blood concentration and to provide a possible rule for safely using amikacin in neonates. Methods Brainstem auditory evoked potential (BAEP) was carried out to monitor auditory function in amikacin [10 mg/(kg.d)×7 days] treated group (26 cases) and control group (20 cases) of newborn infants before and after treatments. Blood amikacin concentrations were measured in amikacin treated group by fluorescence polarization immunoassay. Results BAEP monitoring showed abnormal in 3 cases (12%) in amikacin treated group , while no abnormal case was found in the control group at the 7 th day of the study course. The difference was not significant (P>0.05). Two abnormal cases recovered, and one missed during follow-up observation. If the missed case was still abnormal, the abnormality rates of amikacin treated group could be 4%. And there was still no statistical difference between two groups after follow-up (P>0.05). Threshold Ⅴ (THRⅤ) was (38±8) dBnHL in amikacin treated group and (34±11) dBnHL in control group after treatments. There was no statistical difference between them (P>0.05). THRⅤ in amikacin treated group after treatment did not increase significantly comparing to the baseline (P>0.05). Three cases with abnormal BAEP presented prolonged peak latency Ⅰ (PL Ⅰ). After the treatment, PLⅠ which reflects the peripheral function of the hearing conduction route was (1.60±0.24)ms in amikacin treated group, which was significantly higher than that in control (1.48±0.12) ms and the baseline (1.53±0.14) ms, respectively (P<0.05). But there were significant differences in interpeak latency Ⅰ-Ⅴ(IPL Ⅰ-Ⅴ)and the ratio amplitude Ⅴ to Ⅰ (AmpⅤ/Ⅰ), which reflect the central function of the hearing conduction route ,between amikacin treated group and control group (P>0.05). The amikacin peak concentration was (17±3)mg/L in 10 cases at the 3 rd day and (16±3) mg/L in 18 cases at the 7 th day of the treatment. Blood peak concentrations were all lower than 35 mg/L, and blood trough concentrations were all lower than 5 mg/L (0～1.51 mg/L). Conclusion The intravenous administration of amikacin with a dosage of 10 mg/kg once a day may reach the efficient blood concentration in most term neonates, and the peak and the trough blood concentrations were within the safe range. The 7 day course of amikacin in the dose of 10 mg/kg once a day does not cause clinical ototoxicity in term neonates, but it may result in reversible mild peripheral hearing dysfunction. It is necessary to monitor ototoxicity with BAEP when the treatment exceeds 7 days.
, 百拇医药
【Key words】 Amikacin ； Ear； Toxicology； Infant,newborn； Evoked potentials, auditory, brain stem; Blood
硫酸丁胺卡那霉素(阿米卡星，amikacin, AMK)对革兰阴性杆菌及葡萄球菌属具良好抗菌活性，且对其他氨基糖甙类抗生素(aminoglycoside, AG)耐药菌株仍敏感有效[1]，因而普遍应用于新生儿细菌感染的治疗。但由于AG结构上的相似，均具有潜在耳毒性作用。本研究以脑干听觉诱发电位(brain stem auditory evoked potential，BAEP)为客观的听力检测方法，结合AMK血药浓度监测，观察AMK对新生儿的耳毒性作用并探讨其与血药浓度的关系，为新生儿临床安全用药提供依据。
资料和方法
一、 材料和设备
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硫酸AMK注射液(0.2 g/2 ml)由浙江永宁制药厂生产；Nicolet compact four诱发电位诊断仪由美国Nicolet公司生产；荧光偏振免疫分析仪(TDX)及专用AMK试剂盒均购自美国Abbott公司。
二、 对象
1998年6月～1999年4月，本院新生儿科因细菌感染需使用抗生素治疗并排除耳聋高危因素的住院新生儿。AMK治疗组(简称治疗组)26例，男女各13例。对照组20例，男女各10例。两组间胎龄、日龄、孕周、出生体重及血总胆红素差异均无显著性。
三、方法
1.用药方案：治疗组给AMK 10 mg/kg，加入葡萄糖氯化钠注射液20 ml中，1 h内匀速静脉微量泵输注， 1次/d，共7 d。同时合用其他非AG类无耳毒性抗生素。对照组给予其他非AG类无耳毒性抗生素。
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2.BAEP检测：(1)测试时间：治疗组与对照组于入院后、用药前检测BAEP 1次，发现异常者即不列入研究对象。疗程第7天复查。异常者在出院前和出院后3个月随访。(2)测试程序：受检者镇静入睡后在环境安静的电屏蔽暗室内测试。前额中点(FPz)接地,颅顶中央点(Cz)接记录电极,乳突接参考电极。各电极间阻抗均<5 kΩ。耳塞给声记录波形，每耳重复测试2次。(3) 测试参数：单耳输入疏波短声75 dBnHL，波宽0.1 ms，重复速率11.4 c/s，带通滤波150～3 000 Hz，对侧耳以35 dBnHL 白噪声掩蔽。发现异常者再提高刺激强度至95 dBnHL测试。选左耳测定Ⅴ波反应阈。(4) 观察指标：包括峰潜伏期(peak latency, PL)Ⅰ和Ⅴ波、峰间潜伏期(interpeak latency, IPL)Ⅰ至Ⅴ波、Ⅴ波与Ⅰ波的振幅比(AmpⅤ/Ⅰ)以及Ⅴ波反应阈(THRⅤ)。(5) 异常标准：PL、IPL以大于正常新生儿平均值加3倍标准差为异常，AmpⅤ/Ⅰ小于0.5为异常，THRⅤ大于45 dBnHL为异常(均根据本实验室建立的参考值)。
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3.血药浓度监测：治疗组疗程第2、4、7天与疗程第3、7天用荧光偏振免疫分析仪分别测血药谷浓度及峰浓度。
4.统计学分析：本研究结果的数据采用t 和H检验。
结果
一、 BAEP检测结果
1. 治疗组治疗前后自身比较：治疗后PLⅠ较治疗前延长， AmpⅤ/Ⅰ治疗后较治疗前增大，差异有显著性。余指标差异无显著性(表1)。
表1 治疗组治疗前后BAEP指标比较
(n=52只耳)(
±s) BAEP 指标
治疗前
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治疗后
t值
PLⅠ(ms)
1.53±0.14
1.60±0.24
2.618*
PLⅤ(ms)
6.65±0.22
6.68±0.31
0.730
IPLⅠ-Ⅴ(ms)
5.12±0.21
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5.08±0.27
1.401
AmpⅤ/Ⅰ
1.57±0.59
1.88±0.96
2.287
* P<0.05 2. 对照组治疗前后自身比较：各指标自身比较差异均无显著性(P>0.05)。
3. 治疗后治疗组与对照组各指标比较：治疗组PLⅠ较对照组显著延长，余指标差异无显著性(表2)。
表2 治疗后BAEP指标在两组的比较(±s) 指标
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治疗组
(n=52只耳)
对照组
(n=40只耳)
t值
PLⅠ (ms)
1.60±0.24
1.48±0.12
3.022*
PLⅤ (ms)
6.68±0.31
6.61±0.24
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1.189
IPLⅠ-Ⅴ (ms)
5.08±0.27
5.12±0.23
0.841
AmpⅤ/Ⅰ
1.88±0.96
1.65±0.65
1.250
* P<0.01 4.Ⅴ波反应阈比较：治疗组与对照组比较、治疗组用药前后自身比较，差异均无显著性(表3)。
表3 Ⅴ波反应阈组间比较及各组治疗前后
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自身比较(±s,dBnHL) 组别
例数
治疗前
治疗后
H值
P值
治疗组
26
37±8
38±8
0.267
>0.05
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对照组
15
33±8
34±11
0.405
>0.05
H值
1.416
0.993
P值
>0.05
>0.05
5.治疗组与对照组BAEP异常率比较：疗程第7天治疗组有3例异常，而对照组未发现异常病例，两组差异无显著性(P>0.05)。异常者主要表现为双耳Ⅰ波PL延长异常。3例中1例出院前BAEP已恢复正常。另1例出院后3个月随访，BAEP亦恢复正常。1例失访，假设其仍为异常，则异常率为4%，与对照组比较，差异无显著性(P>0.05)。
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二、 治疗组血药浓度监测结果
1.谷浓度：第2、4、7天的谷浓度均在0～1.51 mg/L范围。
2.峰浓度：第3天峰浓度为(17±3) mg/L，其中19例在有效范围内，占总例数的73%。第7天峰浓度为(16±3)mg/L，其中18例在有效范围内，占总例数的69%。无一例超过35 mg/L。
3.3例BAEP异常患儿的AMK谷浓度为0～1.37 mg/L，峰浓度为17.19～21.97 mg/L，均在安全允许范围。讨论
AMK的耳毒性作用是由于内耳淋巴液中药物蓄积导致耳蜗毛细胞破坏所致[2]。而内耳淋巴液中药物浓度与血液中药物浓度相关。为减少AMK对耳、肾的毒性作用，应避免AMK峰浓度>35 mg/L，并将谷浓度控制在5 mg/L以下[1]。本研究治疗组大部分病例血浓度在有效范围。说明10 mg/(kg.d)AMK对大部分患儿可达有效抗菌血药浓度。治疗组所有峰浓度均低于35 mg/L，谷浓度均低于5 mg/L，表明此用药方案对足月新生儿相对较安全。检测BAEP是目前评估新生儿听力最可靠的客观测试手段[3]。而Ⅴ波反应阈在一定程度上反映其真实听阈。本研究结果显示，治疗组26例足月新生儿予AMK 10 mg/(kg.d)，给药7 d后有3例出现BAEP异常，但异常率与对照组比较无显著性差异。治疗组治疗前后Ⅴ波反应阈差异无显著性，与对照组比较差异亦无显著性，均在正常范围，提示AMK 10 mg/(kg.d) 给药7 d不引起足月新生儿临床听力损伤。
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治疗组BAEP异常的3例均表现为PLⅠ延长，且治疗组与对照组比较、治疗组自身前、后比较均显示PLⅠ显著延长。而IPL Ⅰ-Ⅴ、AmpⅤ/Ⅰ与对照组比较,差异无显著性。提示AMK影响听通路的外周段，而不影响中枢段，其耳毒性主要表现为耳蜗神经及毛细胞损伤。此结果与Leake等[2]动物实验中内耳淋巴液AMK药物蓄积破坏耳蜗毛细胞导致耳毒性的发现相一致[2]。
治疗组3例BAEP异常中2例复查时已恢复正常。这与Finitzo等[4]研究AMK耳毒性时发现不少BAEP暂时性异常病例的结果一致。说明常规剂量、短疗程AMK所致的听功能损伤为可逆的。AMK 7 d疗程已出现BAEP异常病例，提示新生儿AMK疗程达7 d即有必要进行BAEP听力监测。
本研究结果表明，足月新生儿应用AMK 10 mg/kg，每天1次给药大多数可达有效血药浓度，峰浓度和谷浓度在安全范围，不引起临床耳毒性作用。但对外周听功能有轻微的可逆性损伤，故治疗超过7 d有必要应用BAEP进行耳毒性监测，以避免发生不可逆的听功能损害。
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基金项目：浙江省教委基金资助(W19801)
参考文献
1，吴珏, 主编. 中华人民共和国药典临床用药须知. 北京：化工工业出版社, 1995. 470-471.
2，Leake PA, Kuntz AL, Moove CM. Cochlear pathology induced by aminoglycoside ototoxicity during postnatal maturation in cats. Hear Res, 1997,113: 117.
3，潘映福, 主编. 临床诱发电位学. 北京: 人民卫生出版社, 1988. 211-230.
4，Finitzo HT, Geoge H, Macracken J, et al. Ototoxicity in neonates treated with gentamicin and kanamycin: results of four-year controlled follow-up. Pediatrics, 1979, 63: 443-450.
(收稿日期：1999-06-25), 百拇医药
单位：孙伟(310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科)经；俞惠民(310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科)
关键词：硫酸丁胺卡那霉素；耳；毒理学；婴儿，新生；诱发电位听觉，脑干；血液
中华儿科杂志000613 【摘要】 目的 观察常规剂量硫酸丁胺卡那霉素(阿米卡星，amikacin, AMK)对新生儿的耳毒性作用并探讨其与血药浓度的关系。方法 以脑干听觉诱发电位(BAEP)监测AMK[10 mg/(kg.d)，连用7d]治疗组(26例)与对照组(20例)足月新生儿的听功能变化，并以荧光偏振免疫法对治疗组进行血药浓度监测。结果 治疗第7天，治疗组有3例BAEP异常(12%)，对照组未发现异常，两组差异无显著性(P>0.05)。经随访，治疗组3例异常者有2例恢复正常，1例失访，假设其未恢复，则异常率为4%，与对照组比较，差异仍无显著性(P>0.05)。治疗后Ⅴ波反应阈值：治疗组为(38±8)dBnHL，对照组为(34±11)dBnHL，差异无显著性(P>0.05)；治疗组治疗前后比较，差异亦无显著性(P>0.05)。治疗组异常的3例BAEP均表现为Ⅰ波潜伏期(PLⅠ)延长，治疗组治疗后反映听通路外周段功能的PLⅠ[(1.60±0.24)ms]较对照组[(1.48±0.12)ms]显著延长(P<0.05)；较治疗前[(1.53±0.14)ms]也显著延长(P<0.05)；而反映听通路中枢段功能的Ⅰ-Ⅴ波峰间潜伏期(IPLⅠ-Ⅴ)、Ⅴ波与Ⅰ波的振幅比(AmpⅤ/Ⅰ)，治疗组与对照组差异无显著性(P>0.05)。治疗组AMK血药峰浓度第3天为(17±3)mg/L，73%在有效范围；第7天为(16±3)mg/L，69% 在有效范围。所有血药峰浓度均低于35 mg/L，谷浓度均低于5 mg/L。结论 足月新生儿应用AMK 10 mg/kg 每天1次给药大部分可达有效血药浓度，7 d疗程相对较安全，其峰和谷浓度均在安全范围，不引起临床耳毒性作用。但对外周听功能有轻微的可逆性损伤，治疗超过7 d有必要应用BAEP进行耳毒性监测。
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Ototoxicity of amikacin on newborn infants
SUN Wei, YU Huimin.
Department of Neonatology, Children′s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003，China
【Abstract】 Objective To study the ototoxicity of routine dose amikacin in newborn infants and the relationship with amikacin blood concentration and to provide a possible rule for safely using amikacin in neonates. Methods Brainstem auditory evoked potential (BAEP) was carried out to monitor auditory function in amikacin [10 mg/(kg.d)×7 days] treated group (26 cases) and control group (20 cases) of newborn infants before and after treatments. Blood amikacin concentrations were measured in amikacin treated group by fluorescence polarization immunoassay. Results BAEP monitoring showed abnormal in 3 cases (12%) in amikacin treated group , while no abnormal case was found in the control group at the 7 th day of the study course. The difference was not significant (P>0.05). Two abnormal cases recovered, and one missed during follow-up observation. If the missed case was still abnormal, the abnormality rates of amikacin treated group could be 4%. And there was still no statistical difference between two groups after follow-up (P>0.05). Threshold Ⅴ (THRⅤ) was (38±8) dBnHL in amikacin treated group and (34±11) dBnHL in control group after treatments. There was no statistical difference between them (P>0.05). THRⅤ in amikacin treated group after treatment did not increase significantly comparing to the baseline (P>0.05). Three cases with abnormal BAEP presented prolonged peak latency Ⅰ (PL Ⅰ). After the treatment, PLⅠ which reflects the peripheral function of the hearing conduction route was (1.60±0.24)ms in amikacin treated group, which was significantly higher than that in control (1.48±0.12) ms and the baseline (1.53±0.14) ms, respectively (P<0.05). But there were significant differences in interpeak latency Ⅰ-Ⅴ(IPL Ⅰ-Ⅴ)and the ratio amplitude Ⅴ to Ⅰ (AmpⅤ/Ⅰ), which reflect the central function of the hearing conduction route ,between amikacin treated group and control group (P>0.05). The amikacin peak concentration was (17±3)mg/L in 10 cases at the 3 rd day and (16±3) mg/L in 18 cases at the 7 th day of the treatment. Blood peak concentrations were all lower than 35 mg/L, and blood trough concentrations were all lower than 5 mg/L (0～1.51 mg/L). Conclusion The intravenous administration of amikacin with a dosage of 10 mg/kg once a day may reach the efficient blood concentration in most term neonates, and the peak and the trough blood concentrations were within the safe range. The 7 day course of amikacin in the dose of 10 mg/kg once a day does not cause clinical ototoxicity in term neonates, but it may result in reversible mild peripheral hearing dysfunction. It is necessary to monitor ototoxicity with BAEP when the treatment exceeds 7 days.
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【Key words】 Amikacin ； Ear； Toxicology； Infant,newborn； Evoked potentials, auditory, brain stem; Blood
硫酸丁胺卡那霉素(阿米卡星，amikacin, AMK)对革兰阴性杆菌及葡萄球菌属具良好抗菌活性，且对其他氨基糖甙类抗生素(aminoglycoside, AG)耐药菌株仍敏感有效[1]，因而普遍应用于新生儿细菌感染的治疗。但由于AG结构上的相似，均具有潜在耳毒性作用。本研究以脑干听觉诱发电位(brain stem auditory evoked potential，BAEP)为客观的听力检测方法，结合AMK血药浓度监测，观察AMK对新生儿的耳毒性作用并探讨其与血药浓度的关系，为新生儿临床安全用药提供依据。
资料和方法
一、 材料和设备
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硫酸AMK注射液(0.2 g/2 ml)由浙江永宁制药厂生产；Nicolet compact four诱发电位诊断仪由美国Nicolet公司生产；荧光偏振免疫分析仪(TDX)及专用AMK试剂盒均购自美国Abbott公司。
二、 对象
1998年6月～1999年4月，本院新生儿科因细菌感染需使用抗生素治疗并排除耳聋高危因素的住院新生儿。AMK治疗组(简称治疗组)26例，男女各13例。对照组20例，男女各10例。两组间胎龄、日龄、孕周、出生体重及血总胆红素差异均无显著性。
三、方法
1.用药方案：治疗组给AMK 10 mg/kg，加入葡萄糖氯化钠注射液20 ml中，1 h内匀速静脉微量泵输注， 1次/d，共7 d。同时合用其他非AG类无耳毒性抗生素。对照组给予其他非AG类无耳毒性抗生素。
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2.BAEP检测：(1)测试时间：治疗组与对照组于入院后、用药前检测BAEP 1次，发现异常者即不列入研究对象。疗程第7天复查。异常者在出院前和出院后3个月随访。(2)测试程序：受检者镇静入睡后在环境安静的电屏蔽暗室内测试。前额中点(FPz)接地,颅顶中央点(Cz)接记录电极,乳突接参考电极。各电极间阻抗均<5 kΩ。耳塞给声记录波形，每耳重复测试2次。(3) 测试参数：单耳输入疏波短声75 dBnHL，波宽0.1 ms，重复速率11.4 c/s，带通滤波150～3 000 Hz，对侧耳以35 dBnHL 白噪声掩蔽。发现异常者再提高刺激强度至95 dBnHL测试。选左耳测定Ⅴ波反应阈。(4) 观察指标：包括峰潜伏期(peak latency, PL)Ⅰ和Ⅴ波、峰间潜伏期(interpeak latency, IPL)Ⅰ至Ⅴ波、Ⅴ波与Ⅰ波的振幅比(AmpⅤ/Ⅰ)以及Ⅴ波反应阈(THRⅤ)。(5) 异常标准：PL、IPL以大于正常新生儿平均值加3倍标准差为异常，AmpⅤ/Ⅰ小于0.5为异常，THRⅤ大于45 dBnHL为异常(均根据本实验室建立的参考值)。
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3.血药浓度监测：治疗组疗程第2、4、7天与疗程第3、7天用荧光偏振免疫分析仪分别测血药谷浓度及峰浓度。
4.统计学分析：本研究结果的数据采用t 和H检验。
结果
一、 BAEP检测结果
1. 治疗组治疗前后自身比较：治疗后PLⅠ较治疗前延长， AmpⅤ/Ⅰ治疗后较治疗前增大，差异有显著性。余指标差异无显著性(表1)。
表1 治疗组治疗前后BAEP指标比较
(n=52只耳)(
±s) BAEP 指标治疗前
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治疗后
t值
PLⅠ(ms)
1.53±0.14
1.60±0.24
2.618*
PLⅤ(ms)
6.65±0.22
6.68±0.31
0.730
IPLⅠ-Ⅴ(ms)
5.12±0.21
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5.08±0.27
1.401
AmpⅤ/Ⅰ
1.57±0.59
1.88±0.96
2.287
* P<0.05 2. 对照组治疗前后自身比较：各指标自身比较差异均无显著性(P>0.05)。
3. 治疗后治疗组与对照组各指标比较：治疗组PLⅠ较对照组显著延长，余指标差异无显著性(表2)。
表2 治疗后BAEP指标在两组的比较(
±s) 指标, http://www.100md.com
治疗组
(n=52只耳)
对照组
(n=40只耳)
t值
PLⅠ (ms)
1.60±0.24
1.48±0.12
3.022*
PLⅤ (ms)
6.68±0.31
6.61±0.24
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1.189
IPLⅠ-Ⅴ (ms)
5.08±0.27
5.12±0.23
0.841
AmpⅤ/Ⅰ
1.88±0.96
1.65±0.65
1.250
* P<0.01 4.Ⅴ波反应阈比较：治疗组与对照组比较、治疗组用药前后自身比较，差异均无显著性(表3)。
表3 Ⅴ波反应阈组间比较及各组治疗前后
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自身比较(
±s,dBnHL) 组别例数
治疗前
治疗后
H值
P值
治疗组
26
37±8
38±8
0.267
>0.05
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对照组
15
33±8
34±11
0.405
>0.05
H值
1.416
0.993
P值
>0.05
>0.05
5.治疗组与对照组BAEP异常率比较：疗程第7天治疗组有3例异常，而对照组未发现异常病例，两组差异无显著性(P>0.05)。异常者主要表现为双耳Ⅰ波PL延长异常。3例中1例出院前BAEP已恢复正常。另1例出院后3个月随访，BAEP亦恢复正常。1例失访，假设其仍为异常，则异常率为4%，与对照组比较，差异无显著性(P>0.05)。
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二、 治疗组血药浓度监测结果
1.谷浓度：第2、4、7天的谷浓度均在0～1.51 mg/L范围。
2.峰浓度：第3天峰浓度为(17±3) mg/L，其中19例在有效范围内，占总例数的73%。第7天峰浓度为(16±3)mg/L，其中18例在有效范围内，占总例数的69%。无一例超过35 mg/L。
3.3例BAEP异常患儿的AMK谷浓度为0～1.37 mg/L，峰浓度为17.19～21.97 mg/L，均在安全允许范围。讨论
AMK的耳毒性作用是由于内耳淋巴液中药物蓄积导致耳蜗毛细胞破坏所致[2]。而内耳淋巴液中药物浓度与血液中药物浓度相关。为减少AMK对耳、肾的毒性作用，应避免AMK峰浓度>35 mg/L，并将谷浓度控制在5 mg/L以下[1]。本研究治疗组大部分病例血浓度在有效范围。说明10 mg/(kg.d)AMK对大部分患儿可达有效抗菌血药浓度。治疗组所有峰浓度均低于35 mg/L，谷浓度均低于5 mg/L，表明此用药方案对足月新生儿相对较安全。检测BAEP是目前评估新生儿听力最可靠的客观测试手段[3]。而Ⅴ波反应阈在一定程度上反映其真实听阈。本研究结果显示，治疗组26例足月新生儿予AMK 10 mg/(kg.d)，给药7 d后有3例出现BAEP异常，但异常率与对照组比较无显著性差异。治疗组治疗前后Ⅴ波反应阈差异无显著性，与对照组比较差异亦无显著性，均在正常范围，提示AMK 10 mg/(kg.d) 给药7 d不引起足月新生儿临床听力损伤。
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治疗组BAEP异常的3例均表现为PLⅠ延长，且治疗组与对照组比较、治疗组自身前、后比较均显示PLⅠ显著延长。而IPL Ⅰ-Ⅴ、AmpⅤ/Ⅰ与对照组比较,差异无显著性。提示AMK影响听通路的外周段，而不影响中枢段，其耳毒性主要表现为耳蜗神经及毛细胞损伤。此结果与Leake等[2]动物实验中内耳淋巴液AMK药物蓄积破坏耳蜗毛细胞导致耳毒性的发现相一致[2]。
治疗组3例BAEP异常中2例复查时已恢复正常。这与Finitzo等[4]研究AMK耳毒性时发现不少BAEP暂时性异常病例的结果一致。说明常规剂量、短疗程AMK所致的听功能损伤为可逆的。AMK 7 d疗程已出现BAEP异常病例，提示新生儿AMK疗程达7 d即有必要进行BAEP听力监测。
本研究结果表明，足月新生儿应用AMK 10 mg/kg，每天1次给药大多数可达有效血药浓度，峰浓度和谷浓度在安全范围，不引起临床耳毒性作用。但对外周听功能有轻微的可逆性损伤，故治疗超过7 d有必要应用BAEP进行耳毒性监测，以避免发生不可逆的听功能损害。
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基金项目：浙江省教委基金资助(W19801)
参考文献
1，吴珏, 主编. 中华人民共和国药典临床用药须知. 北京：化工工业出版社, 1995. 470-471.
2，Leake PA, Kuntz AL, Moove CM. Cochlear pathology induced by aminoglycoside ototoxicity during postnatal maturation in cats. Hear Res, 1997,113: 117.
3，潘映福, 主编. 临床诱发电位学. 北京: 人民卫生出版社, 1988. 211-230.
4，Finitzo HT, Geoge H, Macracken J, et al. Ototoxicity in neonates treated with gentamicin and kanamycin: results of four-year controlled follow-up. Pediatrics, 1979, 63: 443-450.
(收稿日期：1999-06-25), 百拇医药