骨康防治去势大鼠骨质疏松的实验研究
作者：邵敏 杜莹 庄洪 刘庆思 朱辨弦
单位：510240 广州中医药大学附属骨伤科医院
关键词：骨康口服液；去势大鼠；骨质疏松症；生物力学；中医疗法
中国骨质疏松杂志990222 摘要 目的 探讨补肾活血类中药骨康口服液对去势大鼠所造成的骨质疏松的影响。方法 通过切除大鼠卵巢造成绝经后骨质疏松模型，观察了中药骨康口服液不同剂量对造模大鼠骨质疏松的防治作用及其对去势大鼠股骨骨生物力学的影响，并与尼尔雌醇作阳性对照。结果 中药骨康中、低剂量的去势大鼠股骨扭转试验最大扭矩高于模型组(P<0.05)，中、低剂量组股骨BMD、BMC高于模型组(P<0.05)。股骨BMD值与股骨最大扭矩值呈直线相关(r=0.7415，P<0.01)。结论 推测骨康可能能提高去势大鼠骨的骨矿含量及骨密度，并促进去势大鼠骨结构的再建，改善骨的内部构造，从而提高大鼠骨的机械性能。
, http://www.100md.com
An experimental study of Gukang for osteoporosis in ovariectomized female rats
Shao Min,Du Ying,Zhuang Hong et al.
The Affiliated Orthopedic-Traumatological Hospital,Guangzhou Traditional Chinese Medical University,Guangzhou 510240,China
Abstract Objective To evaluate anti-osteoporotic effect of Gukang oral liquid (GOL) in ovariectomized female rats.Methods Ninety rats were randomly allocated to six groups:model group,three Gukang groups (with high,moderate and low dosages,respectively) and nilestriol group.Results Torsion moment arm(M),bone mineral density(BMD) and bone mineral content(BMC) were higher in GOL groups with moderate and low dosages than that in model group (P<0.05).The BMD was linearly related to the torsion moment arm with the coefficient of 0.7415(P<0.01).Conclusion GOL can promote the BMD and BMC in rats with osteoporosis.It can also promote the restructuring of bone trabecula and improve the bone mechanical function in rats with osteoporosis.But the effect of GOL at high dosage was not obvious,which should be further studied.
, http://www.100md.com
Key words Gukang oral liquid Ovariectomized rats Osteoporosis Biomechanics Traditional Chinese medicine
绝经后骨质疏松症是老年女性常见病、多发病，它严重地威胁着老年人的身体健康，由此引起的骨折不但给本人造成极大痛苦，而且给社会及家庭带来了沉重的经济和生活负担。中药骨康为我院的中药制剂，主要由补骨脂、淫羊藿、肉苁蓉、黄芪、丹参等组成，该药在临床和动物试验方面都显示了较好的效果[1—3]。本试验采用切除大鼠卵巢造成绝经后骨质疏松模型，旨在观察骨康对去卵巢大鼠骨骼的影响，并与尼尔雌醇对照，以进一步探讨其作用机理。
1 材料和方法
1.1 材料
1)药物
, http://www.100md.com
骨康口服液由广州中医药大学附属骨伤科医院制剂室提供，方中各药物的产地、用药部位及炮制方法均有严格控制。尼尔雌醇由上海华联制药有限公司提供，批号：961001，尼尔雌醇为国产长效口服雌三醇衍生物，有文献证明每周每100g体重0.15mg可防止卵巢切除大鼠的骨丢失[4]。戊巴比妥钠由佛山市化工厂提供，批号：860001。
2)动物
选用4月龄雌性SD大鼠90只，体重200～220g，广州中医药大学实验动物中心提供。
1.2 实验方法
1)造模方法[5]
各组大鼠均以3%戊巴比妥钠按1ml/kg体重腹腔注射麻醉后，正常对照组行假手术，其余各组大鼠均从背侧入路行完整双侧卵巢摘除术。
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2)饲养及给药途径
将60只实验动物随机分为A、B、C、D、E、F六组，每组10只，依次分别为正常对照组、模型组、骨康高、中、低剂量组和尼尔雌醇组。术后第3天开始给药，正常对照组、模型组每天以蒸馏水6ml/kg灌胃，骨康高、中、低剂量组每天分别给予高、中、低剂量骨康口服液灌胃，浓度分别为每ml含生药6.6g、3.3g、1.65g。尼尔雌醇组给予尼尔雌醇1mg/kg灌胃，使用前配成混悬液(浓度为0.167mg/ml)，1次/周，其余时间给予蒸馏水6ml/kg灌胃。所有大鼠均在同等条件下喂养，自由摄水，控制食量。
3)观察指标
以上各组在实验结束时，取双侧股骨，彻底剔除软组织。用美国HOLOGIG公司QDR—2000型双能X线吸收仪，变异系数(CV)<1.0%，测量双侧股骨BMD及BMC。取左侧股骨，用牙托粉包埋股骨两端。用SWD-10型万能材料试验仪(长春试验仪器研究所生产)进行股骨扭转实验，观察各组大鼠股骨最大扭矩及扭转刚度的变化。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
所有数据均计算均值和标准差，并运用方差法进行分析，显著性差异用t检验。BMD值与股骨最大扭矩用相关回归分析。
2 结果
表1表明，服用中、低剂量骨康口服液及尼尔雌醇防治的去势大鼠骨密度均高于模型组，差异有显著性(P<0.05)；表2表明服用中、低剂量骨康口服液及尼尔雌醇防治的去势大鼠骨矿含量均高于模型组，差异有显著性(分别P<0.01和P<0.05)；表3表明服用中、低剂量骨康口服液防治去势大鼠股骨的最大扭矩优于模型组，差异有显著性(分别P<0.01和P<0.05)，而尼尔雌醇组未见明显改善(P>0.05)。相关回归分析显示BMD与股骨最大扭矩之间呈直线相关，相关系数为0.7415(P<0.01)。说明中药骨康中、低剂量能提高去势大鼠的骨矿含量和骨密度，同时能改善其骨组织的生物力学性能。
表1 骨康口服液对去势大鼠BMD变化的影响(灌胃三个月)(
)(n=10) 组别
, 百拇医药
右股骨
左股骨
A
0.23±0.03*
0.22±0.02*
B
0.17±0.05#
0.17±0.04#
C
0.18±0.02#
0.19±0.02*#
, 百拇医药
D
0.21±0.05*#
0.20±0.02*#
E
0.23±0.02*
0.22±0.02*
F
0.22±0.04*
0.21±0.04*
方差分析
P<0.05
, 百拇医药
P<0.05
表2 骨康口服液对去势大鼠BMC变化的影响(灌胃三个月)()(n=10) 组别
右股骨
左股骨
A
0.09±0.01**
0.09±0.01**
B
0.07±0.02##
0.07±0.02##
, 百拇医药
C
0.07±0.01##
0.07±0.01##
D
0.08±0.05*#
0.08±0.02*#
E
0.09±0.01**
0.09±0.01**
F
0.09±0.02**
, 百拇医药
0.08±0.01*#
方差分析
P<0.01
P<0.01
表3 骨康口服液对去势大鼠左侧股骨生物力学指标的影响(灌胃三个月)()(n=8) 组别
M(N.m)
K(N.m/du)
A
0.74±0.09**
0.49±0.05
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B
0.55±0.05##
0.48±0.04
C
0.57±0.06##
0.48±0.07
D
0.64±0.04*#
0.51±0.09
E
0.72±0.08**
, 百拇医药
0.51±0.08
F
0.57±0.05##
0.49±0.07
方差分析
P<0.01
P>0.05
注：各组与B组比较，*P<0.05，与B组比较，**P<0.01；
与A组比较，#P<0.05，与A组比较，##P<0.01。
表3中M为最大扭矩，代表股骨被扭断时所需要的最大力矩；K为扭转刚度，代表平均每个扭转角度平面上股骨所能承受的最大力矩。
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3 讨论
骨是由羟基磷灰石和胶原纤维组成的复合材料，从生物力学的角度来看，骨组织是双相性的组合材料；从功能上看，骨的最重要机械性能是其强度和硬度。骨的内部结构的变化，影响着骨的抗折能力[6]。骨质疏松时，骨密度明显降低，其最初表现在松质骨骨量减少，随后皮质骨骨量减少，皮质骨变薄，骨髓腔增大，骨总量的减少使骨的强度和刚度减弱，导致骨抵抗外力作用的能力下降。去势大鼠60天时股骨骨矿含量明显下降[7]，故本试验采用去势动物模型观察中药骨康防治效果，服用中药骨康口服液的中、低剂量组大鼠BMD和BMC高于模型组，并能提高去势大鼠的股骨生物力学性能。同时本研究结果显示，BMD值与股骨扭转试验中最大扭矩之间有较高相关性(r=0.7415)。推测中药骨康可能促进骨矿在骨的沉积，从而提高BMD及BMC，而且可能促进骨结构的再建，改善骨的内部结构，从而提高大鼠骨的弹性变形能力，使骨组织的承载能力增强。这也证明了骨的力学强度取决于骨矿物质含量与骨的内部构造。本试验中骨康高剂量组效果较差，而中、低剂量组效果较好，可能是中药复方骨康浓度过高弥散度差影响其吸收有关，另外中药复方药物间的相互作用，也会影响其有效成分的浓度，高剂量组药物间的相互作用很可能使其有效成分反而下降，其具体机理还有侍于进一步的实验研究。从本实验结果推测，骨康中、低剂量或许更接近于最佳有效防治剂量，故其防止骨量丢失的效果较好。最后中药防治骨质疏松与补肾中药能提高大鼠体内性激素的水平有密切关系，文献表明中药能提高雌性大鼠血清E2和T的含量[8]。
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骨质疏松相当于祖国医学中“骨痿”、“骨痹”的范畴，中医认为肾虚、脾虚、血瘀为本症病机，中药骨康以“肾主骨”理论为指导，针对其“多虚多瘀”之病机特点而组方的，全方以淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂补肾壮骨为君，黄芪等健脾益气为臣，丹参等活血通络为使而组成。骨组织的韧性是衡量骨发生骨折所需能量大小的指标，韧性对于骨组织来说是非常重要的，因为一根韧性较高的骨能较好的抵抗骨折的发生[9]。随着年龄的增长，骨的胶原纤维减少，骨中的羟基磷灰石含量相对增加，骨的脆性增高，骨韧性下降，这是老年人较年青人容易发生骨折的重要原因。同时，这说明骨的韧性和骨矿含量在防治骨质疏松中具有重要的意义。本试验显示服用中、低剂量骨康口服液防治的去势大鼠骨的骨矿含量和骨的韧性优于模型组，在提高骨质疏松大鼠骨矿含量和骨密度的同时，可改善骨质疏松大鼠骨的韧性和抗扭转效能。这对于骨质疏松症治疗具有重要的意义。证明了中医“肾主骨”理论的科学性，提示中医补肾活血法在防治骨质疏松及其骨折方面具有良好的前景。虽然本试验探讨了BMD值与股骨力学性能之间的关系，但关于骨矿含量、骨密度与股骨力学性能之间的关系以及离体股骨扫描的准确性还有待进一步的研究与证实。
, 百拇医药
国家中医药管理局科研基金重点课题(95B3211)
参考文献
1 刘庆思，李小侬，徐敏.密骨煎防治去卵巢大鼠骨丢失的双能X线扫描观察.广州中医学院学报，1994，11(4)：223-225.
2 刘庆思，陈仲泽，李小侬.骨康胶囊治疗绝经后骨质疏松症65例疗效观察.新中医，1995，10：31.
3 冯新送，邵敏，黄宏兴.中药骨康对去势大鼠骨生物力学的影响.广州中医药大学学报，1998，15(3)：211-212.
4 刘宏伟，杨式之，徐克慧.尼尔雌醇预防大鼠卵巢切除后骨质疏松.华西医大学报，1993，24(1)：40-44.
5 李青南.仙珍骨宝对去势大鼠骨组织形态计量学影响的药效学研究.中药药理，1997，3(4)：121.
6 过邦辅编译.临床骨科生物力学基础.上海：上海远东出版社，1993，21.
7 崔伟，刘成林，史之祯.卵巢切除大鼠皮质骨骨氨基多糖和非胶原蛋白变化与矿盐丢失.中国骨质疏松杂志，1997，3(2)：19-21.
8 廖柏松，胡燕，鞠躬.二仙汤对18月龄雌性大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴功能的调节.山东中医学院学报，1996，20(6)：396-398.
9 Tumer C,Basic D.Basic biomechanical measurements of bone.Bone,1993,14:595-608., 百拇医药
单位：510240 广州中医药大学附属骨伤科医院
关键词：骨康口服液；去势大鼠；骨质疏松症；生物力学；中医疗法
中国骨质疏松杂志990222 摘要 目的 探讨补肾活血类中药骨康口服液对去势大鼠所造成的骨质疏松的影响。方法 通过切除大鼠卵巢造成绝经后骨质疏松模型，观察了中药骨康口服液不同剂量对造模大鼠骨质疏松的防治作用及其对去势大鼠股骨骨生物力学的影响，并与尼尔雌醇作阳性对照。结果 中药骨康中、低剂量的去势大鼠股骨扭转试验最大扭矩高于模型组(P<0.05)，中、低剂量组股骨BMD、BMC高于模型组(P<0.05)。股骨BMD值与股骨最大扭矩值呈直线相关(r=0.7415，P<0.01)。结论 推测骨康可能能提高去势大鼠骨的骨矿含量及骨密度，并促进去势大鼠骨结构的再建，改善骨的内部构造，从而提高大鼠骨的机械性能。
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An experimental study of Gukang for osteoporosis in ovariectomized female rats
Shao Min,Du Ying,Zhuang Hong et al.
The Affiliated Orthopedic-Traumatological Hospital,Guangzhou Traditional Chinese Medical University,Guangzhou 510240,China
Abstract Objective To evaluate anti-osteoporotic effect of Gukang oral liquid (GOL) in ovariectomized female rats.Methods Ninety rats were randomly allocated to six groups:model group,three Gukang groups (with high,moderate and low dosages,respectively) and nilestriol group.Results Torsion moment arm(M),bone mineral density(BMD) and bone mineral content(BMC) were higher in GOL groups with moderate and low dosages than that in model group (P<0.05).The BMD was linearly related to the torsion moment arm with the coefficient of 0.7415(P<0.01).Conclusion GOL can promote the BMD and BMC in rats with osteoporosis.It can also promote the restructuring of bone trabecula and improve the bone mechanical function in rats with osteoporosis.But the effect of GOL at high dosage was not obvious,which should be further studied.
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Key words Gukang oral liquid Ovariectomized rats Osteoporosis Biomechanics Traditional Chinese medicine
绝经后骨质疏松症是老年女性常见病、多发病，它严重地威胁着老年人的身体健康，由此引起的骨折不但给本人造成极大痛苦，而且给社会及家庭带来了沉重的经济和生活负担。中药骨康为我院的中药制剂，主要由补骨脂、淫羊藿、肉苁蓉、黄芪、丹参等组成，该药在临床和动物试验方面都显示了较好的效果[1—3]。本试验采用切除大鼠卵巢造成绝经后骨质疏松模型，旨在观察骨康对去卵巢大鼠骨骼的影响，并与尼尔雌醇对照，以进一步探讨其作用机理。
1 材料和方法
1.1 材料
1)药物
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骨康口服液由广州中医药大学附属骨伤科医院制剂室提供，方中各药物的产地、用药部位及炮制方法均有严格控制。尼尔雌醇由上海华联制药有限公司提供，批号：961001，尼尔雌醇为国产长效口服雌三醇衍生物，有文献证明每周每100g体重0.15mg可防止卵巢切除大鼠的骨丢失[4]。戊巴比妥钠由佛山市化工厂提供，批号：860001。
2)动物
选用4月龄雌性SD大鼠90只，体重200～220g，广州中医药大学实验动物中心提供。
1.2 实验方法
1)造模方法[5]
各组大鼠均以3%戊巴比妥钠按1ml/kg体重腹腔注射麻醉后，正常对照组行假手术，其余各组大鼠均从背侧入路行完整双侧卵巢摘除术。
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2)饲养及给药途径
将60只实验动物随机分为A、B、C、D、E、F六组，每组10只，依次分别为正常对照组、模型组、骨康高、中、低剂量组和尼尔雌醇组。术后第3天开始给药，正常对照组、模型组每天以蒸馏水6ml/kg灌胃，骨康高、中、低剂量组每天分别给予高、中、低剂量骨康口服液灌胃，浓度分别为每ml含生药6.6g、3.3g、1.65g。尼尔雌醇组给予尼尔雌醇1mg/kg灌胃，使用前配成混悬液(浓度为0.167mg/ml)，1次/周，其余时间给予蒸馏水6ml/kg灌胃。所有大鼠均在同等条件下喂养，自由摄水，控制食量。
3)观察指标
以上各组在实验结束时，取双侧股骨，彻底剔除软组织。用美国HOLOGIG公司QDR—2000型双能X线吸收仪，变异系数(CV)<1.0%，测量双侧股骨BMD及BMC。取左侧股骨，用牙托粉包埋股骨两端。用SWD-10型万能材料试验仪(长春试验仪器研究所生产)进行股骨扭转实验，观察各组大鼠股骨最大扭矩及扭转刚度的变化。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
所有数据均计算均值和标准差，并运用方差法进行分析，显著性差异用t检验。BMD值与股骨最大扭矩用相关回归分析。
2 结果
表1表明，服用中、低剂量骨康口服液及尼尔雌醇防治的去势大鼠骨密度均高于模型组，差异有显著性(P<0.05)；表2表明服用中、低剂量骨康口服液及尼尔雌醇防治的去势大鼠骨矿含量均高于模型组，差异有显著性(分别P<0.01和P<0.05)；表3表明服用中、低剂量骨康口服液防治去势大鼠股骨的最大扭矩优于模型组，差异有显著性(分别P<0.01和P<0.05)，而尼尔雌醇组未见明显改善(P>0.05)。相关回归分析显示BMD与股骨最大扭矩之间呈直线相关，相关系数为0.7415(P<0.01)。说明中药骨康中、低剂量能提高去势大鼠的骨矿含量和骨密度，同时能改善其骨组织的生物力学性能。
表1 骨康口服液对去势大鼠BMD变化的影响(灌胃三个月)(
)(n=10) 组别, 百拇医药
右股骨
左股骨
A
0.23±0.03*
0.22±0.02*
B
0.17±0.05#
0.17±0.04#
C
0.18±0.02#
0.19±0.02*#
, 百拇医药
D
0.21±0.05*#
0.20±0.02*#
E
0.23±0.02*
0.22±0.02*
F
0.22±0.04*
0.21±0.04*
方差分析
P<0.05
, 百拇医药
P<0.05
表2 骨康口服液对去势大鼠BMC变化的影响(灌胃三个月)(
)(n=10) 组别右股骨
左股骨
A
0.09±0.01**
0.09±0.01**
B
0.07±0.02##
0.07±0.02##
, 百拇医药
C
0.07±0.01##
0.07±0.01##
D
0.08±0.05*#
0.08±0.02*#
E
0.09±0.01**
0.09±0.01**
F
0.09±0.02**
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0.08±0.01*#
方差分析
P<0.01
P<0.01
表3 骨康口服液对去势大鼠左侧股骨生物力学指标的影响(灌胃三个月)(
)(n=8) 组别M(N.m)
K(N.m/du)
A
0.74±0.09**
0.49±0.05
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B
0.55±0.05##
0.48±0.04
C
0.57±0.06##
0.48±0.07
D
0.64±0.04*#
0.51±0.09
E
0.72±0.08**
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0.51±0.08
F
0.57±0.05##
0.49±0.07
方差分析
P<0.01
P>0.05
注：各组与B组比较，*P<0.05，与B组比较，**P<0.01；
与A组比较，#P<0.05，与A组比较，##P<0.01。
表3中M为最大扭矩，代表股骨被扭断时所需要的最大力矩；K为扭转刚度，代表平均每个扭转角度平面上股骨所能承受的最大力矩。
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3 讨论
骨是由羟基磷灰石和胶原纤维组成的复合材料，从生物力学的角度来看，骨组织是双相性的组合材料；从功能上看，骨的最重要机械性能是其强度和硬度。骨的内部结构的变化，影响着骨的抗折能力[6]。骨质疏松时，骨密度明显降低，其最初表现在松质骨骨量减少，随后皮质骨骨量减少，皮质骨变薄，骨髓腔增大，骨总量的减少使骨的强度和刚度减弱，导致骨抵抗外力作用的能力下降。去势大鼠60天时股骨骨矿含量明显下降[7]，故本试验采用去势动物模型观察中药骨康防治效果，服用中药骨康口服液的中、低剂量组大鼠BMD和BMC高于模型组，并能提高去势大鼠的股骨生物力学性能。同时本研究结果显示，BMD值与股骨扭转试验中最大扭矩之间有较高相关性(r=0.7415)。推测中药骨康可能促进骨矿在骨的沉积，从而提高BMD及BMC，而且可能促进骨结构的再建，改善骨的内部结构，从而提高大鼠骨的弹性变形能力，使骨组织的承载能力增强。这也证明了骨的力学强度取决于骨矿物质含量与骨的内部构造。本试验中骨康高剂量组效果较差，而中、低剂量组效果较好，可能是中药复方骨康浓度过高弥散度差影响其吸收有关，另外中药复方药物间的相互作用，也会影响其有效成分的浓度，高剂量组药物间的相互作用很可能使其有效成分反而下降，其具体机理还有侍于进一步的实验研究。从本实验结果推测，骨康中、低剂量或许更接近于最佳有效防治剂量，故其防止骨量丢失的效果较好。最后中药防治骨质疏松与补肾中药能提高大鼠体内性激素的水平有密切关系，文献表明中药能提高雌性大鼠血清E2和T的含量[8]。
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骨质疏松相当于祖国医学中“骨痿”、“骨痹”的范畴，中医认为肾虚、脾虚、血瘀为本症病机，中药骨康以“肾主骨”理论为指导，针对其“多虚多瘀”之病机特点而组方的，全方以淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂补肾壮骨为君，黄芪等健脾益气为臣，丹参等活血通络为使而组成。骨组织的韧性是衡量骨发生骨折所需能量大小的指标，韧性对于骨组织来说是非常重要的，因为一根韧性较高的骨能较好的抵抗骨折的发生[9]。随着年龄的增长，骨的胶原纤维减少，骨中的羟基磷灰石含量相对增加，骨的脆性增高，骨韧性下降，这是老年人较年青人容易发生骨折的重要原因。同时，这说明骨的韧性和骨矿含量在防治骨质疏松中具有重要的意义。本试验显示服用中、低剂量骨康口服液防治的去势大鼠骨的骨矿含量和骨的韧性优于模型组，在提高骨质疏松大鼠骨矿含量和骨密度的同时，可改善骨质疏松大鼠骨的韧性和抗扭转效能。这对于骨质疏松症治疗具有重要的意义。证明了中医“肾主骨”理论的科学性，提示中医补肾活血法在防治骨质疏松及其骨折方面具有良好的前景。虽然本试验探讨了BMD值与股骨力学性能之间的关系，但关于骨矿含量、骨密度与股骨力学性能之间的关系以及离体股骨扫描的准确性还有待进一步的研究与证实。
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国家中医药管理局科研基金重点课题(95B3211)
参考文献
1 刘庆思，李小侬，徐敏.密骨煎防治去卵巢大鼠骨丢失的双能X线扫描观察.广州中医学院学报，1994，11(4)：223-225.
2 刘庆思，陈仲泽，李小侬.骨康胶囊治疗绝经后骨质疏松症65例疗效观察.新中医，1995，10：31.
3 冯新送，邵敏，黄宏兴.中药骨康对去势大鼠骨生物力学的影响.广州中医药大学学报，1998，15(3)：211-212.
4 刘宏伟，杨式之，徐克慧.尼尔雌醇预防大鼠卵巢切除后骨质疏松.华西医大学报，1993，24(1)：40-44.
5 李青南.仙珍骨宝对去势大鼠骨组织形态计量学影响的药效学研究.中药药理，1997，3(4)：121.
6 过邦辅编译.临床骨科生物力学基础.上海：上海远东出版社，1993，21.
7 崔伟，刘成林，史之祯.卵巢切除大鼠皮质骨骨氨基多糖和非胶原蛋白变化与矿盐丢失.中国骨质疏松杂志，1997，3(2)：19-21.
8 廖柏松，胡燕，鞠躬.二仙汤对18月龄雌性大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴功能的调节.山东中医学院学报，1996，20(6)：396-398.
9 Tumer C,Basic D.Basic biomechanical measurements of bone.Bone,1993,14:595-608., 百拇医药