多巴酚丁胺和腺苷对心肌血流速度和容积的影响及其评价冠脉狭窄的意义
作者：宾建平 Kevin Wei Elizabeth Le Matthew Coggins 刘伊丽 Sanjiv Kaul
单位：宾建平(510515 广州,第一军医大学南方医院心内科)；刘伊丽(510515 广州,第一军医大学南方医院心内科)；Kevin Wei(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)；Elizabeth Le(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)；Matthew Coggins(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)；Sanjiv Kaul(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
关键词：超声心动描记术;冠状动脉疾病;多巴酚丁胺;腺苷
中华超声影像学杂志000416
【摘要】 目的 评价多巴酚丁胺和腺苷对冠脉微循环的直接效应。方法 建立8条一支冠脉(左前降支或左回旋支)轻中度狭窄的犬模型，直接冠脉内输注多巴酚丁胺和腺苷。采用经外周静脉微泡连续输注法，在谐波和递增性间断超声发射下进行心肌声学造影(MCE)，测定微泡速度(MV)和心肌血流容积(MBV)。以放射性微球测定心肌血流量(MBF)。结果 在正常冠脉供血区中，虽然两种药物引起MBF明显增加[静息时(1.1±0.4) ml/(min.g)；输注多巴酚丁胺和腺苷时分别为(3.7±1.2)ml/(min.g)和(4.7±1.0)ml/(min.g)]，而MBV仅轻微增加(分别为13%，17%)，但是MV增加的程度与MBF相一致(静息时5.0±0.9；多巴酚丁胺和腺苷分别为12.3±4.1，13.8±4.1)。在狭窄冠脉供血区中，虽然两种药物引起了一定程度的MBF增加(P<0.05),但MBV较静息状态降低(P<0.05)；然而MV明显高于静息状态(P<0.05),两种药物间比较无差异。两种药物负荷时的MV比值(狭窄/正常)与MBF比值之间有良好的线性相关(P<0.005，r分别为0.85和0.68)。结论 冠脉内直接输注多巴酚丁胺和腺苷时，两种药物对狭窄和正常冠脉供血区微循环的影响相似。因此，两种药物可在冠脉狭窄的评价中交互使用。
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Effects of dobutamine and adenosine on myocardial blood velocity and volume: implications for detection of coronary stenosis
BIN Jianping, Kevin Wei, Elizabeth Le,et al
(Cardiovascular Division, Nanfang Hospital,the First Military Medical University, Guangzhou 510515, China)
【Abstract】 Objective To evaluate the direct effects of dobutamine (D) and adenosine (A) on the coronary microvasculature. Methods Eight dogs were given left main infusions of D and A. One artery (LAD or LCX) had a moderate stenosis that did not limit resting myocardial blood flow (MBF), while the other was normal. Microbubbles were administered as a constant infusion during intermittent harmonic imaging where the pulsing interval (PI) was progressively increased. Microbubble velocity (MV) and myocardial blood volume (MBV) were derived from PI versus video intensity curves. MBF was measured using radiolabeled microspheres.Results Both drugs only caused small increases in MBV (D=13%, A=17%),but very significant increases in MBF [baseline=(1.1±0.4) ml/(min.g), D=(3.7±1.2)ml/(min.g), A=(4.7±1.0)ml/(min.g)]. Increases in MBF were associated with concomitant increases in MV (baseline=5.0±0.9,D=12.3±4.1,A=13.8±4.1). Interestingly, MBF increased to a certain extent (P<0.05) in the bed supplied by the stenosis for both drugs compared with baseline, but MBV decreased (P<0.05). MV, however, increased (P<0.05). These changes were similar for D and A. The correlation between normalized MV (stenosed/normal beds) and MBF for both drugs (P<0.005,r=0.85 for D and r=0.68 for A) was good. Conclusions A and D may have similar direct effects on the coronary microvasculature in regions supplied by both normal and stenotic arteries. A and D may be used interchangeably for the detection of CAD.
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【Key words】 Echocardiography;Coronary disease;Dobutamine;Adenosine
多巴酚丁胺和腺苷已作为负荷药物用于冠脉狭窄的评价[1-3]，然而，负荷状态下正常和异常冠脉心肌微循环的调节是一个尚未被充分认识的复杂过程。既往研究表明，经外周静脉输注两种药物时，它们对冠脉微循环的影响不同，引起系统血流动力学的变化也有差异[3]。同时，系统性血流动力学的变化可继发产生冠脉微循环的改变[4]。本研究在静息状态下无血流限制的急性冠脉狭窄犬模型上，采用心肌声学造影(MCE)评价多巴酚丁胺和腺苷直接冠脉内输注时的心肌血流速度(MV)和心肌血流容积(MBV)的变化，旨在探讨两种负荷药物对冠脉微循环的直接效应，为负荷药物评价冠脉狭窄提供新的认识。
材 料 与 方 法
一、动物准备
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8条健康杂种犬(其中雄性7只,雌性1只)，体重32～46 kg。首先动物麻醉、建立人工呼吸。然后，在两侧股动脉和股静脉分别放置7F导管，用于放射微球注射时抽取血样本,输注微泡、药物和液体；经左颈静脉放置7F漂浮导管于右房，监测右房压力。最后，开胸、悬挂心包，左房心耳切口插置7F导管，供注射放射性微球和监测左房压力用；经左颈总动脉放置7F导管于升主动脉，监测升主动脉压力；两个微型超声血流探头分别放置于左前降支(LAD)和左回旋支(LCX)近端，测定冠脉血流量；自行设制的“旋转式”缩窄器放置于LAD或LCX的主干上，在同一冠脉远端的两个分支上分别插置两个20-gauge的Teflon导管，一个用于监测狭窄冠脉远端的压力，另一个供在其中插置22-gauge的导管起支撑作用，22-gauge导管的尖端开口置于左冠脉主干上，用于左主干内输注多巴酚丁胺和腺苷。
二、MCE
微泡造影剂[5]采用AFO150，经外周静脉微泡连续输注法进行MCE。超声仪器采用HP公司相控阵超声系统(Sonos 5500)，用谐波间断超声发射进行超声成像，发射频率为 1.8 MHz, 接收频率为 3.6 MHz。取乳头肌中部水平左室短轴切面的超声图像。采用双触发的方法进行MCE，逐渐增加两次触发的时间间隔(150 ms～20 s)。
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MCE图像的分析:首先分析LAD和LCX区内的时间-强度曲线，用指数方程拟合[5]：Y=A(1-e-βt)，其中Y为超声发射间隔的时间t时的声强度，A为平台声强度(灰阶范围0～255)，反映心肌血管床容积(MBV),β为微泡平均速度，反映心肌毛细血管平均血流速度(MV)。然后，对MCE超声图像进行彩色编码，黄橙色表示声强度高，红色表示声强度低。
三、MBF测定
采用放射性微球法测定心肌血流量(MBF)。经左房导管注入铈-141、锡-113、钌-103、铌-95、钪-46和铬-51等6种不同能量窗的放射微球，同步经恒速泵由股动脉抽取参考血样[6]。实验完毕后取出心脏，取与二维超声取样一致的左室短轴心肌片段作核素计数，测定LAD和LCX供血区的MBF。
四、实验方案
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首先，在建立冠脉狭窄前，经监测狭窄冠脉远端压力的20-gauge Teflon导管，注射Albunex造影剂，以判定该冠脉的供血范围；然后，每条犬分别建立静息状态无血流限制性的两种程度不同的冠脉狭窄，冠脉狭窄的程度根据跨狭窄区的压力阶差判定，压力阶差等于主动脉压减去狭窄冠脉远端压。在静息、多巴酚丁胺[2.0 μg/(kg.min)]和腺苷[5.0 μg/(kg.min)]负荷状态下进行MCE检查，并同步进行左房内放射性微球注射，每个步骤均监测各血流动力学指标。最后将犬处死，行TTC染色和核素计数测定。
五、统计学处理
数据用
±s表示，数据间的比较用方差分析，方差分析显示差异后用q检验。相关性用最小二乘法进行回归分析。差异性检验水准为P<0.05(双侧)。
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结 果
一、血流动力学指标
与静息状态相比，经冠脉内输注多巴酚丁胺和腺苷时，除多巴酚丁胺引起轻微的心率增快外(P<0.05)，其余各系统血流动力学参数均无明显变化(表1)。
在静息状态下，平均跨冠脉狭窄区压力阶差为(16±5) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；多巴酚丁胺和腺苷负荷时，平均跨冠脉狭窄区压力阶差分别为(23±7)mm Hg和(25±8)mm Hg，两者间比较无显著性差异，但均较静息状态时大(P<0.01)。
表1 多巴酚丁胺和腺苷冠脉内注射时的
血流动力学变化(±s) 状态
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心率
(次/min)
主动脉平均压
(mm Hg)
左房压
(mm Hg)
右房压
(mm Hg)
静息
113±14
97±15
13.4±2.1
6.6±1.2
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多巴酚丁胺
130±16
102±13
14.6±2.5
7.3±2.0
腺苷
111±13
94±14
14.7±4.2
7.4±2.3
注:与静息比较, P<0.05 二、MBF和MCE
表2示在静息状态下，狭窄和正常冠脉供血区MBF之间无显著性差异，表明静息状态下狭窄冠脉无血流限制；MCE测定的A(相当于MBV)和β(相当于MV)，两供血区之间亦无差异。
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表2 多巴酚丁胺和腺苷对MBF和MCE各参数的影响 状态
例数
狭窄冠脉
正常冠脉
异常/正常
MBF[μg/(kg.min)]
A
β
MBF[μg/(kg.min)]
A
β
MBF
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A
β
静息
16
1.1±0.3
42.0±6.0
4.8±1.1
1.1±0.4
42.0±6.0
5.0±0.9
1.0±0.2
1.0±0.1
1.0±0.2
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多巴酚丁胺
16
1.9±0.7
35.0±10.0
7.0±2.8
3.7±1.2
48.0±11.0
12.3±4.1
0.5±0.2
0.7±0.1
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0.6±0.2
腺苷
16
1.9±0.7
34.0±6.0
6.4±1.7
4.7±1.0
50.0±9.0
13.8±4.1
0.4±0.1
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0.7±0.1
0.5±0.1
注:与静息比较,P<0.05;MBF-心肌血流量,MCE-心肌声学造影,A-平台声强度,β-微泡平均速度 多巴酚丁胺和腺苷负荷时，在正常冠脉供血区中，两种药物均引起MBF明显增加，[静息时(1.1±0.4)ml/(min.g),输注多巴酚丁胺和腺苷时分别为(3.7±1.2)ml/(min.g)和(4.7±1.0) ml/(min.g)]，而A仅轻微增加,分别为13%和17%，但两种药物引起β的增加分别与MBF的增加程度相似(静息时5.0±0.9；多巴酚丁胺和腺苷分别为 12.3±4.1 和 13.8±4.1)。在狭窄冠脉供血区中，虽然两种药物引起了一定程度的MBF增加(P<0.01)，但A均较静息状态降低，且两者引起A降低的程度相近；然而两种药物负荷时，β均较静息状态明显高(P<0.01)，两种药物间比较亦无差异。
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多巴酚丁胺和腺苷冠脉输注时，狭窄和正常冠脉供血区的β比值与放射性微球测定的相应MBF比值均呈良好的直线相关(P<0.005，r分别为0.85和0.68)(图1,2)。
图1 多巴酚丁胺负荷状态下,狭窄和正常冠脉供血区微泡速度(β)比值与相应MBF比值的关系
图2 腺苷负荷状态下,狭窄和正常冠脉供血区微泡速度(β)比值与相应MBF比值的关系
讨 论
在生理条件下，MBF的变化主要是通过<300 μm的微血管(特别是微小动脉)的舒缩来实现，而毛细血管不参与调节。当轻中度冠脉狭窄(小于内径的85%)时，由于狭窄远端的微血管扩张，静息MBF可保持在正常水平。当心肌耗氧量增加时，通过冠状微血管的舒张，MBF可代偿性增加[4,7]。
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研究表明，在运动或正性肌力药物作用下，心肌耗氧量明显增加时，MBV的增加可达1.6倍[8]，正常情况下90%以上的MBV由毛细血管构成[9]，故在心肌耗氧量明显增加时，毛细血管的容积亦可能发生了变化。由于毛细血管不能舒张，因此MBV的增加只可能通过毛细血管的征募(recruitment)来实现[4]。如果这种假设成立，测定MBV对于探讨毛细血管征募的调控有重要意义。
我们既往的研究显示，经外周静脉输注多巴酚丁胺和潘生丁时，多巴酚丁胺引起MBV的增加较潘生丁明显，考虑可能机制为多巴酚丁胺引起心肌氧耗的增加较潘生丁大[1]。本研究直接经冠脉内输注多巴酚丁胺和腺苷，以排除系统血流动力学因素对冠脉微循环的影响，结果显示：在正常冠脉供血区中MBF数倍地增加，而MBV仅增加15%左右，同时，MV增加的程度与MBF相一致。因此，这增加的15%左右的MBV不是由于心肌内毛细血管的征募，而是由于心肌微小血管的扩张所致，Wei等[2]的实验结果支持这一观点。结果表明，若非组织氧耗增加诱发的MBF增加，在毛细血管这一层面上，是红细胞的平均通过率增加而非功能性毛细血管的增多。
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本研究结果还显示，在狭窄冠脉供血区中，虽然两种药物引起MBF增加，但MBV反而下降，这种现象发生的确切机制目前尚不十分清楚，可能机制是：由于在扩张剂负荷药物作用下冠脉狭窄远端的微小血管明显扩张，导致毛细血管前压力和毛细血管后压力均明显降低，为保持毛细血管内压力的恒定，只有增加毛细血管的阻力；毛细血管只能通过关闭或(和)内径减小来实现毛细血管阻力的增加，因此MBV下降[10]。
总之，负荷状态下正常和异常冠脉心肌微循环的调节是一个复杂的过程；无创的MCE可评价心肌血流速度和心肌血流容积，对研究心肌微循环的调节有重要价值。本研究结果显示，冠脉内直接输注多巴酚丁胺和腺苷时，两种药物对狭窄和正常冠脉供血区微循环的影响相似。因此，经外周静脉输注时，两种药物引起不同的冠脉微循环效应，可能是由于系统血流动力学变化所致，表明两种药物可在冠脉狭窄的评价中交互使用。这些结果对于负荷状态下心肌微循环调节的认识有重要的临床和理论价值。
资助项目:本课题系在Dr. Kaul实研室完成，受美国卫生部基金部分资助(R01-HL48890)和中国国家自然科学基金部分资助(39870329)
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参 考 文 献
1，Bin JP, Wei K, Pelberg RA, et al. Disparate effects of dobutamine and dipyridamole on myocardial blood volume: implication for stenosis detection by myocardial contrast echocardiography. Circulation, 1998,98 (Suppl I):I-291.
2，Wei K, Jayaweera AR, Firoozan S, et al. Quantification of myocardial blood flow with ultrasound-induced destruction of microbubbles administered as a constant venous infusion. Circulation, 1998,97:473-483.
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3，Iskandrian AS, Verani MS, Heo J. Pharmacologic stress testing: mechanism of action, hemodynamic responses, and results in detection of coronary artery disease. J Nucl Cardiol, 1994,1:94-111.
4，Kaul S, Jayaweera AR. Coronary and myocardial blood volumes:non-invasive tools to assess the coronary microcirculation? Circulation, 1997,96:719-724.
5，Wei K, Jayaweera AR, Linka A, et al. Basis for detection of stenosis using venous administration of microbubbles during myocardial contrast echocardiography:bolus or continuous infusion? J Am Coll Cardiol, 1998,32:252-260.
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6，Heyman Ma, Payne BD, Hoffman JI, et al. Blood flow measurements with radionuclide-labeled particles. Prog Cardiovas Dis, 1977,20:52-79.
7，Gould KL, Lipscomb K. Effects of coronary stenoses on coronary flow reserve and resistance. Am J Cardiol, 1974,34:48-55.
8，Skyba DM, Jayaweera AR, Goodman NC, et al. Quantification of myocardial perfusion with myocardial contrast echocardiography from left atrial injection of contrast:implications for venous injection. Circulation, 1994,90:1513-1521.
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9，Kassab GS, Lin DH, Fung YB. Morphometry of pig coronary venous system. Am J Physiol, 1994,267:H2100-2113.
10，Jayaweera AR, Wei K, Goodman NC, et al. Capillary derecruitment causes perfusion defects on myocardial contrast echocardiography during pharmacologic stress. J Am Coll Cardiol, 1999,33 (Suppl A):450A.
收稿日期:2000-03-07, 百拇医药
单位：宾建平(510515 广州,第一军医大学南方医院心内科)；刘伊丽(510515 广州,第一军医大学南方医院心内科)；Kevin Wei(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)；Elizabeth Le(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)；Matthew Coggins(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)；Sanjiv Kaul(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
关键词：超声心动描记术;冠状动脉疾病;多巴酚丁胺;腺苷
中华超声影像学杂志000416
【摘要】 目的 评价多巴酚丁胺和腺苷对冠脉微循环的直接效应。方法 建立8条一支冠脉(左前降支或左回旋支)轻中度狭窄的犬模型，直接冠脉内输注多巴酚丁胺和腺苷。采用经外周静脉微泡连续输注法，在谐波和递增性间断超声发射下进行心肌声学造影(MCE)，测定微泡速度(MV)和心肌血流容积(MBV)。以放射性微球测定心肌血流量(MBF)。结果 在正常冠脉供血区中，虽然两种药物引起MBF明显增加[静息时(1.1±0.4) ml/(min.g)；输注多巴酚丁胺和腺苷时分别为(3.7±1.2)ml/(min.g)和(4.7±1.0)ml/(min.g)]，而MBV仅轻微增加(分别为13%，17%)，但是MV增加的程度与MBF相一致(静息时5.0±0.9；多巴酚丁胺和腺苷分别为12.3±4.1，13.8±4.1)。在狭窄冠脉供血区中，虽然两种药物引起了一定程度的MBF增加(P<0.05),但MBV较静息状态降低(P<0.05)；然而MV明显高于静息状态(P<0.05),两种药物间比较无差异。两种药物负荷时的MV比值(狭窄/正常)与MBF比值之间有良好的线性相关(P<0.005，r分别为0.85和0.68)。结论 冠脉内直接输注多巴酚丁胺和腺苷时，两种药物对狭窄和正常冠脉供血区微循环的影响相似。因此，两种药物可在冠脉狭窄的评价中交互使用。
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Effects of dobutamine and adenosine on myocardial blood velocity and volume: implications for detection of coronary stenosis
BIN Jianping, Kevin Wei, Elizabeth Le,et al
(Cardiovascular Division, Nanfang Hospital,the First Military Medical University, Guangzhou 510515, China)
【Abstract】 Objective To evaluate the direct effects of dobutamine (D) and adenosine (A) on the coronary microvasculature. Methods Eight dogs were given left main infusions of D and A. One artery (LAD or LCX) had a moderate stenosis that did not limit resting myocardial blood flow (MBF), while the other was normal. Microbubbles were administered as a constant infusion during intermittent harmonic imaging where the pulsing interval (PI) was progressively increased. Microbubble velocity (MV) and myocardial blood volume (MBV) were derived from PI versus video intensity curves. MBF was measured using radiolabeled microspheres.Results Both drugs only caused small increases in MBV (D=13%, A=17%),but very significant increases in MBF [baseline=(1.1±0.4) ml/(min.g), D=(3.7±1.2)ml/(min.g), A=(4.7±1.0)ml/(min.g)]. Increases in MBF were associated with concomitant increases in MV (baseline=5.0±0.9,D=12.3±4.1,A=13.8±4.1). Interestingly, MBF increased to a certain extent (P<0.05) in the bed supplied by the stenosis for both drugs compared with baseline, but MBV decreased (P<0.05). MV, however, increased (P<0.05). These changes were similar for D and A. The correlation between normalized MV (stenosed/normal beds) and MBF for both drugs (P<0.005,r=0.85 for D and r=0.68 for A) was good. Conclusions A and D may have similar direct effects on the coronary microvasculature in regions supplied by both normal and stenotic arteries. A and D may be used interchangeably for the detection of CAD.
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【Key words】 Echocardiography;Coronary disease;Dobutamine;Adenosine
多巴酚丁胺和腺苷已作为负荷药物用于冠脉狭窄的评价[1-3]，然而，负荷状态下正常和异常冠脉心肌微循环的调节是一个尚未被充分认识的复杂过程。既往研究表明，经外周静脉输注两种药物时，它们对冠脉微循环的影响不同，引起系统血流动力学的变化也有差异[3]。同时，系统性血流动力学的变化可继发产生冠脉微循环的改变[4]。本研究在静息状态下无血流限制的急性冠脉狭窄犬模型上，采用心肌声学造影(MCE)评价多巴酚丁胺和腺苷直接冠脉内输注时的心肌血流速度(MV)和心肌血流容积(MBV)的变化，旨在探讨两种负荷药物对冠脉微循环的直接效应，为负荷药物评价冠脉狭窄提供新的认识。
材 料 与 方 法
一、动物准备
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8条健康杂种犬(其中雄性7只,雌性1只)，体重32～46 kg。首先动物麻醉、建立人工呼吸。然后，在两侧股动脉和股静脉分别放置7F导管，用于放射微球注射时抽取血样本,输注微泡、药物和液体；经左颈静脉放置7F漂浮导管于右房，监测右房压力。最后，开胸、悬挂心包，左房心耳切口插置7F导管，供注射放射性微球和监测左房压力用；经左颈总动脉放置7F导管于升主动脉，监测升主动脉压力；两个微型超声血流探头分别放置于左前降支(LAD)和左回旋支(LCX)近端，测定冠脉血流量；自行设制的“旋转式”缩窄器放置于LAD或LCX的主干上，在同一冠脉远端的两个分支上分别插置两个20-gauge的Teflon导管，一个用于监测狭窄冠脉远端的压力，另一个供在其中插置22-gauge的导管起支撑作用，22-gauge导管的尖端开口置于左冠脉主干上，用于左主干内输注多巴酚丁胺和腺苷。
二、MCE
微泡造影剂[5]采用AFO150，经外周静脉微泡连续输注法进行MCE。超声仪器采用HP公司相控阵超声系统(Sonos 5500)，用谐波间断超声发射进行超声成像，发射频率为 1.8 MHz, 接收频率为 3.6 MHz。取乳头肌中部水平左室短轴切面的超声图像。采用双触发的方法进行MCE，逐渐增加两次触发的时间间隔(150 ms～20 s)。
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MCE图像的分析:首先分析LAD和LCX区内的时间-强度曲线，用指数方程拟合[5]：Y=A(1-e-βt)，其中Y为超声发射间隔的时间t时的声强度，A为平台声强度(灰阶范围0～255)，反映心肌血管床容积(MBV),β为微泡平均速度，反映心肌毛细血管平均血流速度(MV)。然后，对MCE超声图像进行彩色编码，黄橙色表示声强度高，红色表示声强度低。
三、MBF测定
采用放射性微球法测定心肌血流量(MBF)。经左房导管注入铈-141、锡-113、钌-103、铌-95、钪-46和铬-51等6种不同能量窗的放射微球，同步经恒速泵由股动脉抽取参考血样[6]。实验完毕后取出心脏，取与二维超声取样一致的左室短轴心肌片段作核素计数，测定LAD和LCX供血区的MBF。
四、实验方案
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首先，在建立冠脉狭窄前，经监测狭窄冠脉远端压力的20-gauge Teflon导管，注射Albunex造影剂，以判定该冠脉的供血范围；然后，每条犬分别建立静息状态无血流限制性的两种程度不同的冠脉狭窄，冠脉狭窄的程度根据跨狭窄区的压力阶差判定，压力阶差等于主动脉压减去狭窄冠脉远端压。在静息、多巴酚丁胺[2.0 μg/(kg.min)]和腺苷[5.0 μg/(kg.min)]负荷状态下进行MCE检查，并同步进行左房内放射性微球注射，每个步骤均监测各血流动力学指标。最后将犬处死，行TTC染色和核素计数测定。
五、统计学处理
数据用
±s表示，数据间的比较用方差分析，方差分析显示差异后用q检验。相关性用最小二乘法进行回归分析。差异性检验水准为P<0.05(双侧)。, http://www.100md.com
结 果
一、血流动力学指标
与静息状态相比，经冠脉内输注多巴酚丁胺和腺苷时，除多巴酚丁胺引起轻微的心率增快外(P<0.05)，其余各系统血流动力学参数均无明显变化(表1)。
在静息状态下，平均跨冠脉狭窄区压力阶差为(16±5) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；多巴酚丁胺和腺苷负荷时，平均跨冠脉狭窄区压力阶差分别为(23±7)mm Hg和(25±8)mm Hg，两者间比较无显著性差异，但均较静息状态时大(P<0.01)。
表1 多巴酚丁胺和腺苷冠脉内注射时的
血流动力学变化(
±s) 状态, 百拇医药
心率
(次/min)
主动脉平均压
(mm Hg)
左房压
(mm Hg)
右房压
(mm Hg)
静息
113±14
97±15
13.4±2.1
6.6±1.2
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多巴酚丁胺
130±16
102±13
14.6±2.5
7.3±2.0
腺苷
111±13
94±14
14.7±4.2
7.4±2.3
注:与静息比较, P<0.05 二、MBF和MCE
表2示在静息状态下，狭窄和正常冠脉供血区MBF之间无显著性差异，表明静息状态下狭窄冠脉无血流限制；MCE测定的A(相当于MBV)和β(相当于MV)，两供血区之间亦无差异。
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表2 多巴酚丁胺和腺苷对MBF和MCE各参数的影响 状态
例数
狭窄冠脉
正常冠脉
异常/正常
MBF[μg/(kg.min)]
A
β
MBF[μg/(kg.min)]
A
β
MBF
, 百拇医药
A
β
静息
16
1.1±0.3
42.0±6.0
4.8±1.1
1.1±0.4
42.0±6.0
5.0±0.9
1.0±0.2
1.0±0.1
1.0±0.2
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多巴酚丁胺
16
1.9±0.7
35.0±10.0
7.0±2.8
3.7±1.2
48.0±11.0
12.3±4.1
0.5±0.2
0.7±0.1
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0.6±0.2
腺苷
16
1.9±0.7
34.0±6.0
6.4±1.7
4.7±1.0
50.0±9.0
13.8±4.1
0.4±0.1
, 百拇医药
0.7±0.1
0.5±0.1
注:与静息比较,P<0.05;MBF-心肌血流量,MCE-心肌声学造影,A-平台声强度,β-微泡平均速度 多巴酚丁胺和腺苷负荷时，在正常冠脉供血区中，两种药物均引起MBF明显增加，[静息时(1.1±0.4)ml/(min.g),输注多巴酚丁胺和腺苷时分别为(3.7±1.2)ml/(min.g)和(4.7±1.0) ml/(min.g)]，而A仅轻微增加,分别为13%和17%，但两种药物引起β的增加分别与MBF的增加程度相似(静息时5.0±0.9；多巴酚丁胺和腺苷分别为 12.3±4.1 和 13.8±4.1)。在狭窄冠脉供血区中，虽然两种药物引起了一定程度的MBF增加(P<0.01)，但A均较静息状态降低，且两者引起A降低的程度相近；然而两种药物负荷时，β均较静息状态明显高(P<0.01)，两种药物间比较亦无差异。
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多巴酚丁胺和腺苷冠脉输注时，狭窄和正常冠脉供血区的β比值与放射性微球测定的相应MBF比值均呈良好的直线相关(P<0.005，r分别为0.85和0.68)(图1,2)。
图1 多巴酚丁胺负荷状态下,狭窄和正常冠脉供血区微泡速度(β)比值与相应MBF比值的关系
图2 腺苷负荷状态下,狭窄和正常冠脉供血区微泡速度(β)比值与相应MBF比值的关系
讨 论
在生理条件下，MBF的变化主要是通过<300 μm的微血管(特别是微小动脉)的舒缩来实现，而毛细血管不参与调节。当轻中度冠脉狭窄(小于内径的85%)时，由于狭窄远端的微血管扩张，静息MBF可保持在正常水平。当心肌耗氧量增加时，通过冠状微血管的舒张，MBF可代偿性增加[4,7]。
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研究表明，在运动或正性肌力药物作用下，心肌耗氧量明显增加时，MBV的增加可达1.6倍[8]，正常情况下90%以上的MBV由毛细血管构成[9]，故在心肌耗氧量明显增加时，毛细血管的容积亦可能发生了变化。由于毛细血管不能舒张，因此MBV的增加只可能通过毛细血管的征募(recruitment)来实现[4]。如果这种假设成立，测定MBV对于探讨毛细血管征募的调控有重要意义。
我们既往的研究显示，经外周静脉输注多巴酚丁胺和潘生丁时，多巴酚丁胺引起MBV的增加较潘生丁明显，考虑可能机制为多巴酚丁胺引起心肌氧耗的增加较潘生丁大[1]。本研究直接经冠脉内输注多巴酚丁胺和腺苷，以排除系统血流动力学因素对冠脉微循环的影响，结果显示：在正常冠脉供血区中MBF数倍地增加，而MBV仅增加15%左右，同时，MV增加的程度与MBF相一致。因此，这增加的15%左右的MBV不是由于心肌内毛细血管的征募，而是由于心肌微小血管的扩张所致，Wei等[2]的实验结果支持这一观点。结果表明，若非组织氧耗增加诱发的MBF增加，在毛细血管这一层面上，是红细胞的平均通过率增加而非功能性毛细血管的增多。
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本研究结果还显示，在狭窄冠脉供血区中，虽然两种药物引起MBF增加，但MBV反而下降，这种现象发生的确切机制目前尚不十分清楚，可能机制是：由于在扩张剂负荷药物作用下冠脉狭窄远端的微小血管明显扩张，导致毛细血管前压力和毛细血管后压力均明显降低，为保持毛细血管内压力的恒定，只有增加毛细血管的阻力；毛细血管只能通过关闭或(和)内径减小来实现毛细血管阻力的增加，因此MBV下降[10]。
总之，负荷状态下正常和异常冠脉心肌微循环的调节是一个复杂的过程；无创的MCE可评价心肌血流速度和心肌血流容积，对研究心肌微循环的调节有重要价值。本研究结果显示，冠脉内直接输注多巴酚丁胺和腺苷时，两种药物对狭窄和正常冠脉供血区微循环的影响相似。因此，经外周静脉输注时，两种药物引起不同的冠脉微循环效应，可能是由于系统血流动力学变化所致，表明两种药物可在冠脉狭窄的评价中交互使用。这些结果对于负荷状态下心肌微循环调节的认识有重要的临床和理论价值。
资助项目:本课题系在Dr. Kaul实研室完成，受美国卫生部基金部分资助(R01-HL48890)和中国国家自然科学基金部分资助(39870329)
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参 考 文 献
1，Bin JP, Wei K, Pelberg RA, et al. Disparate effects of dobutamine and dipyridamole on myocardial blood volume: implication for stenosis detection by myocardial contrast echocardiography. Circulation, 1998,98 (Suppl I):I-291.
2，Wei K, Jayaweera AR, Firoozan S, et al. Quantification of myocardial blood flow with ultrasound-induced destruction of microbubbles administered as a constant venous infusion. Circulation, 1998,97:473-483.
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3，Iskandrian AS, Verani MS, Heo J. Pharmacologic stress testing: mechanism of action, hemodynamic responses, and results in detection of coronary artery disease. J Nucl Cardiol, 1994,1:94-111.
4，Kaul S, Jayaweera AR. Coronary and myocardial blood volumes:non-invasive tools to assess the coronary microcirculation? Circulation, 1997,96:719-724.
5，Wei K, Jayaweera AR, Linka A, et al. Basis for detection of stenosis using venous administration of microbubbles during myocardial contrast echocardiography:bolus or continuous infusion? J Am Coll Cardiol, 1998,32:252-260.
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6，Heyman Ma, Payne BD, Hoffman JI, et al. Blood flow measurements with radionuclide-labeled particles. Prog Cardiovas Dis, 1977,20:52-79.
7，Gould KL, Lipscomb K. Effects of coronary stenoses on coronary flow reserve and resistance. Am J Cardiol, 1974,34:48-55.
8，Skyba DM, Jayaweera AR, Goodman NC, et al. Quantification of myocardial perfusion with myocardial contrast echocardiography from left atrial injection of contrast:implications for venous injection. Circulation, 1994,90:1513-1521.
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9，Kassab GS, Lin DH, Fung YB. Morphometry of pig coronary venous system. Am J Physiol, 1994,267:H2100-2113.
10，Jayaweera AR, Wei K, Goodman NC, et al. Capillary derecruitment causes perfusion defects on myocardial contrast echocardiography during pharmacologic stress. J Am Coll Cardiol, 1999,33 (Suppl A):450A.
收稿日期:2000-03-07, 百拇医药