氟伐他汀对内膜损伤后动脉粥样硬化家兔内皮功能的改善作用
作者：陈晖 沈潞华 谢苗荣 李东宝
单位：首都医科大学附属北京友谊医院心内科，北京100050
关键词：动脉粥样硬化；家兔；内皮，；血管；凝血；纤溶
中国动脉硬化杂志000110[摘 要] 为观察氟伐他汀对实验性动脉粥样硬化家兔内皮系统及凝血纤溶 系统功能的作用，将28只雄性新西兰白兔随机分为正常组、病理组、用药5周组及用药 9周组，每组各7只。病理组和用药组给予高脂饮食5天后行内膜剥脱术，术后给高脂 饮食8周，正常组仅给予普通饮食及假手 术。用药9周组每天给高脂饮食同时给予氟伐他汀(10 μg/g) ，用药5周组每天给高脂饮 食4周后再每天加给氟伐他汀(10 μg/g)。然后测定不同时间点家兔血浆6-酮-前列 腺 素F1α、血栓素B2、内皮素、一氧化氮、组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂 抑制因子及纤维蛋白原水平。结果发现，实验前各组家兔血浆内皮功能指标及凝血纤溶功能 指标之间均 无明显差别。实验第9周两个用药组血栓素B2/6-酮-前列腺素F1α比值、内皮素浓 度及纤溶 酶原激活剂抑制因子浓度均显著低于病理组(P<0.05)； 病理组血栓素B2浓度明显高于正 常组(P<0.05)，一氧化氮及组织型纤溶酶原激活剂浓度明显低于正常组( P<0.01);用药组6- 酮-前列腺素F1α浓度有高于病理组的趋势，纤维蛋白原浓度有低于病理组的趋势。结果 提示，氟伐他汀具有明显的改善血管内皮功能及凝血纤溶系统功能的作用。
, 百拇医药
[中图分类号] R961 [文献标识码] A
[文章编号] 1007-3949(2000)-01-0039-04
The Effects of Fluvastatin on Endothelial, Coagulative and Fibrinolytic Function s in Experimental Atherosclerotic Rabbits
CHEN Hui SHEN Lu-Hua XIE Miao-Rong LI Dong-Bao
(Department of Cardiology， Beijing Friendship Hospital， Affiliate of Capital University of Medical Science， Beijing 100050， China)
, 百拇医药
ABSTRACT Aim To investigate the effect of fluvastatin on en dothelial, coagula tive and fibrinolytic functions in experimental atherosclerotic rabbits. Method s 28 male New Zealand rabbits were divided into four groups rando mly: normal group，pathological group, 5-week fluvastatin-treatment group (10 μ g/g.d )and 9-week fluvastatin-treatment group (10 μg/g.d ). Plasma 6-Keto-pro staglandin F1α (6-Ket o-PGF1α)，thronboxane B2(TXB2)，endothelin (ET)， nitric oxide (NO)， tissue-plasm inogen activator (tPA)， plasminogen activator inhibitor (PAI) and fibrinogen ( FIB) concentrations were assayed in different intervals during the experiment. Results At the end of ninth week,TXB 2/6-keto-PGF1α ratio, ET levels and PAI levels in the two treat groups were significantly lower than those in the pathological group (P<0.05); TXB2 concentration in the pathologica l group was much higher than that in the normal group (P<0.05). NO and tPA conce ntrations in the pathological group were significantly lower than those in the n ormal group (P<0.01). Compared with the pathological group, the concentration o f 6-Keto-PGF1α in two treatment groups had a increasing trend, but the co ncentrat ion of FIB had a lowering trend. Conclusion Fluv astatin can significantly improve endothelial, coagulative and fibrinolytic functions.
, http://www.100md.com
MeSH Atherosclerosis； Rabbits; Endothelium, Vascular; Coagul atse; Plasminogen
动脉内皮损伤与动脉粥样硬化(atherosclerosis, As)的发生发展有密切的关系[1] 。动脉壁分泌的血管活性物质如 前列环素(prostacycline， PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)、一氧化氮(nitric oxide， NO)、内皮素(endothelin， ET)、纤维蛋白原(fibrinogen， F IB)、组织型纤溶酶原激活剂(tissue-plasmin-ogen activator， tPA)及纤溶酶原激活 剂抑制因子(plasmin ogen activator inhibitor， PAI)等在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的调节作用。 动 脉壁损伤后，血脂沉着明显增加，同时还促进平滑肌细胞增殖，促进单核细胞及T淋 巴细胞粘附、迁移，促进血小板粘附、聚集，从而启动As发生。3-羟-3甲基戊二酰 辅酶A (3-hydroxy -3-methyglutaryl coenzyme A, HMG-COA)还原酶是肝细胞合成胆固醇 过程中的限速 酶，能催化HMG-COA还原成甲羟戊酸，为内源性胆固醇合成的关键性一步。它的抑制剂他汀 类药物是目前世界上应用最广泛的降胆固醇药物，其主要的治疗作用是降低血脂。此外 ，他汀类药物还能抑制动脉粥样硬化的发生发展，但机制非常复杂。本文在动脉 内膜损伤后动脉粥样硬化家兔模型中观察了第一个人工合成的他汀类药物氟伐他汀对血管 内皮功能及凝血纤溶功能的调节作用。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 动物分组
健康雄性新西兰家兔28只，体重2.0～2.5 kg，月龄3～4个月。随机分为四组：①正常组( n= 7)：假手术+普通饮食；②病理组(n=7)：动脉内膜剥脱+高脂饲料 ；③用药5周组(n=7 )：动脉内膜剥脱+高脂饮食+应用氟伐他汀5周；④用药9周组(n=7)：动脉内膜剥脱+高脂饮食+应用氟伐他汀9周。
1.2 动脉内膜损伤术
将兔固定于兔手术台上，经耳缘静脉注射0.6%异戊巴比妥钠(25～35 μg/g)麻醉。分离右股 动脉，逆行插入球囊导管，插入25 cm左右时向球囊内注入生理盐水，使球囊内压为6个大气 压，缓慢回拉导管至股动脉切口处，然后回抽至囊内负压，如此反复3次，剥脱腹主动脉、股动脉及髂动脉内皮。假手术组家兔 麻醉及切开皮肤，分离股动脉，仅结扎近端血管，不做内皮剥脱。
, 百拇医药
1.3 高脂饮食喂养
每日上午将高脂饲料(胆固醇1.0 g/d+蛋黄7 g /d)混于少量普通饲料中，待家兔吃光后， 给予普通饲料。高脂饮食喂养5天后行内膜剥脱术，术后继续高脂饮食8周。正常组给予普通 饮食 ，用药9周组高脂饮食同时给予氟伐他汀(10 μg/g.d)口服，用药5周组高脂饮食4周后给予 氟伐他汀(10 μg/g.d )，正常组及病理组不给药。
1.4 检测指标测定
实验前及实验第9周时空腹采血，6-Keto-PGF1α、TXB2及内皮素测定采用放射免疫 法，试剂盒购自北 京福瑞生物工程公司。NO测定采用硝酸还原酶法，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。tP A及PAI活性测定采用发射底物法，试剂盒购自福建太阳生物技士公司。FIB测定采用热沉淀 比浊法。
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1.5 统计学处理
各项数据以均数±标准差(
±s)表示，多组 间差异比较用方差分析，两组之间比较用q检验。
2 结果
2.1 实验动物情况
本实验共用新西兰家兔28只，手术操作过程中死亡1只。各组家兔高脂饮食消耗无差异 ，实验前后各组家兔的体重无明显差异。
2.2 氟伐他汀对血浆6-酮-前列腺素F1α、血栓素B2及其比值的影响
实验前各组6-Keto-PGF1α和TXB2浓度无明显差别。实验第9周时，病理组及用药 组血浆6-Keto-PGF1α浓度均低于正常组，但无显著性差异；病理组TXB2浓度明 显高于正常组(P<0.05)，其余各组间无显著性差异。实验第9周末病理组和用药5周组TXB2/6-Keto-PGF1α比值明显高于正常组(P< 0.01)，但用药组该比值明显低于病理组(P<0.05)，用药9周组该 比值低于用药5周组，但在统计学上没有差异(表1， Table 1)。
, 百拇医药
表1. 各组血浆6-酮-前列腺素F1α、血栓素B2及其比值情况
Table 1. The levels of plasma 6-Keto-PGF1α，TXB2 and
TXB2/6-Keto-P GF1α in the four groups (±s, ng/L ) Groups
n
6-Keto-PGF1α
TXB2
, 百拇医药
TXB2/6-Keto-PGF1α
0 week
9 week
0 week
9 week
0 week
9 week
Normal
7
128.43±51.50
128.39±54.74
, http://www.100md.com 81.52±26.69
83.34±21.7
0.70±0.29
0.71±0.24
Pathological
7
130.28±41.09
82.25±36.02
79.40±20.97
142.82±46.87a
0.64±0.19
, 百拇医药
1.91±0.57c
5-week
7
129.77±37.64
88.02±9.58
79.45±23.94
112.67±28.55
0.64±0.24
1.27±0.26bd
9-week
6
, http://www.100md.com
129.55±51.42
118.36±61.32
82.67±28.06
109.99±43.29
0.65±0.24
1.02±0.38e
a:P<0.05， b:P<0.01， c:P<0.001, c ompared with normal group; d:P<0.05， e:P<0. 01， compared with pathological group
2.3 氟伐他汀对血浆内皮素和一氧化氮浓度的影响
, 百拇医药 实验第9周末，病理组内皮素浓度显著高于用药组及正常组 (P<0.01)，NO 浓度 显著低于正常组(P<0.01)。用药组NO浓度有低于病理组的趋势，但无统计 学差异(表2， Table 2)。
表2. 各组血浆内皮素(ng/L)及一氧化氮(μmol/L)浓度变化
Table 2. The changes of concentrations of plasma ET and NO
in the four group s (±s) Groups
n
ET
NO
, 百拇医药
0 week
9 week
0 week
9 week
Normal
7
57.80±23.49
57.99±21.70b
147.71±43. 3
148.90±48.54
Pathological
7
, 百拇医药
56.76±22.02
106.07±19.17
142.03±44.63
80.26±36.51a
5-week
7
54.96±16.28
71.04±19.81b
147.88±36.48
104.15±51.69
9-week
, 百拇医药
6
55.41±16.40
66.47±20.56b
144.32±41. 00
122.97±50.62
a:P<0.01， compared with normal group； b:P<0. 01， compared with pathological group
2.4 氟伐他汀对血浆组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制剂和纤维蛋白原浓度的影响
实验第9周末病理组tPA浓度显著低于正常组(P<0.01 )。病理组及用药组PAI浓度均显著高于正常组(P<0.001)，用药组PAI浓度 显著低于病理组(P<0.001)，两个用药组间无显著性差异。用药组及病理 组FIB值均高于正常组，但各组间无显著性差异( 表3， Table 3)。
, 百拇医药
表3. 各组血浆组织型纤溶酶原激活剂(103IU/L)、纤溶酶原激活剂抑制剂(103AU/L)和纤维蛋白原(g/L)浓度的变化
Table 3. The changes of concentrations of tPA, PAI and
FIB in the four group s (±s) Groups
n
tPA
PAI
FIB
0 week
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9 week
0 week
9 week
0 week
9 week
Normal
7
0.26±0.05
0.26±0.06
0.90±0.05
0.89±0.07
2.89±0.76
, http://www.100md.com
2.99±0.55
Pathological
7
0.27±0.04
0.16±0.03a
0.89±0.06
1.73±0.15b
3.04±0.69
4.66±1.89
5-week
7
, 百拇医药 0.28±0.03
0.22±0.07
0.91±0.07
1.20±0.09bc
2.93±0.74
4.05±1.59
9-week
6
0.27±0.05
0.23±0.04
0.90±0.03
1.13±0.04bc
, 百拇医药
2.79±0.77
3.42±0.47
a:P<0.01， b:P<0.001， compared with normal grou p； c:P<0.001， compared with pathological group
3 讨论
Ross 等[2]在1973年首先提出了动脉内膜损伤可以促进动脉粥样硬化进程的假说。此后，内皮细胞损伤学说一直受到广泛的重视。Igarashi等[3]证实单纯损伤动脉内膜也能促使粥样斑块形成。内皮细胞通过释放血管舒张因子、血管收缩因子及抑制血管扩张剂而起到调节血管舒缩功能的作用。同时还能阻止血小板聚集、淋巴细胞粘附、防止血栓形成[4]。所有冠心病危险因子如高血压、吸烟、糖尿病及高胆固醇血症(尤其是氧化型低密度脂蛋白)等都与内皮细胞的功能有关。
, 百拇医药
前列腺环素和血栓素A2是细胞膜花生四烯酸的两个氧化代谢产物。前列腺环素由血管内皮细胞和平滑肌细胞产生，它通过激活腺苷酸环化酶导致细胞内cAMP增加，产生扩张血管、抑制血小板聚集的作用。血栓素A2由血小板产生，具有收缩血管和促进血小板聚集的作用，是目前所知作用最强的血小板聚集剂和血管收缩剂之一。它们的平衡失调在As的发病中具有重要的作用。本实验结果表明，氟伐他汀治疗组TXB2/6-Keto-PGF1α比值明显低于病理组。氟伐他汀的这种改善血栓素A2和前列腺环素平衡的作用可能是其抗As的机制之一。
一氧化氮(NO)是由L-精氨酸在血管内皮细胞内NO合成酶作用下合成的。它通过激活平滑肌细胞鸟苷酸环化酶使cGMP产生增加。实验显示，内皮细胞持续地释放基础NO才能保持血管处在舒张状态[5]。NO的其它作用包括抑制血小板的粘附和聚集、与前列腺环素协同阻止血小板活化、阻止单核细胞在内皮细胞上的粘附、抑制脂质过氧化反应、抑制成纤维细胞和培养的平滑肌细胞增殖[6]及抑制As过程中平滑肌细胞增殖等。本实验发现，动脉内皮损伤可使NO这一血管保护因子减弱而有助于动脉粥样硬化的发生，氟伐他汀可减轻这种作用。
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内皮素-1是唯一由血管内皮细胞合成和分泌的内皮素，也是目前所知最强烈的缩血管物质，其作用是内皮素Ⅱ作用的10倍[7]。内皮素-1尚可促进平滑肌细胞增殖和成纤维细胞的有丝分裂反应，因而对As的发生发展也有一定的促进作用。本实验结果表明，氟伐他汀可减少内皮损伤后的内皮素释放，对防止和延缓As具有积极的意义。
组织型纤溶酶原激活物主要由血管内皮细胞合成，可将吸附于纤维蛋白凝块上的纤溶酶原转化为纤溶酶，从而促进血栓的溶解。此外，它尚有降解细胞外基质、阻止平滑肌细胞迁移的作用[8]。纤溶酶原激活物抑制剂-1主要在血管内皮和肝脏中合成，血管完整无损时血浆中纤溶酶原激活物抑制剂-1水平远远高于组织型纤溶酶原激活物，以防止血液纤溶过度。在As进展过程中，受损的纤溶系统主要表现为血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1浓度明显升高。有人认为，As时脂蛋白(a)、低密度脂蛋白(尤其是氧化型低密度脂蛋白)及甘油三酯刺激内皮细胞释放纤溶酶原激活物抑制剂-1[9]，同时抑制内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活物。临床上也发现高胆固醇血症患者血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1明显增高。纤溶酶原激活物抑制剂-1增高和组织型纤溶酶原激活物降低使As的血管局部纤溶活性减弱，抗纤溶活性增强，使纤维蛋白易于沉积，而纤维蛋白又可刺激血管平滑肌细胞增殖并与低密度脂蛋白[特别是脂蛋白(a)]结合而促进As斑块的形成和发展。流行病学研究显示，血浆中纤维蛋白原水平升高是冠状动脉疾病的独立危险因子[10]。它的作用是促进凝血、血小板聚集、纤维斑块沉积[11]及血管平滑肌细胞增殖，增加血管通透性并易于吸附低密度脂蛋白，还可引起炎症细胞的浸润，促进成纤维细胞增殖和向内膜下迁移。本实验结果表明，氟伐他汀有改善凝血纤溶系统的作用，防止血液高凝状态，防止血栓形成，延缓As的发生发展。内皮细胞分泌的一些血管活性物质在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用。提示他汀类药物有改善血管内皮和凝血纤溶系统的作用，这些作用无疑对抑制As的发生发展具有重要的意义。
, 百拇医药
[作者简介] 陈 晖，男，1972年2月出生，博士研究生。
参考文献
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, 百拇医药
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(此文1999-07-31收到， 2000-01-10修回), 百拇医药
单位：首都医科大学附属北京友谊医院心内科，北京100050
关键词：动脉粥样硬化；家兔；内皮，；血管；凝血；纤溶
中国动脉硬化杂志000110[摘 要] 为观察氟伐他汀对实验性动脉粥样硬化家兔内皮系统及凝血纤溶 系统功能的作用，将28只雄性新西兰白兔随机分为正常组、病理组、用药5周组及用药 9周组，每组各7只。病理组和用药组给予高脂饮食5天后行内膜剥脱术，术后给高脂 饮食8周，正常组仅给予普通饮食及假手 术。用药9周组每天给高脂饮食同时给予氟伐他汀(10 μg/g) ，用药5周组每天给高脂饮 食4周后再每天加给氟伐他汀(10 μg/g)。然后测定不同时间点家兔血浆6-酮-前列 腺 素F1α、血栓素B2、内皮素、一氧化氮、组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂 抑制因子及纤维蛋白原水平。结果发现，实验前各组家兔血浆内皮功能指标及凝血纤溶功能 指标之间均 无明显差别。实验第9周两个用药组血栓素B2/6-酮-前列腺素F1α比值、内皮素浓 度及纤溶 酶原激活剂抑制因子浓度均显著低于病理组(P<0.05)； 病理组血栓素B2浓度明显高于正 常组(P<0.05)，一氧化氮及组织型纤溶酶原激活剂浓度明显低于正常组( P<0.01);用药组6- 酮-前列腺素F1α浓度有高于病理组的趋势，纤维蛋白原浓度有低于病理组的趋势。结果 提示，氟伐他汀具有明显的改善血管内皮功能及凝血纤溶系统功能的作用。
, 百拇医药
[中图分类号] R961 [文献标识码] A
[文章编号] 1007-3949(2000)-01-0039-04
The Effects of Fluvastatin on Endothelial, Coagulative and Fibrinolytic Function s in Experimental Atherosclerotic Rabbits
CHEN Hui SHEN Lu-Hua XIE Miao-Rong LI Dong-Bao
(Department of Cardiology， Beijing Friendship Hospital， Affiliate of Capital University of Medical Science， Beijing 100050， China)
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ABSTRACT Aim To investigate the effect of fluvastatin on en dothelial, coagula tive and fibrinolytic functions in experimental atherosclerotic rabbits. Method s 28 male New Zealand rabbits were divided into four groups rando mly: normal group，pathological group, 5-week fluvastatin-treatment group (10 μ g/g.d )and 9-week fluvastatin-treatment group (10 μg/g.d ). Plasma 6-Keto-pro staglandin F1α (6-Ket o-PGF1α)，thronboxane B2(TXB2)，endothelin (ET)， nitric oxide (NO)， tissue-plasm inogen activator (tPA)， plasminogen activator inhibitor (PAI) and fibrinogen ( FIB) concentrations were assayed in different intervals during the experiment. Results At the end of ninth week,TXB 2/6-keto-PGF1α ratio, ET levels and PAI levels in the two treat groups were significantly lower than those in the pathological group (P<0.05); TXB2 concentration in the pathologica l group was much higher than that in the normal group (P<0.05). NO and tPA conce ntrations in the pathological group were significantly lower than those in the n ormal group (P<0.01). Compared with the pathological group, the concentration o f 6-Keto-PGF1α in two treatment groups had a increasing trend, but the co ncentrat ion of FIB had a lowering trend. Conclusion Fluv astatin can significantly improve endothelial, coagulative and fibrinolytic functions.
, http://www.100md.com
MeSH Atherosclerosis； Rabbits; Endothelium, Vascular; Coagul atse; Plasminogen
动脉内皮损伤与动脉粥样硬化(atherosclerosis, As)的发生发展有密切的关系[1] 。动脉壁分泌的血管活性物质如 前列环素(prostacycline， PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)、一氧化氮(nitric oxide， NO)、内皮素(endothelin， ET)、纤维蛋白原(fibrinogen， F IB)、组织型纤溶酶原激活剂(tissue-plasmin-ogen activator， tPA)及纤溶酶原激活 剂抑制因子(plasmin ogen activator inhibitor， PAI)等在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的调节作用。 动 脉壁损伤后，血脂沉着明显增加，同时还促进平滑肌细胞增殖，促进单核细胞及T淋 巴细胞粘附、迁移，促进血小板粘附、聚集，从而启动As发生。3-羟-3甲基戊二酰 辅酶A (3-hydroxy -3-methyglutaryl coenzyme A, HMG-COA)还原酶是肝细胞合成胆固醇 过程中的限速 酶，能催化HMG-COA还原成甲羟戊酸，为内源性胆固醇合成的关键性一步。它的抑制剂他汀 类药物是目前世界上应用最广泛的降胆固醇药物，其主要的治疗作用是降低血脂。此外 ，他汀类药物还能抑制动脉粥样硬化的发生发展，但机制非常复杂。本文在动脉 内膜损伤后动脉粥样硬化家兔模型中观察了第一个人工合成的他汀类药物氟伐他汀对血管 内皮功能及凝血纤溶功能的调节作用。
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1 材料和方法
1.1 动物分组
健康雄性新西兰家兔28只，体重2.0～2.5 kg，月龄3～4个月。随机分为四组：①正常组( n= 7)：假手术+普通饮食；②病理组(n=7)：动脉内膜剥脱+高脂饲料 ；③用药5周组(n=7 )：动脉内膜剥脱+高脂饮食+应用氟伐他汀5周；④用药9周组(n=7)：动脉内膜剥脱+高脂饮食+应用氟伐他汀9周。
1.2 动脉内膜损伤术
将兔固定于兔手术台上，经耳缘静脉注射0.6%异戊巴比妥钠(25～35 μg/g)麻醉。分离右股 动脉，逆行插入球囊导管，插入25 cm左右时向球囊内注入生理盐水，使球囊内压为6个大气 压，缓慢回拉导管至股动脉切口处，然后回抽至囊内负压，如此反复3次，剥脱腹主动脉、股动脉及髂动脉内皮。假手术组家兔 麻醉及切开皮肤，分离股动脉，仅结扎近端血管，不做内皮剥脱。
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1.3 高脂饮食喂养
每日上午将高脂饲料(胆固醇1.0 g/d+蛋黄7 g /d)混于少量普通饲料中，待家兔吃光后， 给予普通饲料。高脂饮食喂养5天后行内膜剥脱术，术后继续高脂饮食8周。正常组给予普通 饮食 ，用药9周组高脂饮食同时给予氟伐他汀(10 μg/g.d)口服，用药5周组高脂饮食4周后给予 氟伐他汀(10 μg/g.d )，正常组及病理组不给药。
1.4 检测指标测定
实验前及实验第9周时空腹采血，6-Keto-PGF1α、TXB2及内皮素测定采用放射免疫 法，试剂盒购自北 京福瑞生物工程公司。NO测定采用硝酸还原酶法，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。tP A及PAI活性测定采用发射底物法，试剂盒购自福建太阳生物技士公司。FIB测定采用热沉淀 比浊法。
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1.5 统计学处理
各项数据以均数±标准差(
±s)表示，多组 间差异比较用方差分析，两组之间比较用q检验。2 结果
2.1 实验动物情况
本实验共用新西兰家兔28只，手术操作过程中死亡1只。各组家兔高脂饮食消耗无差异 ，实验前后各组家兔的体重无明显差异。
2.2 氟伐他汀对血浆6-酮-前列腺素F1α、血栓素B2及其比值的影响
实验前各组6-Keto-PGF1α和TXB2浓度无明显差别。实验第9周时，病理组及用药 组血浆6-Keto-PGF1α浓度均低于正常组，但无显著性差异；病理组TXB2浓度明 显高于正常组(P<0.05)，其余各组间无显著性差异。实验第9周末病理组和用药5周组TXB2/6-Keto-PGF1α比值明显高于正常组(P< 0.01)，但用药组该比值明显低于病理组(P<0.05)，用药9周组该 比值低于用药5周组，但在统计学上没有差异(表1， Table 1)。
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表1. 各组血浆6-酮-前列腺素F1α、血栓素B2及其比值情况
Table 1. The levels of plasma 6-Keto-PGF1α，TXB2 and
TXB2/6-Keto-P GF1α in the four groups (
±s, ng/L ) Groupsn
6-Keto-PGF1α
TXB2
, 百拇医药
TXB2/6-Keto-PGF1α
0 week
9 week
0 week
9 week
0 week
9 week
Normal
7
128.43±51.50
128.39±54.74
, http://www.100md.com 81.52±26.69
83.34±21.7
0.70±0.29
0.71±0.24
Pathological
7
130.28±41.09
82.25±36.02
79.40±20.97
142.82±46.87a
0.64±0.19
, 百拇医药
1.91±0.57c
5-week
7
129.77±37.64
88.02±9.58
79.45±23.94
112.67±28.55
0.64±0.24
1.27±0.26bd
9-week
6
, http://www.100md.com
129.55±51.42
118.36±61.32
82.67±28.06
109.99±43.29
0.65±0.24
1.02±0.38e
a:P<0.05， b:P<0.01， c:P<0.001, c ompared with normal group; d:P<0.05， e:P<0. 01， compared with pathological group
2.3 氟伐他汀对血浆内皮素和一氧化氮浓度的影响
, 百拇医药 实验第9周末，病理组内皮素浓度显著高于用药组及正常组 (P<0.01)，NO 浓度 显著低于正常组(P<0.01)。用药组NO浓度有低于病理组的趋势，但无统计 学差异(表2， Table 2)。
表2. 各组血浆内皮素(ng/L)及一氧化氮(μmol/L)浓度变化
Table 2. The changes of concentrations of plasma ET and NO
in the four group s (
±s) Groupsn
ET
NO
, 百拇医药
0 week
9 week
0 week
9 week
Normal
7
57.80±23.49
57.99±21.70b
147.71±43. 3
148.90±48.54
Pathological
7
, 百拇医药
56.76±22.02
106.07±19.17
142.03±44.63
80.26±36.51a
5-week
7
54.96±16.28
71.04±19.81b
147.88±36.48
104.15±51.69
9-week
, 百拇医药
6
55.41±16.40
66.47±20.56b
144.32±41. 00
122.97±50.62
a:P<0.01， compared with normal group； b:P<0. 01， compared with pathological group
2.4 氟伐他汀对血浆组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制剂和纤维蛋白原浓度的影响
实验第9周末病理组tPA浓度显著低于正常组(P<0.01 )。病理组及用药组PAI浓度均显著高于正常组(P<0.001)，用药组PAI浓度 显著低于病理组(P<0.001)，两个用药组间无显著性差异。用药组及病理 组FIB值均高于正常组，但各组间无显著性差异( 表3， Table 3)。
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表3. 各组血浆组织型纤溶酶原激活剂(103IU/L)、纤溶酶原激活剂抑制剂(103AU/L)和纤维蛋白原(g/L)浓度的变化
Table 3. The changes of concentrations of tPA, PAI and
FIB in the four group s (
±s) Groupsn
tPA
PAI
FIB
0 week
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9 week
0 week
9 week
0 week
9 week
Normal
7
0.26±0.05
0.26±0.06
0.90±0.05
0.89±0.07
2.89±0.76
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2.99±0.55
Pathological
7
0.27±0.04
0.16±0.03a
0.89±0.06
1.73±0.15b
3.04±0.69
4.66±1.89
5-week
7
, 百拇医药 0.28±0.03
0.22±0.07
0.91±0.07
1.20±0.09bc
2.93±0.74
4.05±1.59
9-week
6
0.27±0.05
0.23±0.04
0.90±0.03
1.13±0.04bc
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2.79±0.77
3.42±0.47
a:P<0.01， b:P<0.001， compared with normal grou p； c:P<0.001， compared with pathological group
3 讨论
Ross 等[2]在1973年首先提出了动脉内膜损伤可以促进动脉粥样硬化进程的假说。此后，内皮细胞损伤学说一直受到广泛的重视。Igarashi等[3]证实单纯损伤动脉内膜也能促使粥样斑块形成。内皮细胞通过释放血管舒张因子、血管收缩因子及抑制血管扩张剂而起到调节血管舒缩功能的作用。同时还能阻止血小板聚集、淋巴细胞粘附、防止血栓形成[4]。所有冠心病危险因子如高血压、吸烟、糖尿病及高胆固醇血症(尤其是氧化型低密度脂蛋白)等都与内皮细胞的功能有关。
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前列腺环素和血栓素A2是细胞膜花生四烯酸的两个氧化代谢产物。前列腺环素由血管内皮细胞和平滑肌细胞产生，它通过激活腺苷酸环化酶导致细胞内cAMP增加，产生扩张血管、抑制血小板聚集的作用。血栓素A2由血小板产生，具有收缩血管和促进血小板聚集的作用，是目前所知作用最强的血小板聚集剂和血管收缩剂之一。它们的平衡失调在As的发病中具有重要的作用。本实验结果表明，氟伐他汀治疗组TXB2/6-Keto-PGF1α比值明显低于病理组。氟伐他汀的这种改善血栓素A2和前列腺环素平衡的作用可能是其抗As的机制之一。
一氧化氮(NO)是由L-精氨酸在血管内皮细胞内NO合成酶作用下合成的。它通过激活平滑肌细胞鸟苷酸环化酶使cGMP产生增加。实验显示，内皮细胞持续地释放基础NO才能保持血管处在舒张状态[5]。NO的其它作用包括抑制血小板的粘附和聚集、与前列腺环素协同阻止血小板活化、阻止单核细胞在内皮细胞上的粘附、抑制脂质过氧化反应、抑制成纤维细胞和培养的平滑肌细胞增殖[6]及抑制As过程中平滑肌细胞增殖等。本实验发现，动脉内皮损伤可使NO这一血管保护因子减弱而有助于动脉粥样硬化的发生，氟伐他汀可减轻这种作用。
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内皮素-1是唯一由血管内皮细胞合成和分泌的内皮素，也是目前所知最强烈的缩血管物质，其作用是内皮素Ⅱ作用的10倍[7]。内皮素-1尚可促进平滑肌细胞增殖和成纤维细胞的有丝分裂反应，因而对As的发生发展也有一定的促进作用。本实验结果表明，氟伐他汀可减少内皮损伤后的内皮素释放，对防止和延缓As具有积极的意义。
组织型纤溶酶原激活物主要由血管内皮细胞合成，可将吸附于纤维蛋白凝块上的纤溶酶原转化为纤溶酶，从而促进血栓的溶解。此外，它尚有降解细胞外基质、阻止平滑肌细胞迁移的作用[8]。纤溶酶原激活物抑制剂-1主要在血管内皮和肝脏中合成，血管完整无损时血浆中纤溶酶原激活物抑制剂-1水平远远高于组织型纤溶酶原激活物，以防止血液纤溶过度。在As进展过程中，受损的纤溶系统主要表现为血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1浓度明显升高。有人认为，As时脂蛋白(a)、低密度脂蛋白(尤其是氧化型低密度脂蛋白)及甘油三酯刺激内皮细胞释放纤溶酶原激活物抑制剂-1[9]，同时抑制内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活物。临床上也发现高胆固醇血症患者血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1明显增高。纤溶酶原激活物抑制剂-1增高和组织型纤溶酶原激活物降低使As的血管局部纤溶活性减弱，抗纤溶活性增强，使纤维蛋白易于沉积，而纤维蛋白又可刺激血管平滑肌细胞增殖并与低密度脂蛋白[特别是脂蛋白(a)]结合而促进As斑块的形成和发展。流行病学研究显示，血浆中纤维蛋白原水平升高是冠状动脉疾病的独立危险因子[10]。它的作用是促进凝血、血小板聚集、纤维斑块沉积[11]及血管平滑肌细胞增殖，增加血管通透性并易于吸附低密度脂蛋白，还可引起炎症细胞的浸润，促进成纤维细胞增殖和向内膜下迁移。本实验结果表明，氟伐他汀有改善凝血纤溶系统的作用，防止血液高凝状态，防止血栓形成，延缓As的发生发展。内皮细胞分泌的一些血管活性物质在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用。提示他汀类药物有改善血管内皮和凝血纤溶系统的作用，这些作用无疑对抑制As的发生发展具有重要的意义。
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[作者简介] 陈 晖，男，1972年2月出生，博士研究生。
参考文献
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(此文1999-07-31收到， 2000-01-10修回), 百拇医药