美吡哒对糖尿病大鼠血流变的影响
作者：贾志凡 王维力 翁福海 张春时
单位：贾志凡 张春时(天津市环湖医院内科天津300060)；王维力(天津医科大学总医院内分泌科300052)；翁福海(天津医科大学药理教研室300070)
关键词：美吡哒；血浆粘度；血液流变学
中国血液变学杂志000209 摘 要 采用6只SD雄性大鼠，经四氧嘧啶制作糖尿病模型成功后，检测其血浆粘度为1.62mPa.s，还原粘度为11.41，红细胞压积为48%，经美吡哒治疗后的血浆粘度为1.5mPa.s，还原粘度为9.7，红细胞压积为36%，较治疗前有明显改善，差异具有显著性(p<0.05)。提示美吡哒可明显改善糖尿病大鼠血液流变性。
中图分类号 R587.1
EFFECTS OF CIPROFLOXACIN ON HARMACOKINETICS OF GLOPIZIDE
, http://www.100md.com
Jia Zhifan et al
Abstract The diabetic model of six SD rats was induced by alloxan Before suing glipizide, the serum viscosity was 1.62, deacidizing viscosity was 1.41 and hematocrit was 0.48. After using glipizide, the serum viscosity was 1.5, deacidizing viscosity was 9.7, hematocrit was 0.36, and all had significant difference. Conclusion:Glipizide can improve the parameters of hemorheology alone n diabetic rats significantly.
, 百拇医药 Keywords Glipizide Serum visosity hemorheology
随着降糖药及抗生素的广泛应用，糖尿病人的寿命得到延长，同时糖尿病的慢性并发症却成为威胁糖尿病人生命的主要因素。糖尿病人血液凝集性增高，纤溶系统活性下降，血脂升高，血液粘度升高，常并发心脑血管疾病以及高血压、肾病、周围神经系统病变、视网膜病变等。有报道美吡哒可抑制血液凝聚，促进纤维蛋白溶解，降低血液中甘油三酯含量[1]，对糖尿病的并发症有预防作用。随着对糖尿病血管病变机制研究的深入，血液流变学改变在促进糖尿病微血管病变发生中所起的作用日益受到重视。本文将观察美吡哒对糖尿病大鼠的血液变学的影响。
1 材料与方法
1.1 动物 Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠6只，天津药物研究所提供。
1.2 方法
, http://www.100md.com
1.2.1 四氧嘧啶诱发的大鼠糖尿病模型
血糖测定 动物不禁食，自由饮水，取尾静脉血，3000转/分离心15分钟，取血浆，以葡萄糖氧化酶法测定血糖浓度。
糖尿病模型准备 参照潘性源、王吉甫的方法[2，3]，以四氧嘧啶制备糖尿病模型。动物不禁食，自由饮水，称体重。
四氧嘧啶溶液的配制 用前避光准确称取四氧嘧啶，以无菌生理盐水溶解，配成0.9%的溶液。
动物随机分组，乙醚麻醉，股静脉快速推注0.9.四氧嘧啶45mg/kg。
造模后第3、7、14、21天测血糖。注射四氧嘧啶后血糖大于10mmol/L,并维持三周以上，为成功模型。
1.2.2 血液流变学指标测定
, 百拇医药
造模成功后，取大鼠6只，由内眦取血1ml查血流变。上述糖尿病大鼠经连续给予0.2mg/ml美吡哒，1ml/kg(0.2mg/kg)。9天后，再次由眦取血查血液流变。
全血粘度及血浆粘度 应用NXE-1锥板粘度计，在37℃条件下测定，其中全血粘度测定选用230s-1、115s-1、46s-1、23s-1、11.5s-1、5.75s-16种切变率。红细胞变形指数及红细胞聚集指数利用有关公式计算。标本肝素抗凝，37℃条件下离心30分钟测定红细胞压积。压积管直立1小时测定血沉。
实验数据均用均值和标准差表示(
±s)，两组间数据的显著性检验用t检验。
2 结果
, 百拇医药
应用美吡哒后血液流变学的各项指标与治疗前相比均有差异，除红细胞聚积指数以外，其余各项治疗前后差异均有显著性，见表1。
表1 糖尿病大鼠美吡哒治疗前后血流变学各项指标比较(±s,n=6)
治疗前
治疗后
正常值
全血粘度(mPa.s)230s-1
5.77±0.54
3.84±0.35*
, http://www.100md.com
3.30±0.59
115s-1
6.51±0.70
4.44±0.57*
3.78±0.43
46s-1
7.76±0.94
5.40±0.60*
4.85±0.54
23s-1
10.44±1.87
, http://www.100md.com
7.01±1.02*
6.21±0.77
11.5s-1
13.70±2.08
8.62±1.31*
7.79±1.28
5.75s-1
17.99±2.88
11.24±1.86*
10.71±2.11
, http://www.100md.com
血浆粘度mPa.s)
1.62±0.04
1.50±0.05*
1.49±0.06
还原粘度
11.41±0.72
9.70±0.31*
8.57±1.01
红细胞压积
0.48±0.04
0.36±0.06*
, http://www.100md.com
0.33±0.09
血沉(mm/h)
4.10±1.60
19.83±9.30*
20.76±8.35
红细胞变形指数
0.89±0.05
0.99±0.09*
0.97±0.19
红细胞聚集指数
1.73±0.12
, http://www.100md.com
1.60±0.16**
1.71±0.13
各项指标与治疗前比较：*p<0.05;**p〉0.05
3 讨论
在糖尿病的慢性并发症中，以心脑血管疾病最为常见，而心脑肾等血管疾病的发病基础与血液变学的关系很大。有报告指出，口服磺脲类降糖药能改善糖尿病人的高凝状态、血小板功能异常、纤溶活性下降、高低密度脂蛋白血症、血脂升高等改变[4]。但对磺脲类药物对血液流变学的作用，目前报道尚不多。本文对此进行了进一步的探讨。由实验结果可见，造模后大鼠的血流变指标均有异常，全血粘度及血浆粘度、血球压积、还原粘度、红细胞聚集指数均较正常值明显升高，血沉较正常值减慢，其中血浆粘度升高与文献报道糖尿病人的高脂血症和高低密度脂蛋白血症相一致。
, 百拇医药
血液粘度的增高能够使周围阻力增加、心输血量减少，引起组织缺血，包括冠状动脉、微循环等灌注不良，导致心肌缺血、微循环功能障碍等病变[5，6]。其中红细胞压积增高，红细胞变形性降低，是糖尿病人心血管并发症的发病原因之一。大血管灌注不良，影响冠脉血供，导致心肌缺血，以及冠状动脉自身病变，引起冠状动脉硬化、狭窄，加重心肌缺血。小血管灌注不良，可造成心肌中小冠状动脉病变，引起心肌广泛缺血、坏死，继之纤维化，引起心力衰竭。周围小血管的缺血可引起小动脉硬化、痉挛，引发高血压及脑血管意外、周围神经病变、视网膜病变等糖尿病并发症。其中高血压可以引起胰岛素敏感性下降，并且上述心血管病发病危险因素的逐渐增加，与胰岛素抵抗成正相关关系[7]。胰岛素抵抗的出现不仅为糖尿病本身的治疗带来困难，而且胰岛素抵抗在诱发心血管病方面也起着重要作用[8]，从而增加糖尿病人心血管病的罹患机会。用美吡哒治疗后可降低全血粘度，提高红细胞变形性，达到改善微循环，恢复小动脉血供的目的。同时降低了红细胞压积，改善了大血管的血流灌注，从而有效地预防糖尿病心脑血管并发症的发生。
, 百拇医药
红细胞聚积指数为描述红细胞聚积能力的指标，是血液粘度的重要决定因素之一。经美吡哒治疗后红细胞聚积指数较治疗前明显下降，基本恢复到正常范围。但是治疗前后差异不具有显著性(p>0.05)。经临床观察[4]，美啉哒能降低血小板的聚集作用，故美吡哒对糖尿病的血栓性病变确有预防作用。红细胞聚集指数治疗前后差异无显著性可能是由于糖尿病大鼠服用美吡哒的疗程短。
综上所述，美吡哒对糖尿病人的血流变学有明显的改善作用，在降低糖的同时还可以预防糖尿病的心血管疾病以及高血压、微血管病变、脑血栓等并发症，使糖尿病人得到全面的改善。
参考文献
[1]王玉君等.Ⅱ型糖尿病血凝与纤溶活动性动态变化初步临床观察.重庆医学，1996，25(2)：72
[2]潘性源等.富铬酵母对试验性糖尿病的影响.天津药药，1991，19(9)：515～518
, http://www.100md.com
[3]王吉甫等.药物性大白鼠糖尿病模型.中华实验外科杂志，1986，3(3)：127～128
[4]王玉君等.Ⅱ型糖尿病血凝与纤溶活性动态变化初步临床观察.重庆医学，1996，25(2)：72
[5]王瑞萍等.老年糖尿病人心脏病的临床及病理改变.中华内科杂志，1998，37(10)：676～679
[6]施曼珠.糖尿病与心脏病.中华内科杂志，1995，34：581～582
[7]陆菊明等.非胰岛素依赖型糖尿病和糖耐量减低患者的胰岛素敏感性及其相关因素研究.中华内科杂志，1996，35(10)：678～671
[8]Donahue RP et al. Hyperinsulinemia and eleveted blood pressure:cause confounder. or coincidence. Am J Epidemiol,1990,132:827
(2000年4月29日收稿), 百拇医药
单位：贾志凡 张春时(天津市环湖医院内科天津300060)；王维力(天津医科大学总医院内分泌科300052)；翁福海(天津医科大学药理教研室300070)
关键词：美吡哒；血浆粘度；血液流变学
中国血液变学杂志000209 摘 要 采用6只SD雄性大鼠，经四氧嘧啶制作糖尿病模型成功后，检测其血浆粘度为1.62mPa.s，还原粘度为11.41，红细胞压积为48%，经美吡哒治疗后的血浆粘度为1.5mPa.s，还原粘度为9.7，红细胞压积为36%，较治疗前有明显改善，差异具有显著性(p<0.05)。提示美吡哒可明显改善糖尿病大鼠血液流变性。
中图分类号 R587.1
EFFECTS OF CIPROFLOXACIN ON HARMACOKINETICS OF GLOPIZIDE
, http://www.100md.com
Jia Zhifan et al
Abstract The diabetic model of six SD rats was induced by alloxan Before suing glipizide, the serum viscosity was 1.62, deacidizing viscosity was 1.41 and hematocrit was 0.48. After using glipizide, the serum viscosity was 1.5, deacidizing viscosity was 9.7, hematocrit was 0.36, and all had significant difference. Conclusion:Glipizide can improve the parameters of hemorheology alone n diabetic rats significantly.
, 百拇医药 Keywords Glipizide Serum visosity hemorheology
随着降糖药及抗生素的广泛应用，糖尿病人的寿命得到延长，同时糖尿病的慢性并发症却成为威胁糖尿病人生命的主要因素。糖尿病人血液凝集性增高，纤溶系统活性下降，血脂升高，血液粘度升高，常并发心脑血管疾病以及高血压、肾病、周围神经系统病变、视网膜病变等。有报道美吡哒可抑制血液凝聚，促进纤维蛋白溶解，降低血液中甘油三酯含量[1]，对糖尿病的并发症有预防作用。随着对糖尿病血管病变机制研究的深入，血液流变学改变在促进糖尿病微血管病变发生中所起的作用日益受到重视。本文将观察美吡哒对糖尿病大鼠的血液变学的影响。
1 材料与方法
1.1 动物 Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠6只，天津药物研究所提供。
1.2 方法
, http://www.100md.com
1.2.1 四氧嘧啶诱发的大鼠糖尿病模型
血糖测定 动物不禁食，自由饮水，取尾静脉血，3000转/分离心15分钟，取血浆，以葡萄糖氧化酶法测定血糖浓度。
糖尿病模型准备 参照潘性源、王吉甫的方法[2，3]，以四氧嘧啶制备糖尿病模型。动物不禁食，自由饮水，称体重。
四氧嘧啶溶液的配制 用前避光准确称取四氧嘧啶，以无菌生理盐水溶解，配成0.9%的溶液。
动物随机分组，乙醚麻醉，股静脉快速推注0.9.四氧嘧啶45mg/kg。
造模后第3、7、14、21天测血糖。注射四氧嘧啶后血糖大于10mmol/L,并维持三周以上，为成功模型。
1.2.2 血液流变学指标测定
, 百拇医药
造模成功后，取大鼠6只，由内眦取血1ml查血流变。上述糖尿病大鼠经连续给予0.2mg/ml美吡哒，1ml/kg(0.2mg/kg)。9天后，再次由眦取血查血液流变。
全血粘度及血浆粘度 应用NXE-1锥板粘度计，在37℃条件下测定，其中全血粘度测定选用230s-1、115s-1、46s-1、23s-1、11.5s-1、5.75s-16种切变率。红细胞变形指数及红细胞聚集指数利用有关公式计算。标本肝素抗凝，37℃条件下离心30分钟测定红细胞压积。压积管直立1小时测定血沉。
实验数据均用均值和标准差表示(
±s)，两组间数据的显著性检验用t检验。2 结果
, 百拇医药
应用美吡哒后血液流变学的各项指标与治疗前相比均有差异，除红细胞聚积指数以外，其余各项治疗前后差异均有显著性，见表1。
表1 糖尿病大鼠美吡哒治疗前后血流变学各项指标比较(
±s,n=6)治疗前
治疗后
正常值
全血粘度(mPa.s)230s-1
5.77±0.54
3.84±0.35*
, http://www.100md.com
3.30±0.59
115s-1
6.51±0.70
4.44±0.57*
3.78±0.43
46s-1
7.76±0.94
5.40±0.60*
4.85±0.54
23s-1
10.44±1.87
, http://www.100md.com
7.01±1.02*
6.21±0.77
11.5s-1
13.70±2.08
8.62±1.31*
7.79±1.28
5.75s-1
17.99±2.88
11.24±1.86*
10.71±2.11
, http://www.100md.com
血浆粘度mPa.s)
1.62±0.04
1.50±0.05*
1.49±0.06
还原粘度
11.41±0.72
9.70±0.31*
8.57±1.01
红细胞压积
0.48±0.04
0.36±0.06*
, http://www.100md.com
0.33±0.09
血沉(mm/h)
4.10±1.60
19.83±9.30*
20.76±8.35
红细胞变形指数
0.89±0.05
0.99±0.09*
0.97±0.19
红细胞聚集指数
1.73±0.12
, http://www.100md.com
1.60±0.16**
1.71±0.13
各项指标与治疗前比较：*p<0.05;**p〉0.05
3 讨论
在糖尿病的慢性并发症中，以心脑血管疾病最为常见，而心脑肾等血管疾病的发病基础与血液变学的关系很大。有报告指出，口服磺脲类降糖药能改善糖尿病人的高凝状态、血小板功能异常、纤溶活性下降、高低密度脂蛋白血症、血脂升高等改变[4]。但对磺脲类药物对血液流变学的作用，目前报道尚不多。本文对此进行了进一步的探讨。由实验结果可见，造模后大鼠的血流变指标均有异常，全血粘度及血浆粘度、血球压积、还原粘度、红细胞聚集指数均较正常值明显升高，血沉较正常值减慢，其中血浆粘度升高与文献报道糖尿病人的高脂血症和高低密度脂蛋白血症相一致。
, 百拇医药
血液粘度的增高能够使周围阻力增加、心输血量减少，引起组织缺血，包括冠状动脉、微循环等灌注不良，导致心肌缺血、微循环功能障碍等病变[5，6]。其中红细胞压积增高，红细胞变形性降低，是糖尿病人心血管并发症的发病原因之一。大血管灌注不良，影响冠脉血供，导致心肌缺血，以及冠状动脉自身病变，引起冠状动脉硬化、狭窄，加重心肌缺血。小血管灌注不良，可造成心肌中小冠状动脉病变，引起心肌广泛缺血、坏死，继之纤维化，引起心力衰竭。周围小血管的缺血可引起小动脉硬化、痉挛，引发高血压及脑血管意外、周围神经病变、视网膜病变等糖尿病并发症。其中高血压可以引起胰岛素敏感性下降，并且上述心血管病发病危险因素的逐渐增加，与胰岛素抵抗成正相关关系[7]。胰岛素抵抗的出现不仅为糖尿病本身的治疗带来困难，而且胰岛素抵抗在诱发心血管病方面也起着重要作用[8]，从而增加糖尿病人心血管病的罹患机会。用美吡哒治疗后可降低全血粘度，提高红细胞变形性，达到改善微循环，恢复小动脉血供的目的。同时降低了红细胞压积，改善了大血管的血流灌注，从而有效地预防糖尿病心脑血管并发症的发生。
, 百拇医药
红细胞聚积指数为描述红细胞聚积能力的指标，是血液粘度的重要决定因素之一。经美吡哒治疗后红细胞聚积指数较治疗前明显下降，基本恢复到正常范围。但是治疗前后差异不具有显著性(p>0.05)。经临床观察[4]，美啉哒能降低血小板的聚集作用，故美吡哒对糖尿病的血栓性病变确有预防作用。红细胞聚集指数治疗前后差异无显著性可能是由于糖尿病大鼠服用美吡哒的疗程短。
综上所述，美吡哒对糖尿病人的血流变学有明显的改善作用，在降低糖的同时还可以预防糖尿病的心血管疾病以及高血压、微血管病变、脑血栓等并发症，使糖尿病人得到全面的改善。
参考文献
[1]王玉君等.Ⅱ型糖尿病血凝与纤溶活动性动态变化初步临床观察.重庆医学，1996，25(2)：72
[2]潘性源等.富铬酵母对试验性糖尿病的影响.天津药药，1991，19(9)：515～518
, http://www.100md.com
[3]王吉甫等.药物性大白鼠糖尿病模型.中华实验外科杂志，1986，3(3)：127～128
[4]王玉君等.Ⅱ型糖尿病血凝与纤溶活性动态变化初步临床观察.重庆医学，1996，25(2)：72
[5]王瑞萍等.老年糖尿病人心脏病的临床及病理改变.中华内科杂志，1998，37(10)：676～679
[6]施曼珠.糖尿病与心脏病.中华内科杂志，1995，34：581～582
[7]陆菊明等.非胰岛素依赖型糖尿病和糖耐量减低患者的胰岛素敏感性及其相关因素研究.中华内科杂志，1996，35(10)：678～671
[8]Donahue RP et al. Hyperinsulinemia and eleveted blood pressure:cause confounder. or coincidence. Am J Epidemiol,1990,132:827
(2000年4月29日收稿), 百拇医药