人类系统性红斑狼疮的遗传学研究
作者：陈蓓 唐福林
单位：陈蓓(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科 100730)；唐福林(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科 100730)
关键词：
中华风湿病学杂志000622
过去的25年里，人们越来越清醒地认识到遗传因素在系统性红斑狼疮(SLE)发病机制中的重 要作用。早期文献报道SLE有家族聚集性，而且无症状亲属常有循环自身抗体。以后又发现 同卵双生子一起发病的机率较异卵双生子高10倍；一个家庭中大于1例病人的发生率高，约1 5%；相关研究发现在SLE病人中，一些等位基因的频率高于对照组。随着研究进展，SLE和遗 传标志物的关联更明确了。最明显的是SLE病人某些人类白细胞抗原(HLA)位点频率增加。其 他和SLE相关的候选基因包括：补体基因缺陷、甘露糖结合蛋白基因、Ro/SSA、补体受体1、 免疫球蛋白Gm和Km同种异型、T细胞受体、TNF-α、Fc-γ受体IIA和热休克蛋白等。本文 将对SLE遗传机制的研究作一简要综述。
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1 HLA和SLE相关性
1.1 HLAⅠ类和Ⅱ类基因和SLE相关性
1971年首次报道SLE病人中HLA-B8频率增加，并与SLE有一致关系。但后来发现这只是HLA- B8与HLA-DR3和DQ2之间的连锁不平衡。Reinertsen等[1]首次发现在白人SLE患者 中，HLA-DR2和HLA-DR3各自的频率增加，同时发现DQ1和DR52频率增加，前者与HLA-DR2 和HLA-DR6连锁不平衡，后者与HLA-DR3、DR5和DR6连锁不平衡。Schur等[2]发现 白人SLE患者中，75%有HLA-DR2，或HLA-DR3，或二者均有。对南欧白人SLE病人研究发现 ，HLA-DR3，DQ2单倍体有两个位点频率增加：D8、DR3和B18、DR3。前者有一个C4A基因缺 陷，后者有C4B基因缺陷[3]。日本人有较低的HLA-DR3频率，但SLE患者并不少。K ameda等[4]发现HLA-DR2频率在日本SLE病人中增加，进一步研究发现，增加SLE危 险性的特异性HLA单倍体为HLA-DRB11501，DQA10102，DQB10602。日本病人最常见的 DR2单倍体DRB1*1502和DQB1*0601与SLE不相关。在中国SLE病人，DRB1*1501和DQB1*0602单 倍体频率增加[5]。
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HLA-DP等位基因和SLE相关较少，因该基因和其他Ⅱ类基因连锁不平衡较弱。研究还发现SL E某些临床症状和HLA基因强相关。Schur等[2]报道狼疮肾炎与HLA-DQ1相关，心包 积液与HLA-Aw32相关。Kawai等[6]报道有中枢神经系统受累的日本SLE病人HLA-B 7和B61频率增加。而且，HLAⅡ类分子与各亚组自身抗体的相关性比和疾病本身的相关性高。
1.2 HLAⅡ类分子和SLE病人体内自身抗体的相关性
SLE以体内有多种自身抗体为特征，其临床表现和一定的自身抗体相关，在某些情况自身抗 体可能直接参与病理过程。而且，HLA分子是免疫应答基因的产物，参与T细胞依赖的抗原特 异性免疫反应。所以，特异HLA等位基因和某一自身抗体的相关性强于和SLE本身的相关性。
1.2.1 抗双链DNA抗体(抗dsDNA抗体)：dsDNA抗体见于40%～60%的SLE病人，对SLE高度特 异，并和弥漫增生型肾小球肾炎相关，抗dsDNA抗体和DNA的免疫复合物可在狼疮肾炎中发现 。Griffing等首次报道HLA-DR3和微孔滤过分析法检测的抗dsDNA抗体强相关。而Ahearn等 发现Farr法检测的高滴度抗dsDNA抗体和HLA-DR2相关。Schur等[2]认为与HLA-DR 7相关。Khanduja等[7]用DNA寡克隆定位方法发现96%有抗dsDNA抗体的病人有HLA- DQB1*0201(和DR3及DR7连锁)；尽管抗dsDNA抗体和狼疮肾炎密切相关，这些等位基因和狼疮 肾炎无特异相关性。而Fronek等[8]发现狼疮肾炎病人HLA-DQB10502、DQB1*060 2和*0603增加。HLA-DQB1的三个等位基因：0201、*0602及*0302和抗dsDNA抗体相关，它 们在DQβ链最外功能区的第26位均为亮氨酸，提示可能是此自身免疫反应的关键。
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1.2.2 抗Sm和snRNP抗体：抗小细胞核核糖核蛋白(snRNPs)参与mRNA的剪切，其自身抗体 常出现在SLE病人血清中，尤其是黑人病人。抗Sm抗体是针对U1、U2、U4-6snRNPs的自 身抗体，对SLE高度特异。抗U1RNP抗体常和抗Sm抗体一起出现在SLE病人中，但也出现在无S m抗体的SLE病人和混合性结缔组织病、硬皮病和皮肌炎病人。在一些SLE病人，抗U1RNP抗体 和雷诺现象、肌炎、心肌炎和/或肺间质纤维化相关。
Smolen等[9]同时发现有抗Sm抗体和抗U1RNP抗体的白人SLE病人HLA-DR4频率增高 ，而Nishikai等[10]报道有抗U1RNP抗体的日本病人DQ3、DQ7、DQ8和DQ9频率增加 。Olsen等[11]使用分子定位方法发现HLA-DR2和抗Sm抗体相关(同时有或没有抗U1 RNP抗体)，且DQA1*0102和DQB1*0602频率增加，而后二者在有抗U1RNP抗体但无抗Sm抗体的 病人中频率明显下降，这组病人HLA-DQ5、DQ7和DQ8增加，作者推测这两个自身免疫反应关 键部位HLAβ链第56位，如为天冬氨酸，则产生抗Sm抗体，如为不带电荷氨基酸，则产生抗U 1RNP抗体。
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1.2.3 抗磷脂抗体：人们日益重视抗磷脂抗体(APAs)在SLE中的角色，APAs和血栓形成事 件如中风、癫痫、舞蹈症及其他神经症状、血小板减少、Libman-Sacks无菌性心内膜炎、 网状青斑、反复流产相关，这些临床症状可出现在非SLE病人中，并命名为原发性抗磷脂抗 体综合征(PAPS)。Arnett等[12]发现在有狼疮抗凝物的英国病人中，HLA-DR5、DQ w7单倍体增加，这些病人包括SLE、其他结缔组织病和PAPS。尤其是HLA-DQ7，存在于70%有 狼疮抗凝物的病人中。而HLA-DQ7阴性的病人都有HLA-DQ8、DQ9和/或DQ6。所有这些HLA等 位基因71到77位氨基酸序列相同(TRAELDT)。最近Vargas-Alarcon等[13]发现HLA -DR5，DQB1*0301单倍体频率增加。磷脂的自身免疫反应是异质的，至少有一个是针对β 2糖蛋白1的。Day等[14]报道HLA-DQB1*0302和*0402在有抗β2糖蛋白1抗体的SL E和PAPS病人增高，而HLA-DQB1*0602频率减低。
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1.2.4 抗SSA(Ro)和SSB(La)抗体：抗SSA和抗SSB抗体常见于SLE和干燥综合征。抗SSB抗 体很少单独存在，且在干燥综合征中比在SLE中多见。Bell和Maddison首次报道抗SSA抗体阳 性的白人SLE病人有较高频率的HLA-DR3(和HLA-B8)，同时发现一个高频率的HLA-DQ2和DR 3连锁，而在DR3阴性的抗SSA抗体阳性病人中HLA-DR2频率增加。HLA-DR2和DR3的一同出现 与抗SSA抗体强相关。Hochberg等证实抗SSA抗体(无抗SSB抗体)和HLA-DR2见于年轻时起病 的SLE病人，而抗SSA抗体伴随抗SSB抗体和HLA-DR3见于年老时起病的SLE病人。
干燥综合征常伴随SLE，而且原发性干燥综合征和SLE在临床症状和血清学方面有许多重叠， 同时这两种病人都有抗SSA和抗SSB抗体，并和相同的HLA相关。Hamilton等[15]用E LISA法检测SLE病人抗SSA和SSB抗体水平与HLA-DR和DQ的相关性，发现HLA-DQ1/DQ2杂合子 体内抗SSA和抗SSB抗体水平较高，而且HLA-DR3与抗SSA和抗SSB抗体相关性较HLA-DR2强， HLA-DR2只与抗SSA抗体相关。而Hartung等[16]在德国SLE病人中发现只有HLA-B8 ，DR3单倍体与抗SSA和抗SSB抗体相关，尤其是抗52 000 SSA抗体。
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使用RFLP方法检测有抗SSA和抗SSB抗体的白人和黑人SLE或干燥综合征病人的HLA-DR和DQ等 位基因，Arnett等[17]显示在所有种族中白人的单倍体-HLA-DR17，DQw2.1与这 些自身抗体相关，而黑人的单倍体-HLA-DR18，DQw4在黑人病人中未增加。由于HLA-DR17 和DR18结构相似，仅4个保守氨基酸不同，所以与此自身免疫反应最相关的MHCⅡ类分子是HL A-DQ等位基因，尤其是HLA-DQ2.1，而不是HLA-DR3。而且，在有抗SSA抗体的黑人病人 中，种族通婚起了一定作用，因为这些黑人中，HLA-DR17，DQw2.1单倍体增加。此外，约 25%抗SSA和抗SSB抗体阳性的病人是HLA-DQ6(DQ1的一个亚型)和DQ2.1(DQ2的一个亚型)的 杂合子，而在抗SSA抗体阴性的SLE或干燥综合征病人和种族匹配的正常对照中，仅2%～5%为 杂合子。HLA-DQ2.1阴性抗SSA抗体阳性的病人中，HLA-DQ6成为最强相关的HLA分子。
1.3 HLAⅢ类基因与SLE相关性
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1.3.1 补体缺陷：补体成分的遗传缺陷，尤其C4，是SLE易感性的独立危险因子。在欧美 白人、黑人、日本人、中国南方人、朝鲜人和墨西哥人，C4A遗传缺陷与SLE相关。在白人中 ，C4AQ0是HLA-B8，DR3单倍体C4A和21-OHA基因缺失的结果。HLA-B8，DR3与白人SLE相 关可能是由于该单倍体至少有两个遗传位点(HLA-DQ2和C4A)和疾病易感性相关。
尽管补体受体基因不与MHC连锁，理论上该基因异常能造成免疫复合物清除功能低下，而致 组织损伤。早期研究发现，SLE病人有红细胞补体受体1(CR1；以前的C3b/C4b受体)表达的一 个遗传缺陷。CR1基因位于第1对染色体，目前知道至少有三种不同的多态性：①大小，有4 个不同分子量的等位基因(A，B，C和D)；②用Hind Ⅲ RFLP检测高表达或低表达；③存在Kn ops/McCoy血型抗原。尽管几个研究提示CR1-C和B等位基因可能在SLE病人中增加，但Mould s等[18]主持的一个包括白人、黑人、拉美SLE病人的大规模研究显示SLE与CR1不同 大小等位基因无显著相关。在表达多态性方面，研究提示RFLP检测的低表达表型在SLE病人 ，尤其是黑人病人中增加[18]。
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1.3.2 肿瘤坏死因子(TNF)：位于MHCⅢ类基因区的TNF-α基因的多态性已被RFLP和微卫 星图谱证实。Jacob等[19]检测了人和小鼠SLE中TNF-α多态性和在血清中水平。 在[新西兰黑鼠(NZB)×新西兰白鼠(NZW)]F1小鼠中TNF-α水平较低，这是NZW亲代提供的 遗传特征，而且，TNF-α被替代后F1小鼠狼疮肾炎的发病时间显著推迟了。在SLE病人和正 常对照中，低水平TNF-α和HLA-DR2，DQ1单倍体相关，而高水平TNF和HLA-DR3，DR4单倍 体相关。
1.3.3 热休克蛋白(HSP70)：HSP70是高度保守的应激蛋白家族中的一个，最近发现该家 族在自身免疫反应中起重要作用。在SLE病人中发现抗HSP70和其他应激蛋白的自身抗体。
2 TCR基因和SLE
因为MHCⅡ类分子呈递抗原性多肽到CD4+辅助T细胞的TCR，所以TCR多态性可能也与疾病 易感性和/或自身抗体生成相关。在一些SLE病人，尽管有相关MHC等位基因，但都不产生特 异性自身抗体，可能是由于没有TCR的作用。有关TCR多态性的知识远比MHC的少。表型正常 的TCRβ链基因缺乏的NZW，与NZB交配产生NZB/NZWF1杂交SLE小鼠模型，首次提示TCR基因可 能在SLE发病中起重要作用。然而后来的研究显示TCRβ链基因缺失对NZB/NZW杂合子自身免 疫性无显著效应，而更强调了MHC的重要性[20]。Frank等[21]报道有抗SS A抗体的SLE病人一个Bg1 Ⅱ TCRβ9.8-kbRFLP片段和一个Kpn Ⅰ TCRβ1.75-kbRFLP片 段的组合增加，占76%，而无抗SSA抗体的病人中仅41%，在SLE病人和正常对照中，这种TCR 恒定区RFLPs片段的组合无差异，提示它只和抗SSA抗体的生成相关。而且，TCRβRFLP组合 在有抗SSA抗体而无抗SSB抗体的病人中的发生频率要高得多，尤其是有HLA-DQ1的病人，提 示MHC和TCR多态性可能对SLE某些自身抗体亚组很重要。
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3 免疫球蛋白基因和SLE
研究发现免疫球蛋白重链(Gm)和轻链(Km)基因与SLE相关。Gm基因位于人第14对染色体，Km 基因位于人第2对染色体，都显示了中度多态性。某些Gm蛋白标志物的杂合子较纯合子的SLE 易感性增加。Hartung等[22]检测了323个欧洲白人SLE的G1m、G2m、G3m、A2m和Km 的同种异型和其表型，发现Gm与疾病及其临床亚组、自身抗体或HLA等位基因无相关。狼疮 肾炎病人中，一个抗DNA独特型，IdGN2，在血清中水平较无肾炎者升高，而且，在受损肾脏 中能发现这个病理性抗体。但未发现IdGN2和HLAⅡ类分子相关[23]。
4 Fc-γ受体基因和SLE
IgGFc受体影响吞噬功能、抗体依赖的细胞毒作用、介质的释放和循环免疫复合物的有效清 除。3个不同Fc-γ基因位于人第1对染色体，有3个-FcγRⅠ、PcγRⅡ、FcγRⅢ。以前的 研究提示Fc受体功能缺失(遗传性或获得性)可能在SLE发病中起一定作用。最近Salmon等 [24]研究FcγRⅡ等位基因发现一个令人吃惊的偏斜-在黑人SLE中，尤其是在狼疮肾炎 病人中，H131(高反应)显著增加，而R131(低反应)等位基因显著降低。H131等位基因产物是 人唯一能清除IgG2亚组抗体结合的免疫复合物的Fc受体。在白人SLE未发现此现象。提示 在不同种族中，不同遗传系统可能参与SLE易感性和发病。最近，FcγRⅢa也显示与SLE相关 ，低亲和力受体的等位基因频率增加，而高亲和力受体的等位基因频率降低，该受体与IgG1 和IgG3有不同的亲和力。
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5 凋亡基因和SLE
近来人们认识到凋亡，又叫程序性细胞死亡，在免疫调节中起重要作用。在某些小鼠株，lp r和gld突变导致淋巴细胞增生，产生与人类SLE和干燥综合征类似的自身免疫反应。最近一 个大的进展是将lpr缺失定位在Fas，而gld缺失在Fas配体。小鼠模型遗传缺陷引起的免疫功 能变化是复杂的，参与凋亡的基因有TNF和TNF受体家族、bcl-2、p53、myc等。
综上所述，尽管人们对SLE遗传机制有了一定的认识，但由于种族差异、临床异质性(可能为 遗传异质性)、较低的外显率以及环境因素的作用等，导致研究人类SLE易感性存在很多困难 。
参 考 文 献
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2，Schur PH,Meyer I,Garovoy M,et al.Associations between systemi c lupus erythematosus and the major histocompatibility complex:clinical and immu nological considerations.Clin Immunol Immunopathol,1982,24:263-275.
3，Gomez-Reino JJ,Martinez-Laso J,Vicario JL,et al.Immunogenet ics of systemic lupus erythematosus in Spanish patients:differential HLA markers .Immunobiology,1991,82:465-471.
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收稿日期：1999-08-09, http://www.100md.com
单位：陈蓓(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科 100730)；唐福林(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科 100730)
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过去的25年里，人们越来越清醒地认识到遗传因素在系统性红斑狼疮(SLE)发病机制中的重 要作用。早期文献报道SLE有家族聚集性，而且无症状亲属常有循环自身抗体。以后又发现 同卵双生子一起发病的机率较异卵双生子高10倍；一个家庭中大于1例病人的发生率高，约1 5%；相关研究发现在SLE病人中，一些等位基因的频率高于对照组。随着研究进展，SLE和遗 传标志物的关联更明确了。最明显的是SLE病人某些人类白细胞抗原(HLA)位点频率增加。其 他和SLE相关的候选基因包括：补体基因缺陷、甘露糖结合蛋白基因、Ro/SSA、补体受体1、 免疫球蛋白Gm和Km同种异型、T细胞受体、TNF-α、Fc-γ受体IIA和热休克蛋白等。本文 将对SLE遗传机制的研究作一简要综述。
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1.1 HLAⅠ类和Ⅱ类基因和SLE相关性
1971年首次报道SLE病人中HLA-B8频率增加，并与SLE有一致关系。但后来发现这只是HLA- B8与HLA-DR3和DQ2之间的连锁不平衡。Reinertsen等[1]首次发现在白人SLE患者 中，HLA-DR2和HLA-DR3各自的频率增加，同时发现DQ1和DR52频率增加，前者与HLA-DR2 和HLA-DR6连锁不平衡，后者与HLA-DR3、DR5和DR6连锁不平衡。Schur等[2]发现 白人SLE患者中，75%有HLA-DR2，或HLA-DR3，或二者均有。对南欧白人SLE病人研究发现 ，HLA-DR3，DQ2单倍体有两个位点频率增加：D8、DR3和B18、DR3。前者有一个C4A基因缺 陷，后者有C4B基因缺陷[3]。日本人有较低的HLA-DR3频率，但SLE患者并不少。K ameda等[4]发现HLA-DR2频率在日本SLE病人中增加，进一步研究发现，增加SLE危 险性的特异性HLA单倍体为HLA-DRB11501，DQA10102，DQB10602。日本病人最常见的 DR2单倍体DRB1*1502和DQB1*0601与SLE不相关。在中国SLE病人，DRB1*1501和DQB1*0602单 倍体频率增加[5]。
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HLA-DP等位基因和SLE相关较少，因该基因和其他Ⅱ类基因连锁不平衡较弱。研究还发现SL E某些临床症状和HLA基因强相关。Schur等[2]报道狼疮肾炎与HLA-DQ1相关，心包 积液与HLA-Aw32相关。Kawai等[6]报道有中枢神经系统受累的日本SLE病人HLA-B 7和B61频率增加。而且，HLAⅡ类分子与各亚组自身抗体的相关性比和疾病本身的相关性高。
1.2 HLAⅡ类分子和SLE病人体内自身抗体的相关性
SLE以体内有多种自身抗体为特征，其临床表现和一定的自身抗体相关，在某些情况自身抗 体可能直接参与病理过程。而且，HLA分子是免疫应答基因的产物，参与T细胞依赖的抗原特 异性免疫反应。所以，特异HLA等位基因和某一自身抗体的相关性强于和SLE本身的相关性。
1.2.1 抗双链DNA抗体(抗dsDNA抗体)：dsDNA抗体见于40%～60%的SLE病人，对SLE高度特 异，并和弥漫增生型肾小球肾炎相关，抗dsDNA抗体和DNA的免疫复合物可在狼疮肾炎中发现 。Griffing等首次报道HLA-DR3和微孔滤过分析法检测的抗dsDNA抗体强相关。而Ahearn等 发现Farr法检测的高滴度抗dsDNA抗体和HLA-DR2相关。Schur等[2]认为与HLA-DR 7相关。Khanduja等[7]用DNA寡克隆定位方法发现96%有抗dsDNA抗体的病人有HLA- DQB1*0201(和DR3及DR7连锁)；尽管抗dsDNA抗体和狼疮肾炎密切相关，这些等位基因和狼疮 肾炎无特异相关性。而Fronek等[8]发现狼疮肾炎病人HLA-DQB10502、DQB1*060 2和*0603增加。HLA-DQB1的三个等位基因：0201、*0602及*0302和抗dsDNA抗体相关，它 们在DQβ链最外功能区的第26位均为亮氨酸，提示可能是此自身免疫反应的关键。
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1.2.2 抗Sm和snRNP抗体：抗小细胞核核糖核蛋白(snRNPs)参与mRNA的剪切，其自身抗体 常出现在SLE病人血清中，尤其是黑人病人。抗Sm抗体是针对U1、U2、U4-6snRNPs的自 身抗体，对SLE高度特异。抗U1RNP抗体常和抗Sm抗体一起出现在SLE病人中，但也出现在无S m抗体的SLE病人和混合性结缔组织病、硬皮病和皮肌炎病人。在一些SLE病人，抗U1RNP抗体 和雷诺现象、肌炎、心肌炎和/或肺间质纤维化相关。
Smolen等[9]同时发现有抗Sm抗体和抗U1RNP抗体的白人SLE病人HLA-DR4频率增高 ，而Nishikai等[10]报道有抗U1RNP抗体的日本病人DQ3、DQ7、DQ8和DQ9频率增加 。Olsen等[11]使用分子定位方法发现HLA-DR2和抗Sm抗体相关(同时有或没有抗U1 RNP抗体)，且DQA1*0102和DQB1*0602频率增加，而后二者在有抗U1RNP抗体但无抗Sm抗体的 病人中频率明显下降，这组病人HLA-DQ5、DQ7和DQ8增加，作者推测这两个自身免疫反应关 键部位HLAβ链第56位，如为天冬氨酸，则产生抗Sm抗体，如为不带电荷氨基酸，则产生抗U 1RNP抗体。
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1.2.3 抗磷脂抗体：人们日益重视抗磷脂抗体(APAs)在SLE中的角色，APAs和血栓形成事 件如中风、癫痫、舞蹈症及其他神经症状、血小板减少、Libman-Sacks无菌性心内膜炎、 网状青斑、反复流产相关，这些临床症状可出现在非SLE病人中，并命名为原发性抗磷脂抗 体综合征(PAPS)。Arnett等[12]发现在有狼疮抗凝物的英国病人中，HLA-DR5、DQ w7单倍体增加，这些病人包括SLE、其他结缔组织病和PAPS。尤其是HLA-DQ7，存在于70%有 狼疮抗凝物的病人中。而HLA-DQ7阴性的病人都有HLA-DQ8、DQ9和/或DQ6。所有这些HLA等 位基因71到77位氨基酸序列相同(TRAELDT)。最近Vargas-Alarcon等[13]发现HLA -DR5，DQB1*0301单倍体频率增加。磷脂的自身免疫反应是异质的，至少有一个是针对β 2糖蛋白1的。Day等[14]报道HLA-DQB1*0302和*0402在有抗β2糖蛋白1抗体的SL E和PAPS病人增高，而HLA-DQB1*0602频率减低。
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1.2.4 抗SSA(Ro)和SSB(La)抗体：抗SSA和抗SSB抗体常见于SLE和干燥综合征。抗SSB抗 体很少单独存在，且在干燥综合征中比在SLE中多见。Bell和Maddison首次报道抗SSA抗体阳 性的白人SLE病人有较高频率的HLA-DR3(和HLA-B8)，同时发现一个高频率的HLA-DQ2和DR 3连锁，而在DR3阴性的抗SSA抗体阳性病人中HLA-DR2频率增加。HLA-DR2和DR3的一同出现 与抗SSA抗体强相关。Hochberg等证实抗SSA抗体(无抗SSB抗体)和HLA-DR2见于年轻时起病 的SLE病人，而抗SSA抗体伴随抗SSB抗体和HLA-DR3见于年老时起病的SLE病人。
干燥综合征常伴随SLE，而且原发性干燥综合征和SLE在临床症状和血清学方面有许多重叠， 同时这两种病人都有抗SSA和抗SSB抗体，并和相同的HLA相关。Hamilton等[15]用E LISA法检测SLE病人抗SSA和SSB抗体水平与HLA-DR和DQ的相关性，发现HLA-DQ1/DQ2杂合子 体内抗SSA和抗SSB抗体水平较高，而且HLA-DR3与抗SSA和抗SSB抗体相关性较HLA-DR2强， HLA-DR2只与抗SSA抗体相关。而Hartung等[16]在德国SLE病人中发现只有HLA-B8 ，DR3单倍体与抗SSA和抗SSB抗体相关，尤其是抗52 000 SSA抗体。
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使用RFLP方法检测有抗SSA和抗SSB抗体的白人和黑人SLE或干燥综合征病人的HLA-DR和DQ等 位基因，Arnett等[17]显示在所有种族中白人的单倍体-HLA-DR17，DQw2.1与这 些自身抗体相关，而黑人的单倍体-HLA-DR18，DQw4在黑人病人中未增加。由于HLA-DR17 和DR18结构相似，仅4个保守氨基酸不同，所以与此自身免疫反应最相关的MHCⅡ类分子是HL A-DQ等位基因，尤其是HLA-DQ2.1，而不是HLA-DR3。而且，在有抗SSA抗体的黑人病人 中，种族通婚起了一定作用，因为这些黑人中，HLA-DR17，DQw2.1单倍体增加。此外，约 25%抗SSA和抗SSB抗体阳性的病人是HLA-DQ6(DQ1的一个亚型)和DQ2.1(DQ2的一个亚型)的 杂合子，而在抗SSA抗体阴性的SLE或干燥综合征病人和种族匹配的正常对照中，仅2%～5%为 杂合子。HLA-DQ2.1阴性抗SSA抗体阳性的病人中，HLA-DQ6成为最强相关的HLA分子。
1.3 HLAⅢ类基因与SLE相关性
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1.3.1 补体缺陷：补体成分的遗传缺陷，尤其C4，是SLE易感性的独立危险因子。在欧美 白人、黑人、日本人、中国南方人、朝鲜人和墨西哥人，C4A遗传缺陷与SLE相关。在白人中 ，C4AQ0是HLA-B8，DR3单倍体C4A和21-OHA基因缺失的结果。HLA-B8，DR3与白人SLE相 关可能是由于该单倍体至少有两个遗传位点(HLA-DQ2和C4A)和疾病易感性相关。
尽管补体受体基因不与MHC连锁，理论上该基因异常能造成免疫复合物清除功能低下，而致 组织损伤。早期研究发现，SLE病人有红细胞补体受体1(CR1；以前的C3b/C4b受体)表达的一 个遗传缺陷。CR1基因位于第1对染色体，目前知道至少有三种不同的多态性：①大小，有4 个不同分子量的等位基因(A，B，C和D)；②用Hind Ⅲ RFLP检测高表达或低表达；③存在Kn ops/McCoy血型抗原。尽管几个研究提示CR1-C和B等位基因可能在SLE病人中增加，但Mould s等[18]主持的一个包括白人、黑人、拉美SLE病人的大规模研究显示SLE与CR1不同 大小等位基因无显著相关。在表达多态性方面，研究提示RFLP检测的低表达表型在SLE病人 ，尤其是黑人病人中增加[18]。
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1.3.2 肿瘤坏死因子(TNF)：位于MHCⅢ类基因区的TNF-α基因的多态性已被RFLP和微卫 星图谱证实。Jacob等[19]检测了人和小鼠SLE中TNF-α多态性和在血清中水平。 在[新西兰黑鼠(NZB)×新西兰白鼠(NZW)]F1小鼠中TNF-α水平较低，这是NZW亲代提供的 遗传特征，而且，TNF-α被替代后F1小鼠狼疮肾炎的发病时间显著推迟了。在SLE病人和正 常对照中，低水平TNF-α和HLA-DR2，DQ1单倍体相关，而高水平TNF和HLA-DR3，DR4单倍 体相关。
1.3.3 热休克蛋白(HSP70)：HSP70是高度保守的应激蛋白家族中的一个，最近发现该家 族在自身免疫反应中起重要作用。在SLE病人中发现抗HSP70和其他应激蛋白的自身抗体。
2 TCR基因和SLE
因为MHCⅡ类分子呈递抗原性多肽到CD4+辅助T细胞的TCR，所以TCR多态性可能也与疾病 易感性和/或自身抗体生成相关。在一些SLE病人，尽管有相关MHC等位基因，但都不产生特 异性自身抗体，可能是由于没有TCR的作用。有关TCR多态性的知识远比MHC的少。表型正常 的TCRβ链基因缺乏的NZW，与NZB交配产生NZB/NZWF1杂交SLE小鼠模型，首次提示TCR基因可 能在SLE发病中起重要作用。然而后来的研究显示TCRβ链基因缺失对NZB/NZW杂合子自身免 疫性无显著效应，而更强调了MHC的重要性[20]。Frank等[21]报道有抗SS A抗体的SLE病人一个Bg1 Ⅱ TCRβ9.8-kbRFLP片段和一个Kpn Ⅰ TCRβ1.75-kbRFLP片 段的组合增加，占76%，而无抗SSA抗体的病人中仅41%，在SLE病人和正常对照中，这种TCR 恒定区RFLPs片段的组合无差异，提示它只和抗SSA抗体的生成相关。而且，TCRβRFLP组合 在有抗SSA抗体而无抗SSB抗体的病人中的发生频率要高得多，尤其是有HLA-DQ1的病人，提 示MHC和TCR多态性可能对SLE某些自身抗体亚组很重要。
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3 免疫球蛋白基因和SLE
研究发现免疫球蛋白重链(Gm)和轻链(Km)基因与SLE相关。Gm基因位于人第14对染色体，Km 基因位于人第2对染色体，都显示了中度多态性。某些Gm蛋白标志物的杂合子较纯合子的SLE 易感性增加。Hartung等[22]检测了323个欧洲白人SLE的G1m、G2m、G3m、A2m和Km 的同种异型和其表型，发现Gm与疾病及其临床亚组、自身抗体或HLA等位基因无相关。狼疮 肾炎病人中，一个抗DNA独特型，IdGN2，在血清中水平较无肾炎者升高，而且，在受损肾脏 中能发现这个病理性抗体。但未发现IdGN2和HLAⅡ类分子相关[23]。
4 Fc-γ受体基因和SLE
IgGFc受体影响吞噬功能、抗体依赖的细胞毒作用、介质的释放和循环免疫复合物的有效清 除。3个不同Fc-γ基因位于人第1对染色体，有3个-FcγRⅠ、PcγRⅡ、FcγRⅢ。以前的 研究提示Fc受体功能缺失(遗传性或获得性)可能在SLE发病中起一定作用。最近Salmon等 [24]研究FcγRⅡ等位基因发现一个令人吃惊的偏斜-在黑人SLE中，尤其是在狼疮肾炎 病人中，H131(高反应)显著增加，而R131(低反应)等位基因显著降低。H131等位基因产物是 人唯一能清除IgG2亚组抗体结合的免疫复合物的Fc受体。在白人SLE未发现此现象。提示 在不同种族中，不同遗传系统可能参与SLE易感性和发病。最近，FcγRⅢa也显示与SLE相关 ，低亲和力受体的等位基因频率增加，而高亲和力受体的等位基因频率降低，该受体与IgG1 和IgG3有不同的亲和力。
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5 凋亡基因和SLE
近来人们认识到凋亡，又叫程序性细胞死亡，在免疫调节中起重要作用。在某些小鼠株，lp r和gld突变导致淋巴细胞增生，产生与人类SLE和干燥综合征类似的自身免疫反应。最近一 个大的进展是将lpr缺失定位在Fas，而gld缺失在Fas配体。小鼠模型遗传缺陷引起的免疫功 能变化是复杂的，参与凋亡的基因有TNF和TNF受体家族、bcl-2、p53、myc等。
综上所述，尽管人们对SLE遗传机制有了一定的认识，但由于种族差异、临床异质性(可能为 遗传异质性)、较低的外显率以及环境因素的作用等，导致研究人类SLE易感性存在很多困难 。
参 考 文 献
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收稿日期：1999-08-09, http://www.100md.com