粉防己碱对大鼠急性全脑缺血再灌注损伤的影响
作者：
单位：祝晓光 安徽蚌埠医学院药理教研室(蚌埠 233003)
关键词：脑缺血；再灌注损伤；铬放射性同位素；钙通道阻滞剂
中国病理生理杂志990621 祝晓光
摘 要 目的：研究粉防己碱对大鼠急性全脑缺血再灌注时脑血流量的影响。方法：采用改良的大鼠四血管(双侧颈总和锁骨下动脉)结扎法，复制大鼠急性全脑缺血(30 min)再灌注(5 min,60 min)损伤模型。结果：粉防己碱能明显增加脑血流量，减少钙积累，减轻脑水肿。结论：粉防己碱对大鼠急性全脑缺血再灌注时神经原有较好的保护作用
The effects of Tetrandrine on acute complete cerebral
, http://www.100md.com
ischemia - reperfusion injury in rat
ZHU Xiao-Guang,
Department of Pharmacology, Bengbu Medical College,Bengbu(233003)
Abstract AIM ：The effects of Tetrandrine ( Tet ) on acute complete cerebral ischemia-reperfusion ( I/R) injury in rats were studied. METHODS: This I/R model was produced by bilateral carotid artery (CCA) coupled with subclavia artery ( SCA) occlusion. RESULTS: Tet could increase cerebral blood flow (CBF),reduce Ca accumulation and decrease cerebral edema. CONCLUSION : Tet has a good protective effects on ceregral nerous injury induced by I/R in rats .
, 百拇医药
MeSH Cerebral ischemia; Reperfusion injury; Chromium radioisotopes; Calcium channel blockers
粉防己碱(Tetrandrine, Tet )是源于防己科植物的一种钙通道阻滞剂。临床治疗高血压、冠心病均获得良效。晚近报道Tet能松弛犬基底动脉[1]。我室近年工作也表明Tet对缺血脑组织有较好的保护作用[2]，此作用是否与扩张脑血管、增加脑血流(cerebral blood flow, CBF)有关，迄今未见报道。本文采用放射性生物微球(radioactive biomicrosphere, RBMS)法，对此进行探讨。
材料与方法
一、药品与仪器：
Tet由浙江金华制药厂提供；尼莫地平(nimodipine, Nim)为山东新华制药厂产品，用聚乙二醇400(PEG400)、甘油、蒸镏水按3∶1∶1配制；放射性51 铬酸钠由中国科学院原子能研究所提供。γ— 计数器FH-484北京综合仪器厂产品。原子吸收光谱仪(Varian,USA)。
, http://www.100md.com
二、动物：
Sprague-Dawley 大鼠，体重(275±45) g，雌雄各半，均由江苏省实验动物中心提供。
三、方法：
按文献[3]制备RBMS，储冰箱备用，临用前稀释成80 000 counts.min-1.mL-1 RBMS。取SD大鼠80只，随机分10组，即假手术2 组(生理盐水组和Tet组)；缺血30 min再灌注5 min (I30/R5)4组(溶剂对照组2组：Saline和PEG400组；Tet、Nim各1组)；缺血30 min再灌注60 min (I30/R60)4组，分组同上。于缺血前20 min，I/R+Tet组iv Tet 15 mg.kg-1，I/R+Nim组iv Nim 5 μg.kg-1;溶剂对照组iv相应等容积的溶剂。而后用乌拉坦1.2 g.kg-1 ip麻醉、固定、气管插管、人工呼吸。按改良的四血管结扎法[4]分离并结扎双侧颈总动脉(common carotid arteries, CCA)和双侧锁骨下动脉(subclavia arteries, SA),造成急性完全性脑缺血。30 min松开四根血管扎线，造成缺血再灌注损伤，分别再灌注5 min、60 min。正中切开下腹部，右髂总动脉与自动抽注机相连，自心尖搏动最明显处开胸，暴露心脏，用5号注射针头刺入左室，将1 mL RBMS在1 min内匀速注入左室，注射同时打开抽注机，以1 mL.min-1速度抽血，注毕RBMS后5 s内关抽注机。将动物断颅处死，取出大脑，分离皮层(cerebral cortex, CC)、海马(hippocampus, HC)、纹状体(corpus striatum, CS),滤纸吸干表面血液，在精密天平上称重。用自动定标器分别测其放射性强度，然后按Yong等法[5]取少许烘干的脑组织用硝酸消化，用去离子水稀释待测，用原子吸收光谱测脑组织钙、钾、钠含量[6]。用下列公式计算各组织相对血流量、水含量及钙、钾、钠含量等。
, 百拇医药
CBF(mL.min-1.g-1)=[组织放射性强度×血液抽出量(mL.min-1)]/[血样品放射性强度×组织重量(g)]
水含量(%)=(组织湿重-干重)/湿重×100
离子含量(μmol.g-1脑组织干重)=测定浓度(μg.mL-1)×稀释的容积(mL)/[原子量×组织的干重(g)]
各组数据均以均数±标准差(
)表示，两组资料组间t检验判断 均数差异显著性。
结果
, 百拇医药
一、Tet对正常及缺血再灌注大鼠CBF的影响：
Tet假手术组CC、HC、CS的CBF测得结果分别为0.98、0.83、0.77 mL.min-1.g-1，与假手术生理盐水组相比依次增加了36%、24%、24%。I/R组CBF明显低于假手术组，但I/R+Tet 和I/R+Nim组的CBF显著高于I/R 对照组，结果见表1。
表1 Tet对正常及缺血再灌注大鼠脑CBF的影响
Tab 1 Influence of Tet on the regional CBF in normal and ischemia-reperfusion rat brains (,n=8) Group
, http://www.100md.com
CBF( mL.min-1.g-1)
CC
HS
CS
Normal
NS
0.72±0.11
0.67±0.12
0.62±0.10
Tet
0.98±0.13**
, http://www.100md.com
0.83±0.14
0.77±0.12*
I30/R5
NS
0.02±0.02▲▲
0.03±0.02▲▲
0.01±0.02▲▲
Tet
0.18±0.04**▲▲
0.17±0.06**▲▲
, http://www.100md.com
0.15±0.07**▲▲
PEG400
0.03±0.02
0.06±0.03
0.05±0.03
Nim
0.12±0.03**▲▲
0.15±0.06**▲▲
0.11±0.05*▲▲
I30/R60
, http://www.100md.com
NS
0.08±0.07▲▲
0.09±0.04▲▲
0.07±0.05▲▲
Tet
0.25±0.12**▲▲
0.24±0.11**▲▲
0.27±0.13**▲▲
PEG400
0.10±0.03▲▲
, http://www.100md.com
0.09±0.05▲▲
0.11±0.05▲▲
Nim
0.24±0.06**▲▲
0.21±0.08**▲▲
0.23±0.09*▲▲
*P<0.05, **P<0.01 , vs related control group; ▲▲P<0.01 , vs normal saline
二、Tet对脑组织钙、水、钾、钠含量的影响：
, 百拇医药 I30/R5时，脑CC、HC、CS组织钙累积、水钠含量明显增加，而钾含量减少，CC处尤甚。随灌注时间延长，此结果加剧。Tet能有效逆转该现象。Nim能明显降低钙含量，略降水含量，有效提高钾浓度。结果见表2、3。
表2 Tet 对脑组织钙、钾含量的影响
Tab 2 Effect of Tet on the Ca2+ and K+ contents in rats brains (,n=8) Group
Calcium(μmol.g-1)
Potassium (μmol.g-1)
, 百拇医药
CC
HC
CS
CC
HC
CS
Normal
10.2±0.62
11.0±0.4
11.3±0.9
476.1±19.4
399.9±23.7
341.4±27.5
, http://www.100md.com
I30/R5 NS
13.1±0.7▲▲
13.9±0.6▲▲
11.6±0.9
364.3±26.2▲▲
348.8±19.4
325.1±24.3
Tet
11.7±0.9**▲▲
12.0±0.7**▲▲
, 百拇医药
10.9±1.2
461.2±52.6**
406.0±21.6**
335.7±38.1
PEG400
20.2±1.1
14.4±2.9
17.9±2.4
336.1±43.4
320.2±39.7
301.6±42.0
, 百拇医药
Nim
17.8±1.6**▲▲
9.0±2.1**▲
13.6±1.9**▲
409.7±28.3**▲▲
395.5±38.9**
337.4±35.2
I30/R60 NS
14.7±1.2
15.9±1.0
, 百拇医药
12.8±1.3
313.2±49.6
329.9±46.4
309.1±37.8
Tet
12.4±1.6*▲▲
13.3±1.0**▲▲
10.5±1.7*
372.4±36.7*▲▲
368.7±31.1▲
, http://www.100md.com
332.5±28.6
PEG400
23.2±2.0▲▲
20.1±2.7▲▲
18.9±3.0▲▲
302.1±30.9▲▲
261.2±37.3▲▲
269.4±32.8▲▲
Nim
17.9±2.3**▲▲
, 百拇医药
14.3±2.1**▲▲
12.6±2.3**
374.7±38.4**▲▲
349.5±32.4**▲▲
346.7±33.3**
*P<0.05, ** P<0.01, vs related control group; ▲ P<0.05 , ▲▲ P<0.01 , vs normal group
表3 Tet 对脑组织水、钠含量的影响
Tab 3 Effect of Tet on the water and Na+ contents in rats brains (, n=8) Group
, 百拇医药
Water content (%)
Sodium content (μmol.g-1)
CC
HC
CS
CC
HC
CS
Normal
77.8±1.0
78.2±0.8
77.0±1.2
, 百拇医药
271.2±18.2
294.2±21.7
274.2±19.9
I30/R5 NS
81.1±1.4
81.2±1.1
78.0±1.4
396.4±34.2
401.8±26.7
329.2±31.5
Tet
, http://www.100md.com
77.4±1.0**
77.9±0.7**
76.7±1.1
312.7±32.0**▲▲
306.1±29.4**
271.7±30.3**
PEG400
79.7±1.3
79.4±1.5
78.3±1.4
, http://www.100md.com
343.5±29.3
340.6±27.3
364.6±33.9
Nim
77.6±1.3*
78.8±1.4
77.5±1.6
317.1±19.8**▲
340.1±26.6▲▲
312.8±32.6**▲▲
, 百拇医药 I30/R60 NS
84.6±0.9
84.0±1.2
78.2±1.5
489.5±27.0
482.1±37.3
349.3±34.2
Tet
78.9±1.2**▲▲
79.1±1.1**
76.8±1.4
, 百拇医药
306.6±42.7**
320.4±29.5**▲
281.0±30.7**
PEG400
82.3±1.4
81.8±0.9
77.9±1.0▲▲
438.4±39.0
409.7±34.0
301.9±28.8
, http://www.100md.com Nim
79.4±1.0* *▲▲
80.0±1.2**▲▲
77.1±1.3**
311.9±34.9**
332.6±36.1**▲
294.6±32.5
* P<0.05, ** P<0.01, vs related control group; ▲P<0.05 , ▲▲ P<0.01 , vs normal group
讨论
, 百拇医药
脑缺血损伤再灌注时损伤加重与多种因素有关：脑缺血时线粒体氧化代谢障碍而不能提供足够电子，且抗氧化系统抑制，使含有不配对电子的自由基大量产生，发生难以中断的链式反应，导致细胞膜钙通道通透性升高，激活亚细胞机制，最终引发细胞凋亡[7]。脂质过氧化在脑缺血再灌损伤中也起到重要作用。由于脑组织缺血时组织能量代谢障碍，损伤细胞膜结构和功能，再灌注时钙大量流入细胞，细胞内钙超负荷导致大脑细胞损伤。细胞线粒体内钙积聚致氧化磷酸化受阻，破坏膜结构的完整性甚至出现大脑细胞不可逆性损伤。脑缺血的神经原大量释放谷氨酸亦导致神经原损伤的加重。
放射性微球测脑血流量，具有迅速、准确、便捷的特点，并可同时测定多个部位的血流量。本实验采用此法证实Tet具有明显增加脑血流的作用。
本实验结果表明Tet能降低脑组织内钙负荷、增加CBF。Kwan等认为Tet是一种非选择性钙通道阻滞剂，能通过电压依赖性钙通道干扰钙内流[8]。Tet能抑制血管平滑肌，并对多种平滑肌有松弛作用。其扩血管、减少血管阻力、改变血液流变学特性、增加血流阻力等均有利于脑血流量的增加。从本实验结果可见Tet尚能减轻水肿、减少钾的丢失。这一切都说明Tet能减少脑组织损伤，从而逆转再灌损伤。
, http://www.100md.com
Nim为脂溶性二氢吡啶类L型钙通道阻断剂，能明显扩张脑血管，增加全脑缺血犬的CBF；并能使rCBF与pH增加；Nim 能改善缺血区低灌注和低代谢状态，并有明显的剂量依赖性。Tet扩血管增加血流量作用与Nim相似，降低钙浓度作用略强于Nim，这可能与Nim仅为L型电压敏感型钙通道特异性拮抗剂，从而使得其钙拮抗作用有限有关。二者详尽特点有待于进一步探讨。
Tet作用广泛、毒性小，既可增加心肌血流量用于高血压、冠心病的治疗，又能明显增加脑血流，提示Tet对心脑血管缺血并存的患者效果可能更佳。 南京医科大学药理教研室
参考文献
1 杨兴海，姚伟星，夏国瑾，等.粉防己碱对犬多种血管平滑肌的作用.中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2)：116.
, 百拇医药
2 祝晓光，顾丽英，陈桂英，等.粉防己碱对鼠脑缺血的保护作用.中国药理学通报，1997，13(2)：148.
3 王景贤，于占文，靳怀真，等.51铬-和99?锝生物微球测量动物器官局部血流量.中国药理学报，1985，6(4)：248.
4 田鹤屯 阝，陈前芬，谢群.两侧大脑缺血再灌流综合征的大白鼠新模型.蚌埠医学院学报，1991，16(1)：3.
5 Young W, Rappaport ZH， Chalf DJ, et al .Regional brain sodium, potassium and water changes in the rat middle cerebral artery occlusion of ischemia. Stroke,1987,18(4):751.
, http://www.100md.com
6 Rappaport ZH, Young W, Flamm ES. Regional brain calcium changes in the rat middle cerebral artery occlusion model of ischemia. Stroke ,1987,18(4):760.
7 Bertrand E,Lechowica W,Szpak GM ,et al .Current views on the mechanisms of dopaminergic neuron death of the nigrostriatial system in Parkinson's disease. Neurol Neurochir Pol ,1997,31(2):295.
8 Kwan CY, Deng HW, Guan YY. Tetrandrine is not a selective calcium channel blocker in vascular smooth muscle. Acta Pharmacol Sin, 1992,13(5):385.
(1999年2月5日收稿，1999年4月15日修回), 百拇医药
单位：祝晓光 安徽蚌埠医学院药理教研室(蚌埠 233003)
关键词：脑缺血；再灌注损伤；铬放射性同位素；钙通道阻滞剂
中国病理生理杂志990621 祝晓光
摘 要 目的：研究粉防己碱对大鼠急性全脑缺血再灌注时脑血流量的影响。方法：采用改良的大鼠四血管(双侧颈总和锁骨下动脉)结扎法，复制大鼠急性全脑缺血(30 min)再灌注(5 min,60 min)损伤模型。结果：粉防己碱能明显增加脑血流量，减少钙积累，减轻脑水肿。结论：粉防己碱对大鼠急性全脑缺血再灌注时神经原有较好的保护作用
The effects of Tetrandrine on acute complete cerebral
, http://www.100md.com
ischemia - reperfusion injury in rat
ZHU Xiao-Guang,
Department of Pharmacology, Bengbu Medical College,Bengbu(233003)
Abstract AIM ：The effects of Tetrandrine ( Tet ) on acute complete cerebral ischemia-reperfusion ( I/R) injury in rats were studied. METHODS: This I/R model was produced by bilateral carotid artery (CCA) coupled with subclavia artery ( SCA) occlusion. RESULTS: Tet could increase cerebral blood flow (CBF),reduce Ca accumulation and decrease cerebral edema. CONCLUSION : Tet has a good protective effects on ceregral nerous injury induced by I/R in rats .
, 百拇医药
MeSH Cerebral ischemia; Reperfusion injury; Chromium radioisotopes; Calcium channel blockers
粉防己碱(Tetrandrine, Tet )是源于防己科植物的一种钙通道阻滞剂。临床治疗高血压、冠心病均获得良效。晚近报道Tet能松弛犬基底动脉[1]。我室近年工作也表明Tet对缺血脑组织有较好的保护作用[2]，此作用是否与扩张脑血管、增加脑血流(cerebral blood flow, CBF)有关，迄今未见报道。本文采用放射性生物微球(radioactive biomicrosphere, RBMS)法，对此进行探讨。
材料与方法
一、药品与仪器：
Tet由浙江金华制药厂提供；尼莫地平(nimodipine, Nim)为山东新华制药厂产品，用聚乙二醇400(PEG400)、甘油、蒸镏水按3∶1∶1配制；放射性51 铬酸钠由中国科学院原子能研究所提供。γ— 计数器FH-484北京综合仪器厂产品。原子吸收光谱仪(Varian,USA)。
, http://www.100md.com
二、动物：
Sprague-Dawley 大鼠，体重(275±45) g，雌雄各半，均由江苏省实验动物中心提供。
三、方法：
按文献[3]制备RBMS，储冰箱备用，临用前稀释成80 000 counts.min-1.mL-1 RBMS。取SD大鼠80只，随机分10组，即假手术2 组(生理盐水组和Tet组)；缺血30 min再灌注5 min (I30/R5)4组(溶剂对照组2组：Saline和PEG400组；Tet、Nim各1组)；缺血30 min再灌注60 min (I30/R60)4组，分组同上。于缺血前20 min，I/R+Tet组iv Tet 15 mg.kg-1，I/R+Nim组iv Nim 5 μg.kg-1;溶剂对照组iv相应等容积的溶剂。而后用乌拉坦1.2 g.kg-1 ip麻醉、固定、气管插管、人工呼吸。按改良的四血管结扎法[4]分离并结扎双侧颈总动脉(common carotid arteries, CCA)和双侧锁骨下动脉(subclavia arteries, SA),造成急性完全性脑缺血。30 min松开四根血管扎线，造成缺血再灌注损伤，分别再灌注5 min、60 min。正中切开下腹部，右髂总动脉与自动抽注机相连，自心尖搏动最明显处开胸，暴露心脏，用5号注射针头刺入左室，将1 mL RBMS在1 min内匀速注入左室，注射同时打开抽注机，以1 mL.min-1速度抽血，注毕RBMS后5 s内关抽注机。将动物断颅处死，取出大脑，分离皮层(cerebral cortex, CC)、海马(hippocampus, HC)、纹状体(corpus striatum, CS),滤纸吸干表面血液，在精密天平上称重。用自动定标器分别测其放射性强度，然后按Yong等法[5]取少许烘干的脑组织用硝酸消化，用去离子水稀释待测，用原子吸收光谱测脑组织钙、钾、钠含量[6]。用下列公式计算各组织相对血流量、水含量及钙、钾、钠含量等。
, 百拇医药
CBF(mL.min-1.g-1)=[组织放射性强度×血液抽出量(mL.min-1)]/[血样品放射性强度×组织重量(g)]
水含量(%)=(组织湿重-干重)/湿重×100
离子含量(μmol.g-1脑组织干重)=测定浓度(μg.mL-1)×稀释的容积(mL)/[原子量×组织的干重(g)]
各组数据均以均数±标准差(
)表示，两组资料组间t检验判断 均数差异显著性。结果
, 百拇医药
一、Tet对正常及缺血再灌注大鼠CBF的影响：
Tet假手术组CC、HC、CS的CBF测得结果分别为0.98、0.83、0.77 mL.min-1.g-1，与假手术生理盐水组相比依次增加了36%、24%、24%。I/R组CBF明显低于假手术组，但I/R+Tet 和I/R+Nim组的CBF显著高于I/R 对照组，结果见表1。
表1 Tet对正常及缺血再灌注大鼠脑CBF的影响
Tab 1 Influence of Tet on the regional CBF in normal and ischemia-reperfusion rat brains (
,n=8) Group, http://www.100md.com
CBF( mL.min-1.g-1)
CC
HS
CS
Normal
NS
0.72±0.11
0.67±0.12
0.62±0.10
Tet
0.98±0.13**
, http://www.100md.com
0.83±0.14
0.77±0.12*
I30/R5
NS
0.02±0.02▲▲
0.03±0.02▲▲
0.01±0.02▲▲
Tet
0.18±0.04**▲▲
0.17±0.06**▲▲
, http://www.100md.com
0.15±0.07**▲▲
PEG400
0.03±0.02
0.06±0.03
0.05±0.03
Nim
0.12±0.03**▲▲
0.15±0.06**▲▲
0.11±0.05*▲▲
I30/R60
, http://www.100md.com
NS
0.08±0.07▲▲
0.09±0.04▲▲
0.07±0.05▲▲
Tet
0.25±0.12**▲▲
0.24±0.11**▲▲
0.27±0.13**▲▲
PEG400
0.10±0.03▲▲
, http://www.100md.com
0.09±0.05▲▲
0.11±0.05▲▲
Nim
0.24±0.06**▲▲
0.21±0.08**▲▲
0.23±0.09*▲▲
*P<0.05, **P<0.01 , vs related control group; ▲▲P<0.01 , vs normal saline
二、Tet对脑组织钙、水、钾、钠含量的影响：
, 百拇医药 I30/R5时，脑CC、HC、CS组织钙累积、水钠含量明显增加，而钾含量减少，CC处尤甚。随灌注时间延长，此结果加剧。Tet能有效逆转该现象。Nim能明显降低钙含量，略降水含量，有效提高钾浓度。结果见表2、3。
表2 Tet 对脑组织钙、钾含量的影响
Tab 2 Effect of Tet on the Ca2+ and K+ contents in rats brains (
,n=8) GroupCalcium(μmol.g-1)
Potassium (μmol.g-1)
, 百拇医药
CC
HC
CS
CC
HC
CS
Normal
10.2±0.62
11.0±0.4
11.3±0.9
476.1±19.4
399.9±23.7
341.4±27.5
, http://www.100md.com
I30/R5 NS
13.1±0.7▲▲
13.9±0.6▲▲
11.6±0.9
364.3±26.2▲▲
348.8±19.4
325.1±24.3
Tet
11.7±0.9**▲▲
12.0±0.7**▲▲
, 百拇医药
10.9±1.2
461.2±52.6**
406.0±21.6**
335.7±38.1
PEG400
20.2±1.1
14.4±2.9
17.9±2.4
336.1±43.4
320.2±39.7
301.6±42.0
, 百拇医药
Nim
17.8±1.6**▲▲
9.0±2.1**▲
13.6±1.9**▲
409.7±28.3**▲▲
395.5±38.9**
337.4±35.2
I30/R60 NS
14.7±1.2
15.9±1.0
, 百拇医药
12.8±1.3
313.2±49.6
329.9±46.4
309.1±37.8
Tet
12.4±1.6*▲▲
13.3±1.0**▲▲
10.5±1.7*
372.4±36.7*▲▲
368.7±31.1▲
, http://www.100md.com
332.5±28.6
PEG400
23.2±2.0▲▲
20.1±2.7▲▲
18.9±3.0▲▲
302.1±30.9▲▲
261.2±37.3▲▲
269.4±32.8▲▲
Nim
17.9±2.3**▲▲
, 百拇医药
14.3±2.1**▲▲
12.6±2.3**
374.7±38.4**▲▲
349.5±32.4**▲▲
346.7±33.3**
*P<0.05, ** P<0.01, vs related control group; ▲ P<0.05 , ▲▲ P<0.01 , vs normal group
表3 Tet 对脑组织水、钠含量的影响
Tab 3 Effect of Tet on the water and Na+ contents in rats brains (
, n=8) Group, 百拇医药
Water content (%)
Sodium content (μmol.g-1)
CC
HC
CS
CC
HC
CS
Normal
77.8±1.0
78.2±0.8
77.0±1.2
, 百拇医药
271.2±18.2
294.2±21.7
274.2±19.9
I30/R5 NS
81.1±1.4
81.2±1.1
78.0±1.4
396.4±34.2
401.8±26.7
329.2±31.5
Tet
, http://www.100md.com
77.4±1.0**
77.9±0.7**
76.7±1.1
312.7±32.0**▲▲
306.1±29.4**
271.7±30.3**
PEG400
79.7±1.3
79.4±1.5
78.3±1.4
, http://www.100md.com
343.5±29.3
340.6±27.3
364.6±33.9
Nim
77.6±1.3*
78.8±1.4
77.5±1.6
317.1±19.8**▲
340.1±26.6▲▲
312.8±32.6**▲▲
, 百拇医药 I30/R60 NS
84.6±0.9
84.0±1.2
78.2±1.5
489.5±27.0
482.1±37.3
349.3±34.2
Tet
78.9±1.2**▲▲
79.1±1.1**
76.8±1.4
, 百拇医药
306.6±42.7**
320.4±29.5**▲
281.0±30.7**
PEG400
82.3±1.4
81.8±0.9
77.9±1.0▲▲
438.4±39.0
409.7±34.0
301.9±28.8
, http://www.100md.com Nim
79.4±1.0* *▲▲
80.0±1.2**▲▲
77.1±1.3**
311.9±34.9**
332.6±36.1**▲
294.6±32.5
* P<0.05, ** P<0.01, vs related control group; ▲P<0.05 , ▲▲ P<0.01 , vs normal group
讨论
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脑缺血损伤再灌注时损伤加重与多种因素有关：脑缺血时线粒体氧化代谢障碍而不能提供足够电子，且抗氧化系统抑制，使含有不配对电子的自由基大量产生，发生难以中断的链式反应，导致细胞膜钙通道通透性升高，激活亚细胞机制，最终引发细胞凋亡[7]。脂质过氧化在脑缺血再灌损伤中也起到重要作用。由于脑组织缺血时组织能量代谢障碍，损伤细胞膜结构和功能，再灌注时钙大量流入细胞，细胞内钙超负荷导致大脑细胞损伤。细胞线粒体内钙积聚致氧化磷酸化受阻，破坏膜结构的完整性甚至出现大脑细胞不可逆性损伤。脑缺血的神经原大量释放谷氨酸亦导致神经原损伤的加重。
放射性微球测脑血流量，具有迅速、准确、便捷的特点，并可同时测定多个部位的血流量。本实验采用此法证实Tet具有明显增加脑血流的作用。
本实验结果表明Tet能降低脑组织内钙负荷、增加CBF。Kwan等认为Tet是一种非选择性钙通道阻滞剂，能通过电压依赖性钙通道干扰钙内流[8]。Tet能抑制血管平滑肌，并对多种平滑肌有松弛作用。其扩血管、减少血管阻力、改变血液流变学特性、增加血流阻力等均有利于脑血流量的增加。从本实验结果可见Tet尚能减轻水肿、减少钾的丢失。这一切都说明Tet能减少脑组织损伤，从而逆转再灌损伤。
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Nim为脂溶性二氢吡啶类L型钙通道阻断剂，能明显扩张脑血管，增加全脑缺血犬的CBF；并能使rCBF与pH增加；Nim 能改善缺血区低灌注和低代谢状态，并有明显的剂量依赖性。Tet扩血管增加血流量作用与Nim相似，降低钙浓度作用略强于Nim，这可能与Nim仅为L型电压敏感型钙通道特异性拮抗剂，从而使得其钙拮抗作用有限有关。二者详尽特点有待于进一步探讨。
Tet作用广泛、毒性小，既可增加心肌血流量用于高血压、冠心病的治疗，又能明显增加脑血流，提示Tet对心脑血管缺血并存的患者效果可能更佳。
南京医科大学药理教研室参考文献
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6 Rappaport ZH, Young W, Flamm ES. Regional brain calcium changes in the rat middle cerebral artery occlusion model of ischemia. Stroke ,1987,18(4):760.
7 Bertrand E,Lechowica W,Szpak GM ,et al .Current views on the mechanisms of dopaminergic neuron death of the nigrostriatial system in Parkinson's disease. Neurol Neurochir Pol ,1997,31(2):295.
8 Kwan CY, Deng HW, Guan YY. Tetrandrine is not a selective calcium channel blocker in vascular smooth muscle. Acta Pharmacol Sin, 1992,13(5):385.
(1999年2月5日收稿，1999年4月15日修回), 百拇医药