阿霉素对老年大鼠血浆及皮肤创面TNFα含量的影响*
作者：李萍 盛巡 徐宝婴 杨丽彩 丁瑞 文红林 黄启福
单位：李萍 盛巡 徐宝婴 杨丽彩 丁瑞 文红林 北京市中医研究所(北京，100010)；黄启福 北京中医药大学
关键词：伤口愈合；肿瘤坏死因子；阿霉素
中国病理生理杂志/990709 摘 要 目的：TNFα参与伤口愈合的生物学调节的多个环节，本实验以老年大鼠为模型，观察阿霉素导致的慢性伤口愈合过程中血浆、组织TNF α的变化。方法：24月龄大鼠在实验前4 d尾静脉注射阿霉素8 mg/kg体重 ，然后 背部切除直径为1.5 cm的皮肤，观察伤口区和血浆中TNFα在伤口愈合过程中的变化。结果：阿霉素可导致伤口愈合强度由对照组的(8.68±1.56) kg/cm2降 至(6.36±1.36) kg/cm2(P<0.05)，表现为伤口愈合障碍。阿霉素攻击后血液 白细胞在第7 d降至最低，第12 d回升至最高。此时阿霉素攻击第7 d血浆TNFα由实验前 的(0.71±0.68) ng/L降至(0.65±0.10) ng/L，第11 d为(0.68±0.15) ng/L，与实 验前相比P<0.05。而生理盐水对照组则由实验前的(0.74±0.10) ng/L升至第11 d (0.85±0.12) ng/L(P<0.05)，与白细胞的变化趋势相近。阿霉素攻击后组织TNF α在第7 d为(4.62±1.86) ng/g,与对照组(9.95±2.16) ng/g相比P<0.05，实 验第11 d两组TNFα都有升高，尤其阿霉素组升高至(10.6±1.12) ng/g，比实验7 d时 显著升高(P<0.05)，也与白细胞的变化相关。结论：阿霉素造 成 的白细胞的变化是导致血浆及组织TNFα变化的主要原因，阿霉素导致的TNFα下降导致 了伤口愈合强度的降低，从而影响伤口的正常愈合。
, http://www.100md.com
The effect of adriamycin on TNFα level in plasma and
healing wound in aging wounded rats
LI Ping, SHEN Xun, XU Bao-Ying, YANG Li-Cai, DING Rui, WEN Hong-Lin,HUA NG Qi-Fu
Dept. of Pathophysiology, Beijing Institute of Chinese Medicine, Beijing (100010)
Abstract AIM：Changes of TNFα in plasma and wound tissue wer e studied on the model of wounded aging rats.METHODS：：24 months Wistar rats were divided into two groups, NS an d ADM. AΦ 1.5 cm skin was cut on the back after 4 days of injection of NS and ADM 8 mg/kg body weight.RESULTS：：Adrinmycin injection decreased th e wound breaking strength of healing wound from (8.68±1.56) kg/cm2 of NS g roup to (6.36±1.36) kg/cm2 of adriamycin group. It also depressed WBC coun t which was most marked by day 6 later and rebound to the level above the control s by day 12. The level of TNFα in plasma of NS group increased from (0.74±0 .10) ng/L prior to experiment to 0.85±0.12 ng/L 7 days after wounding (P <0.05). The level of TNFα in plasma of adriamycin group decreased from (0.7 1±0.68) ng/L prior to experiment to (0.65±0.10) ng/L 3 days after wounding and to (0.68±0.15) ng/L 7 days after (P<0.05). The level of TNFα in healed tiss ue of adriamycin injection group at wound day 3 is lower than that of NS group, they are respectively (4.62±1.86) ng/g and (9.95±2.16) ng/g (P<0.05) . At wound day 7, the values of both groups increased, especially that of adriam ycin group, it reached (10.6±1.12) ng/g, compared with the value of wound day 3 i n adriamycin group (P<0.01).CONCLUSION:The changes of TNFα in plasma and healed wound tissue is related to the WBC count, which is the resource of TNFα. The decrease of TNFα leads to wound healing impairment.
, 百拇医药
MeSH Wound healing;Tumor necrosis factor; Doxorub icin
慢性不愈合性伤口是国内外令人关注的一大问题。临床上多种原 因可影响伤口的愈合，如糖尿病，化学治疗，放射疗法等。随着病人的年龄增高，使慢性伤 口更为复杂化。目前研究不断证实细胞因子在伤口愈合中的意义，因此有必要对伤口愈合时 参与的细胞因子进行探讨。
TNFα参与伤口愈合的生物学调节的多个环节，对成纤维细胞有明显的趋化和促 分裂 作用，可刺激纤维细胞合成胶原及胶原酶[1]。研究表明TNFα还是很强的新生 血管 形成的刺激因子[2]。阿霉素(adriamycin, ADM)可抑制髓系细胞，影响伤口的炎 症期，从而延缓伤口的愈合，是难愈合模型之一[3]。实验证实阿霉素降低伤口多 种细胞因子水平，外源性TNFα可恢复伤口的强度[4]。因此研究阿霉素对老年 大鼠血液及伤口的TNFα的变化，有助于阐明伤口慢性愈合的机制。
, 百拇医药
材料与方法
雌性24月龄Wistar大鼠63只，体重322～380 g。实验分为两组，1.生理盐水组32只，于 实验前4 d尾静脉注射生理盐水2 mL/kg体重，实验时戊巴比妥钠40 mg/kg体重腹腔麻醉，背 部去毛，消毒。用自制取皮器切取直径为1.5 cm的皮肤，伤口外敷灭菌香油纱条，包扎后 单只分笼饲养，隔日换药。2.阿霉素组31只，于实验前4 d尾静脉注射速溶型阿霉素(Farmi talia Carlo Erba, Italy) 8 mg/kg体重，其余同上。
观察项目：1.观察大鼠白细胞的动态变化。2.TNFα的检测：用放射免疫法测定血 浆及 组织TNFα(RIA试剂盒由301医院提供)。于实验前(0 d)及注射阿霉素后3、7 d心脏穿刺取 血，消炎痛EDTA抗凝，取血浆；并于伤口3、7 d取肉芽组织，pH 4.0乙酸缓冲液处理，匀 浆2 min，离心取上清，-20℃保存。3.抗断裂强度测定：大鼠在第27 d取愈合的组织，在I NSTRON 1121万用材料机上测定，根据Levenson[5]方法，将皮条置于pH 7.2 Ha nks液中15 min，然后用测微仪测量宽度和厚度。将皮条置于其夹中，以10 mm/min匀速牵 拉直至断裂。取最大断裂时的强度，计算每mm2的断裂强度，单位为kg/mm2。
, 百拇医药
实验数据用均数±标准差(
±s)表示，差异显著性用t检验。
结 果
一、阿霉素对大鼠白细胞的影响：
Fig 1 The effect of adriamycin on WBC count in rats (±s)
P<0.05， P<0.01，vs NS group
图1 阿霉素对大鼠白细胞数目的影响
, 百拇医药
于实验前，尾静脉注射后，动态观察生理盐水对照组(n=8)、阿霉素组(n=7)大 鼠3、 6、 9、 12、 15、 18、 21 d时白细胞的变化。上图结果显示，注射阿霉素第3、 6 d时，白细胞被明显抑制，第6 d降至最低点，与同期生理盐水对照组相比均P<0.01 ，随后回升，在第12 d达到高峰，然后逐渐接近正常。
二、阿霉素对大鼠血浆TNFα的影响：
表1 阿霉素对大鼠血浆TNFα水平的影响
Tab 1 The effect of adriamycin on level of plasma
TNFα in rats (ng/L,±s) Treatment
, 百拇医药
Prior to experiment
Wound d 3
Wound d 7
NS
0.74±0.10
0.72±0.13
0.85±0.12+
(10)
(8)
(8)
ADM
0.71±0.68
, 百拇医药
0.65±0.10
0.68±0.15*
(10)
(8)
(8)
*P<0.05, vs prior to e xperiment of NS group *P<0.05, vs wound d 7 of NS group
由表1可见生理盐水组大鼠血浆TNFα在实验前与伤口3 d时变化不明显，而 在 修复中期伤口7 d时明显升高，与实验前相比P<0.05；阿霉素组实验前TNFα水平 与 生理盐水组也无明显差异，伤口3 d时略有降低，而在伤口7 d时，明显低于同期生理盐水组 ，P<0.05。
, 百拇医药
三、阿霉素对大鼠伤口TNFα的影响：
结果见表2。伤口第3、7 d生理盐水组TNFα变化不明显，而伤口3 d阿霉素组TNFα明显 低于同期生理盐水组，伤口7 d则明显升高，与生理盐水组相比无明显差异。
表2 阿霉素对大鼠创面组织TNFα水平的影响
Tab 2 The effect of adriamycin on TNFα in
healing wound tissue of rats (ng/g,±s，n=7) Group
Wound d 3
, 百拇医药
Wound d 7
NS
9.95±2.16
4.62±1.86*
ADM
11.08±3.86
10.6±1.12++
*P<0.0 5, vs d 3 of NS group ++ P<0.01, vs wound d 3 of ADM group
四、阿霉素对大鼠愈合伤口断裂强度的影响：
结果发现生理盐水组(n=7)的伤口抗断裂强度为(8.68±1.56) kg/cm2，阿霉素处 理 后创伤大鼠(n=7)的伤口强度降为(6.36±1.36) kg/cm2，两者相比P<0.05 。表明阿霉素明显降低了愈合伤口的抗断裂强度。
, 百拇医药
讨 论
我们以往的实验观察到老年大鼠的伤口愈合时间和强度低于青年大鼠[6]，表 明老年鼠伤口愈合存在困难。本实验在老年鼠上进一步用阿霉素处理，造成创伤伤口的慢性 愈合，有助于探讨细胞因子在慢性伤口愈合中的意义。
TNFα是激活的单核巨噬细胞(Mφ)分泌的众多细胞因子之一[7]，嗜中性粒细 胞是伤口愈合过程中主要的TNFα阳性细胞。本实验结果显示阿霉素可明显降低血液的白 细胞，从而影响循环MΦ和嗜中性粒细胞，提示白细胞的减低是血浆和组织TNFα下降的 重要原因。
外源性TNFα在伤口愈合中的作用已有多方面的报道，实验发现在低浓度时，TNFα对肉 芽 组织生长起促进作用，增加创面总蛋白含量、DNA和羟脯氨酸含量。另外TNFα有诱导毛细 血 管生成作用；用抗体封闭TNFα后，巨噬细胞在培养条件下诱导血管生成的作用显著减弱 。应用TNFα还可以显著改善由阿霉素等药物造成的创面修复抑制[8]。
, 百拇医药
本实验发现生理盐水组大鼠在伤口7 d时，血浆TNFα高于实验前水平，此时伤口愈合处于 中期，同时组织TNFα也比伤口3 d升高，说明升高的TNFα在正常伤口愈合过程中的意 义。阿霉素处理大鼠后，血液白细胞在实验6 d时处于低峰，随后反弹升高，在实验第12 d 达到高峰，结果与报道一致[9]。伤口7 d时血浆TNFα变化不大，而组织TNF α则明显升高，表明阿霉素主要降低大鼠早期的白细胞，是全身及伤口细胞因子减少的主要 原因，从而延缓炎症过程，而对修复期伤口的TNFα作用表现不明显。
研究报道TNFα能刺激成纤维细胞的增殖，还通过提高胶原α-肽链mRNA水平刺激成纤维细 胞产生胶原及胶原酶[1]。本实验进一步证实，阿霉素组的抗断裂强度明显低于生 理盐水对照组，表明阿霉素导致的伤口组织TNFα的下降，影响了伤口成纤维细胞的增生 及伤口的重塑过程，从而导致伤口愈合障碍，是伤口慢性愈合的机制之一。
, 百拇医药
*北京市自然科学 基金资助
参考文献
1 Agelli M. Mononuclear cell modulation of fibroblast collage n synthesis. Fed Proc, 1987, 46:924.
2 Folkman J, Klagsbrum M. Angiogenesis factors. Science, 1987, 235:442.
3 Kingsnorth AN, Slavin J. Peptide growth factors and wound healing. Br J Surg, 1991, 78:1286.
4 Lawrence WT, Norton JA, Sporn MB, et al. The reversal of adriamycin in duced healing impairment with chemoattractants and growth factors. Ann Surg, 198 6, 203:142.
, 百拇医药
5 Levenson SM, Geever EF, Growley LV, et al. The healing of rat skin wou nds. Ann Surg, 1965, 161:293.
6 李 萍，徐宝婴，杨丽彩，等.青年与老年大鼠伤口愈合过程中血浆及伤口TNF α的变化.北京中医药大学学报，1998， 21；22.
7 Leibovich SJ, Ross R. The role of the macrophage in wound repair. Am J Pathol, 1975, 7578:71.
8 Mooney DP, O'reilly M, Gamelli R. Tumor necrosis factor and wound heal ing. Ann Surg, 1990, 211:124.
9 Lawrence WT, Norton JA, Harvey AK, et al. Doxorubicin-induced impairme nt of wound healing in rats. JNCI, 1986, 76:119.
(1997年12月24日收稿，1998年8月28日修回), 百拇医药
单位：李萍 盛巡 徐宝婴 杨丽彩 丁瑞 文红林 北京市中医研究所(北京，100010)；黄启福 北京中医药大学
关键词：伤口愈合；肿瘤坏死因子；阿霉素
中国病理生理杂志/990709 摘 要 目的：TNFα参与伤口愈合的生物学调节的多个环节，本实验以老年大鼠为模型，观察阿霉素导致的慢性伤口愈合过程中血浆、组织TNF α的变化。方法：24月龄大鼠在实验前4 d尾静脉注射阿霉素8 mg/kg体重 ，然后 背部切除直径为1.5 cm的皮肤，观察伤口区和血浆中TNFα在伤口愈合过程中的变化。结果：阿霉素可导致伤口愈合强度由对照组的(8.68±1.56) kg/cm2降 至(6.36±1.36) kg/cm2(P<0.05)，表现为伤口愈合障碍。阿霉素攻击后血液 白细胞在第7 d降至最低，第12 d回升至最高。此时阿霉素攻击第7 d血浆TNFα由实验前 的(0.71±0.68) ng/L降至(0.65±0.10) ng/L，第11 d为(0.68±0.15) ng/L，与实 验前相比P<0.05。而生理盐水对照组则由实验前的(0.74±0.10) ng/L升至第11 d (0.85±0.12) ng/L(P<0.05)，与白细胞的变化趋势相近。阿霉素攻击后组织TNF α在第7 d为(4.62±1.86) ng/g,与对照组(9.95±2.16) ng/g相比P<0.05，实 验第11 d两组TNFα都有升高，尤其阿霉素组升高至(10.6±1.12) ng/g，比实验7 d时 显著升高(P<0.05)，也与白细胞的变化相关。结论：阿霉素造 成 的白细胞的变化是导致血浆及组织TNFα变化的主要原因，阿霉素导致的TNFα下降导致 了伤口愈合强度的降低，从而影响伤口的正常愈合。
, http://www.100md.com
The effect of adriamycin on TNFα level in plasma and
healing wound in aging wounded rats
LI Ping, SHEN Xun, XU Bao-Ying, YANG Li-Cai, DING Rui, WEN Hong-Lin,HUA NG Qi-Fu
Dept. of Pathophysiology, Beijing Institute of Chinese Medicine, Beijing (100010)
Abstract AIM：Changes of TNFα in plasma and wound tissue wer e studied on the model of wounded aging rats.METHODS：：24 months Wistar rats were divided into two groups, NS an d ADM. AΦ 1.5 cm skin was cut on the back after 4 days of injection of NS and ADM 8 mg/kg body weight.RESULTS：：Adrinmycin injection decreased th e wound breaking strength of healing wound from (8.68±1.56) kg/cm2 of NS g roup to (6.36±1.36) kg/cm2 of adriamycin group. It also depressed WBC coun t which was most marked by day 6 later and rebound to the level above the control s by day 12. The level of TNFα in plasma of NS group increased from (0.74±0 .10) ng/L prior to experiment to 0.85±0.12 ng/L 7 days after wounding (P <0.05). The level of TNFα in plasma of adriamycin group decreased from (0.7 1±0.68) ng/L prior to experiment to (0.65±0.10) ng/L 3 days after wounding and to (0.68±0.15) ng/L 7 days after (P<0.05). The level of TNFα in healed tiss ue of adriamycin injection group at wound day 3 is lower than that of NS group, they are respectively (4.62±1.86) ng/g and (9.95±2.16) ng/g (P<0.05) . At wound day 7, the values of both groups increased, especially that of adriam ycin group, it reached (10.6±1.12) ng/g, compared with the value of wound day 3 i n adriamycin group (P<0.01).CONCLUSION:The changes of TNFα in plasma and healed wound tissue is related to the WBC count, which is the resource of TNFα. The decrease of TNFα leads to wound healing impairment.
, 百拇医药
MeSH Wound healing;Tumor necrosis factor; Doxorub icin
慢性不愈合性伤口是国内外令人关注的一大问题。临床上多种原 因可影响伤口的愈合，如糖尿病，化学治疗，放射疗法等。随着病人的年龄增高，使慢性伤 口更为复杂化。目前研究不断证实细胞因子在伤口愈合中的意义，因此有必要对伤口愈合时 参与的细胞因子进行探讨。
TNFα参与伤口愈合的生物学调节的多个环节，对成纤维细胞有明显的趋化和促 分裂 作用，可刺激纤维细胞合成胶原及胶原酶[1]。研究表明TNFα还是很强的新生 血管 形成的刺激因子[2]。阿霉素(adriamycin, ADM)可抑制髓系细胞，影响伤口的炎 症期，从而延缓伤口的愈合，是难愈合模型之一[3]。实验证实阿霉素降低伤口多 种细胞因子水平，外源性TNFα可恢复伤口的强度[4]。因此研究阿霉素对老年 大鼠血液及伤口的TNFα的变化，有助于阐明伤口慢性愈合的机制。
, 百拇医药
材料与方法
雌性24月龄Wistar大鼠63只，体重322～380 g。实验分为两组，1.生理盐水组32只，于 实验前4 d尾静脉注射生理盐水2 mL/kg体重，实验时戊巴比妥钠40 mg/kg体重腹腔麻醉，背 部去毛，消毒。用自制取皮器切取直径为1.5 cm的皮肤，伤口外敷灭菌香油纱条，包扎后 单只分笼饲养，隔日换药。2.阿霉素组31只，于实验前4 d尾静脉注射速溶型阿霉素(Farmi talia Carlo Erba, Italy) 8 mg/kg体重，其余同上。
观察项目：1.观察大鼠白细胞的动态变化。2.TNFα的检测：用放射免疫法测定血 浆及 组织TNFα(RIA试剂盒由301医院提供)。于实验前(0 d)及注射阿霉素后3、7 d心脏穿刺取 血，消炎痛EDTA抗凝，取血浆；并于伤口3、7 d取肉芽组织，pH 4.0乙酸缓冲液处理，匀 浆2 min，离心取上清，-20℃保存。3.抗断裂强度测定：大鼠在第27 d取愈合的组织，在I NSTRON 1121万用材料机上测定，根据Levenson[5]方法，将皮条置于pH 7.2 Ha nks液中15 min，然后用测微仪测量宽度和厚度。将皮条置于其夹中，以10 mm/min匀速牵 拉直至断裂。取最大断裂时的强度，计算每mm2的断裂强度，单位为kg/mm2。
, 百拇医药
实验数据用均数±标准差(
±s)表示，差异显著性用t检验。结 果
一、阿霉素对大鼠白细胞的影响：
Fig 1 The effect of adriamycin on WBC count in rats (
±s)P<0.05， P<0.01，vs NS group
图1 阿霉素对大鼠白细胞数目的影响
, 百拇医药
于实验前，尾静脉注射后，动态观察生理盐水对照组(n=8)、阿霉素组(n=7)大 鼠3、 6、 9、 12、 15、 18、 21 d时白细胞的变化。上图结果显示，注射阿霉素第3、 6 d时，白细胞被明显抑制，第6 d降至最低点，与同期生理盐水对照组相比均P<0.01 ，随后回升，在第12 d达到高峰，然后逐渐接近正常。
二、阿霉素对大鼠血浆TNFα的影响：
表1 阿霉素对大鼠血浆TNFα水平的影响
Tab 1 The effect of adriamycin on level of plasma
TNFα in rats (ng/L,
±s) Treatment, 百拇医药
Prior to experiment
Wound d 3
Wound d 7
NS
0.74±0.10
0.72±0.13
0.85±0.12+
(10)
(8)
(8)
ADM
0.71±0.68
, 百拇医药
0.65±0.10
0.68±0.15*
(10)
(8)
(8)
*P<0.05, vs prior to e xperiment of NS group *P<0.05, vs wound d 7 of NS group
由表1可见生理盐水组大鼠血浆TNFα在实验前与伤口3 d时变化不明显，而 在 修复中期伤口7 d时明显升高，与实验前相比P<0.05；阿霉素组实验前TNFα水平 与 生理盐水组也无明显差异，伤口3 d时略有降低，而在伤口7 d时，明显低于同期生理盐水组 ，P<0.05。
, 百拇医药
三、阿霉素对大鼠伤口TNFα的影响：
结果见表2。伤口第3、7 d生理盐水组TNFα变化不明显，而伤口3 d阿霉素组TNFα明显 低于同期生理盐水组，伤口7 d则明显升高，与生理盐水组相比无明显差异。
表2 阿霉素对大鼠创面组织TNFα水平的影响
Tab 2 The effect of adriamycin on TNFα in
healing wound tissue of rats (ng/g,
±s，n=7) GroupWound d 3
, 百拇医药
Wound d 7
NS
9.95±2.16
4.62±1.86*
ADM
11.08±3.86
10.6±1.12++
*P<0.0 5, vs d 3 of NS group ++ P<0.01, vs wound d 3 of ADM group
四、阿霉素对大鼠愈合伤口断裂强度的影响：
结果发现生理盐水组(n=7)的伤口抗断裂强度为(8.68±1.56) kg/cm2，阿霉素处 理 后创伤大鼠(n=7)的伤口强度降为(6.36±1.36) kg/cm2，两者相比P<0.05 。表明阿霉素明显降低了愈合伤口的抗断裂强度。
, 百拇医药
讨 论
我们以往的实验观察到老年大鼠的伤口愈合时间和强度低于青年大鼠[6]，表 明老年鼠伤口愈合存在困难。本实验在老年鼠上进一步用阿霉素处理，造成创伤伤口的慢性 愈合，有助于探讨细胞因子在慢性伤口愈合中的意义。
TNFα是激活的单核巨噬细胞(Mφ)分泌的众多细胞因子之一[7]，嗜中性粒细 胞是伤口愈合过程中主要的TNFα阳性细胞。本实验结果显示阿霉素可明显降低血液的白 细胞，从而影响循环MΦ和嗜中性粒细胞，提示白细胞的减低是血浆和组织TNFα下降的 重要原因。
外源性TNFα在伤口愈合中的作用已有多方面的报道，实验发现在低浓度时，TNFα对肉 芽 组织生长起促进作用，增加创面总蛋白含量、DNA和羟脯氨酸含量。另外TNFα有诱导毛细 血 管生成作用；用抗体封闭TNFα后，巨噬细胞在培养条件下诱导血管生成的作用显著减弱 。应用TNFα还可以显著改善由阿霉素等药物造成的创面修复抑制[8]。
, 百拇医药
本实验发现生理盐水组大鼠在伤口7 d时，血浆TNFα高于实验前水平，此时伤口愈合处于 中期，同时组织TNFα也比伤口3 d升高，说明升高的TNFα在正常伤口愈合过程中的意 义。阿霉素处理大鼠后，血液白细胞在实验6 d时处于低峰，随后反弹升高，在实验第12 d 达到高峰，结果与报道一致[9]。伤口7 d时血浆TNFα变化不大，而组织TNF α则明显升高，表明阿霉素主要降低大鼠早期的白细胞，是全身及伤口细胞因子减少的主要 原因，从而延缓炎症过程，而对修复期伤口的TNFα作用表现不明显。
研究报道TNFα能刺激成纤维细胞的增殖，还通过提高胶原α-肽链mRNA水平刺激成纤维细 胞产生胶原及胶原酶[1]。本实验进一步证实，阿霉素组的抗断裂强度明显低于生 理盐水对照组，表明阿霉素导致的伤口组织TNFα的下降，影响了伤口成纤维细胞的增生 及伤口的重塑过程，从而导致伤口愈合障碍，是伤口慢性愈合的机制之一。
, 百拇医药
*北京市自然科学 基金资助
参考文献
1 Agelli M. Mononuclear cell modulation of fibroblast collage n synthesis. Fed Proc, 1987, 46:924.
2 Folkman J, Klagsbrum M. Angiogenesis factors. Science, 1987, 235:442.
3 Kingsnorth AN, Slavin J. Peptide growth factors and wound healing. Br J Surg, 1991, 78:1286.
4 Lawrence WT, Norton JA, Sporn MB, et al. The reversal of adriamycin in duced healing impairment with chemoattractants and growth factors. Ann Surg, 198 6, 203:142.
, 百拇医药
5 Levenson SM, Geever EF, Growley LV, et al. The healing of rat skin wou nds. Ann Surg, 1965, 161:293.
6 李 萍，徐宝婴，杨丽彩，等.青年与老年大鼠伤口愈合过程中血浆及伤口TNF α的变化.北京中医药大学学报，1998， 21；22.
7 Leibovich SJ, Ross R. The role of the macrophage in wound repair. Am J Pathol, 1975, 7578:71.
8 Mooney DP, O'reilly M, Gamelli R. Tumor necrosis factor and wound heal ing. Ann Surg, 1990, 211:124.
9 Lawrence WT, Norton JA, Harvey AK, et al. Doxorubicin-induced impairme nt of wound healing in rats. JNCI, 1986, 76:119.
(1997年12月24日收稿，1998年8月28日修回), 百拇医药