近代急性心肌梗塞溶栓疗法的基本经验与新观点
作者：徐成斌
单位：
关键词：
中国循环杂志990338 80年代中期认识到急性心肌梗塞发病机制中血栓形成的重要性，而确立的静脉溶栓疗法为急性心肌梗塞的治疗开辟新纪元。国际上进行了多项大规模随机对照的急性心肌梗塞溶栓试验，国内也有几项全国性溶栓试验，个人认为阐明了下列12条新的基本经验与新观点：
1 毫无疑问，溶栓疗法明显降低心肌梗塞的死亡率，减少并发症，改善左心室功能，改善早期及晚期的预后，并显著改变急性心肌梗塞的自然病程。
2 溶栓药物有了很大发展，从第一代尿激酶(UK)、链激酶(SK)发展到第二代组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)、甲氧苯基化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、单链尿激酶纤溶酶原激活剂(SCU-PA)，到第三代协同性结合，如t-PA+SCU-PA Hybrids等。各种溶栓药物90分钟梗塞血管开通率：纤维蛋白选择药物(t-PA、SCU-PA)的开通率为75%左右；而纤维蛋白非选择性药物(SK、UK、APSAC)为50%～65%。
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3 国际上广泛开展大规模临床试验，以5个试验(SK-GISSI，ISAM，ISIS-2，APSAC-AIMS，t-PA-ASSET)为例，28 000多例患者随机用药及对照，发现发病6小时内溶栓疗法死亡率下降(16.0%～50.0%)平均(27±3)%。在2个试验直接比较SK与t-PA，死亡率分别为8.5%及8.9%。1992年在ISIS-3中41 299例患者均口服肠溶阿司匹林每日162 mg，随机用SK、APSAC或t-PA，5周死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3%，无明显差别。脑出血发生率，t-PA 0.7%，APSAC 0.6%及SK 0.3%。1993年GUSTO试验(Global Utilization of Streptokinase and t-PA for occluded coronary arteries，全球应用链激酶和t-PA治疗完全闭塞冠状动脉临床试验)包括15个国家 1 100个单位，41 021例患者，比较t-PA与SK加用肝素对死亡率的影响。试验结果30天死亡率：①t-PA+静脉肝素最低为6.3%；②SK+静脉肝素死亡率7.4%；③SK+皮下肝素7.2%；④t-PA+SK+静脉肝素为7.0%。结论为t-PA加速给药+静脉肝素最好，较SK死亡率低1.0%。
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4 溶栓疗法改善左心室功能，改善预后。应用99m锝检查发现可明显挽救危险区心肌40.0%～50.0%，但溶栓疗法的益处不能单以拯救的心肌(或左心室)收缩功能来解释。因反复观察梗塞相关动脉开放者较闭塞者存活率更好，所谓“开放动脉假设”，即溶栓后预后改善，可能由于组织愈合改善、心腔扩大较小、在其他冠状动脉再次闭塞时梗塞开放动脉可作为侧支，并且梗塞动脉开放，心电不稳定性降低。
5 早期溶栓十分重要，心肌梗塞发病后越早用损害越小，死亡率越低，患者得益越大。有报道在SK+肝素溶栓，发病2小时内溶栓死亡率5.4%，2～4小时为6.0%～7.0%，4～6小时为9.3%，6小时以上为8.3%；t-PA+肝素2小时内溶栓死亡率4.3%，2～4小时为5.5%，4～6小时为8.9%，6小时以上10.4%。曾有2个临床试验(MITI及EMIP)研究发现早期溶栓死亡率极低。报道发病1小时内溶栓，只有20.0%患者发生心肌坏死，死亡率为1.0%。
6 死亡率与梗塞相关血管早期开通、完全开通、持续开通紧密相关。目前认为溶栓后60分钟心肌梗塞溶栓治疗临床试验(TIMI)3级血流才能充分挽救心肌，明显降低死亡率。血流不充分的TIMI 2级过去判为再通是误导。在GUSTO试验中90分钟开通率为影响30天死亡率的独立因素。TIMI 0～1级死亡率8.9%，TIMI 2～3级5.7%；而TIMI 3级者死亡率仅4.4%。
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7 晚期溶栓亦得益。在发病6小时后溶栓益处随时间推迟而能挽救的心肌减少，有报道心脏破裂的危险性增加。但是因为有一部分心肌梗塞呈顿挫型(Stuttering)阻塞，或患者有广泛的侧支循环或间歇性阻塞及梗塞血管自发再通的患者，即使在发病6小时后溶栓仍可得益。从LATE试验及ISIS-3试验，发病6～12小时甚至24小时后溶栓仍明显降低死亡率。有学者强调对有持续性胸痛如伴有ST段抬高，则不论发病时间与患者的症状均应予溶栓治疗。
8 晚期溶栓得益与早期溶栓得益的机制不同。早溶是挽救心肌、降低死亡率，晚溶是保留心外膜下一层心肌，减少心肌变薄及重塑并为其他冠状动脉提供侧支血流。
9 溶栓适用于ST段抬高的Q波心肌梗塞患者，对无Q波梗塞患者溶栓疗法益处不大，对不稳定性心绞痛患者则大多有害无益。但患者持续性胸痛、常规心电图V1、V3导联ST段下降，属于后壁Q波心肌梗塞患者，则亦属于溶栓之列。
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对于新发生左束支传导阻滞(LBBB)常为广泛前壁梗塞的标志，虽可能掩盖Q波心肌梗塞的诊断，但有几个临床试验证明溶栓有益，除非患者有溶栓禁忌，否则应予溶栓治疗。
对于老年人的溶栓曾有顾虑，但临床试验证明高龄患者溶栓比不溶栓者得益更大，曾有报道百岁老人溶栓得益，因而溶栓年龄没有高限。不过，75岁以上较年轻患者易于脑出血，故老年患者溶栓要多权衡效益与风险来定。
10 溶栓后梗塞相关动脉的再梗塞，有报道发生率为15.0%～20.0%，且一半患者为无症状性再阻塞。原因为多方面的，与血栓持续存在、有产生血栓的病变，以及溶栓疗法本身可能激活凝血系统等因素有关，因而有研究溶栓治疗中应用肝素的价值。据1993年GUSTO试验报道SK或t-PA试验中均应用肝素，30天的死亡率以t-PA+静脉肝素最好，而再梗塞率以SK+皮下肝素最低为3.4%，其余均为4.0%。
11 选哪一种溶栓剂最好，要根据患者年龄、梗塞部位、发病时间、有无高血压史及经济能力等来定。如患者男性，年龄≤55岁，前壁广泛梗塞，来院距发病时间≤4小时，无高血压等伴随病，有经济能力，因梗塞相关血管再通的速度十分重要，则首选t-PA加速静脉溶栓；相反，年龄≥70岁，下壁心肌梗塞，距发病时间≥6小时，梗塞血管再通速度不很重要，如又有高血压病史，则不选t-PA，因导致脑出血风险大，t-PA可能发挥作用亦小，可选SK加速溶栓或UK溶栓。
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12 GUSTO试验表明用t-PA加速静脉溶栓方案比标准方法可提高开通率，降低死亡率；从国内SK加速方案半小时内150万单位比常规方法使开通率从66.6%提高到86.5%，死亡率从8.6%降至6.5%，从韩国用UK双推注法即刻150万单位，半小时内每公斤体重2万单位，总量250～300万单位，与t-PA加速静脉溶栓相比较，90分钟TIMI 3级血流，UK为72.7%，t-PA为77.2%(P>0.05)，无明显差异。有报道SK加倍剂量较常规剂量开通好。Theiss等(Am J Cardiol，1996，78∶1167.)大量SK 300万单位1～2小时内静脉滴入，60分钟TIMI 2～3级血流较150万单位增高，为52%比26%(P=0.04)，但尚需研究。因此，进一步提高溶栓开通率，达到早期开通、完全开通与持续开通，需用加速方案，不论使用t-PA、SK或UK。但t-PA 2次推注(弹丸式注入)不增加开通率。Bleich等[Circulation,1995，92(Suppl)∶Ⅰ—415.]报道7 169例，患者t-PA 50 mg双推注法，90分钟开通率并无改善，反增加出血及死亡率[COBALT研究.N Engl J Med,1997,337:1124-1130.]。, 百拇医药
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中国循环杂志990338 80年代中期认识到急性心肌梗塞发病机制中血栓形成的重要性，而确立的静脉溶栓疗法为急性心肌梗塞的治疗开辟新纪元。国际上进行了多项大规模随机对照的急性心肌梗塞溶栓试验，国内也有几项全国性溶栓试验，个人认为阐明了下列12条新的基本经验与新观点：
1 毫无疑问，溶栓疗法明显降低心肌梗塞的死亡率，减少并发症，改善左心室功能，改善早期及晚期的预后，并显著改变急性心肌梗塞的自然病程。
2 溶栓药物有了很大发展，从第一代尿激酶(UK)、链激酶(SK)发展到第二代组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)、甲氧苯基化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、单链尿激酶纤溶酶原激活剂(SCU-PA)，到第三代协同性结合，如t-PA+SCU-PA Hybrids等。各种溶栓药物90分钟梗塞血管开通率：纤维蛋白选择药物(t-PA、SCU-PA)的开通率为75%左右；而纤维蛋白非选择性药物(SK、UK、APSAC)为50%～65%。
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3 国际上广泛开展大规模临床试验，以5个试验(SK-GISSI，ISAM，ISIS-2，APSAC-AIMS，t-PA-ASSET)为例，28 000多例患者随机用药及对照，发现发病6小时内溶栓疗法死亡率下降(16.0%～50.0%)平均(27±3)%。在2个试验直接比较SK与t-PA，死亡率分别为8.5%及8.9%。1992年在ISIS-3中41 299例患者均口服肠溶阿司匹林每日162 mg，随机用SK、APSAC或t-PA，5周死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3%，无明显差别。脑出血发生率，t-PA 0.7%，APSAC 0.6%及SK 0.3%。1993年GUSTO试验(Global Utilization of Streptokinase and t-PA for occluded coronary arteries，全球应用链激酶和t-PA治疗完全闭塞冠状动脉临床试验)包括15个国家 1 100个单位，41 021例患者，比较t-PA与SK加用肝素对死亡率的影响。试验结果30天死亡率：①t-PA+静脉肝素最低为6.3%；②SK+静脉肝素死亡率7.4%；③SK+皮下肝素7.2%；④t-PA+SK+静脉肝素为7.0%。结论为t-PA加速给药+静脉肝素最好，较SK死亡率低1.0%。
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4 溶栓疗法改善左心室功能，改善预后。应用99m锝检查发现可明显挽救危险区心肌40.0%～50.0%，但溶栓疗法的益处不能单以拯救的心肌(或左心室)收缩功能来解释。因反复观察梗塞相关动脉开放者较闭塞者存活率更好，所谓“开放动脉假设”，即溶栓后预后改善，可能由于组织愈合改善、心腔扩大较小、在其他冠状动脉再次闭塞时梗塞开放动脉可作为侧支，并且梗塞动脉开放，心电不稳定性降低。
5 早期溶栓十分重要，心肌梗塞发病后越早用损害越小，死亡率越低，患者得益越大。有报道在SK+肝素溶栓，发病2小时内溶栓死亡率5.4%，2～4小时为6.0%～7.0%，4～6小时为9.3%，6小时以上为8.3%；t-PA+肝素2小时内溶栓死亡率4.3%，2～4小时为5.5%，4～6小时为8.9%，6小时以上10.4%。曾有2个临床试验(MITI及EMIP)研究发现早期溶栓死亡率极低。报道发病1小时内溶栓，只有20.0%患者发生心肌坏死，死亡率为1.0%。
6 死亡率与梗塞相关血管早期开通、完全开通、持续开通紧密相关。目前认为溶栓后60分钟心肌梗塞溶栓治疗临床试验(TIMI)3级血流才能充分挽救心肌，明显降低死亡率。血流不充分的TIMI 2级过去判为再通是误导。在GUSTO试验中90分钟开通率为影响30天死亡率的独立因素。TIMI 0～1级死亡率8.9%，TIMI 2～3级5.7%；而TIMI 3级者死亡率仅4.4%。
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7 晚期溶栓亦得益。在发病6小时后溶栓益处随时间推迟而能挽救的心肌减少，有报道心脏破裂的危险性增加。但是因为有一部分心肌梗塞呈顿挫型(Stuttering)阻塞，或患者有广泛的侧支循环或间歇性阻塞及梗塞血管自发再通的患者，即使在发病6小时后溶栓仍可得益。从LATE试验及ISIS-3试验，发病6～12小时甚至24小时后溶栓仍明显降低死亡率。有学者强调对有持续性胸痛如伴有ST段抬高，则不论发病时间与患者的症状均应予溶栓治疗。
8 晚期溶栓得益与早期溶栓得益的机制不同。早溶是挽救心肌、降低死亡率，晚溶是保留心外膜下一层心肌，减少心肌变薄及重塑并为其他冠状动脉提供侧支血流。
9 溶栓适用于ST段抬高的Q波心肌梗塞患者，对无Q波梗塞患者溶栓疗法益处不大，对不稳定性心绞痛患者则大多有害无益。但患者持续性胸痛、常规心电图V1、V3导联ST段下降，属于后壁Q波心肌梗塞患者，则亦属于溶栓之列。
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对于新发生左束支传导阻滞(LBBB)常为广泛前壁梗塞的标志，虽可能掩盖Q波心肌梗塞的诊断，但有几个临床试验证明溶栓有益，除非患者有溶栓禁忌，否则应予溶栓治疗。
对于老年人的溶栓曾有顾虑，但临床试验证明高龄患者溶栓比不溶栓者得益更大，曾有报道百岁老人溶栓得益，因而溶栓年龄没有高限。不过，75岁以上较年轻患者易于脑出血，故老年患者溶栓要多权衡效益与风险来定。
10 溶栓后梗塞相关动脉的再梗塞，有报道发生率为15.0%～20.0%，且一半患者为无症状性再阻塞。原因为多方面的，与血栓持续存在、有产生血栓的病变，以及溶栓疗法本身可能激活凝血系统等因素有关，因而有研究溶栓治疗中应用肝素的价值。据1993年GUSTO试验报道SK或t-PA试验中均应用肝素，30天的死亡率以t-PA+静脉肝素最好，而再梗塞率以SK+皮下肝素最低为3.4%，其余均为4.0%。
11 选哪一种溶栓剂最好，要根据患者年龄、梗塞部位、发病时间、有无高血压史及经济能力等来定。如患者男性，年龄≤55岁，前壁广泛梗塞，来院距发病时间≤4小时，无高血压等伴随病，有经济能力，因梗塞相关血管再通的速度十分重要，则首选t-PA加速静脉溶栓；相反，年龄≥70岁，下壁心肌梗塞，距发病时间≥6小时，梗塞血管再通速度不很重要，如又有高血压病史，则不选t-PA，因导致脑出血风险大，t-PA可能发挥作用亦小，可选SK加速溶栓或UK溶栓。
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12 GUSTO试验表明用t-PA加速静脉溶栓方案比标准方法可提高开通率，降低死亡率；从国内SK加速方案半小时内150万单位比常规方法使开通率从66.6%提高到86.5%，死亡率从8.6%降至6.5%，从韩国用UK双推注法即刻150万单位，半小时内每公斤体重2万单位，总量250～300万单位，与t-PA加速静脉溶栓相比较，90分钟TIMI 3级血流，UK为72.7%，t-PA为77.2%(P>0.05)，无明显差异。有报道SK加倍剂量较常规剂量开通好。Theiss等(Am J Cardiol，1996，78∶1167.)大量SK 300万单位1～2小时内静脉滴入，60分钟TIMI 2～3级血流较150万单位增高，为52%比26%(P=0.04)，但尚需研究。因此，进一步提高溶栓开通率，达到早期开通、完全开通与持续开通，需用加速方案，不论使用t-PA、SK或UK。但t-PA 2次推注(弹丸式注入)不增加开通率。Bleich等[Circulation,1995，92(Suppl)∶Ⅰ—415.]报道7 169例，患者t-PA 50 mg双推注法，90分钟开通率并无改善，反增加出血及死亡率[COBALT研究.N Engl J Med,1997,337:1124-1130.]。, 百拇医药