咖啡酸、阿魏酸和CA-1201拮抗ET-1的生物效应*
作者：王峰 王京媛 李菲 刘敏 杨连春 程言亮 吕敏 季小慎
单位：中国人民解放军空军总医院(北京 100036)
关键词：桂皮；内皮缩血管肽类；咖啡酸类
中国病理生理杂志990805 摘 要 目的：探讨咖啡酸、阿魏酸和CA-1201对ET-1生物效应的拮抗作用。方法：用不同剂量的咖啡酸、阿魏酸和CA-1201拮抗ET-1引起小鼠急性死亡、缩血管效应、升压效应及致平滑肌细胞增殖效应。 结果：(1)咖啡酸、阿魏酸和CA-1201在0.1～100 mg/kg剂量范围内，对ET-1致小鼠死亡有明显的对抗作用，该作用存在剂量依赖性；(2)三种药物对ET-1缩血管效应有明显的拮抗作用，咖啡酸和CA-1201拮抗效能相近，而阿魏酸的拮抗效能强于咖啡酸和CA-1201；(3)三种药物均能拮抗ET-1的升血压作用，与对照组相比，该作用有显著差异；(4)三种药物对ET-1致家兔血管平滑肌细胞增殖有明显的抑制作用，该作用具剂量依赖性。结论：咖啡酸、阿魏酸和CA-1201能有效地拮抗ET-1的生物效应，是一类新的ET拮抗剂。
, 百拇医药
Antagonism effects of caffeic acid, ferulic acids and CA-1201 on
ET-1 biological responses
WANG Feng, WANG Jing-Yuan, LI Fei, LIU Min, YANG Lian-Chun,CHENG Yan-Liang, LU Min, JI Xiao-Shen
General Hospital of Air Force, PLA, Beijing (100036)
Abstract AIM:To evaluate the antagonistic effects of caffeic acid, ferulic acid and CA-1201 on endothelin-1 biological responses.METHODS：The acute death of mouse, vasoconstriction of isolated aortic ring, systolic blood pressure evaluation and vascular smooth muscle cells (VSMC) proliferation induced by ET-1 were antagonitized by caffeic acid, ferulic acid and CA-1201.RESULTS：(1)Caffeic acid, ferulic acid and CA-1201 of 0.1～10 mg/kg could protect mouse from acute death induced by ET-1 in a dose dependent manner;(2)These drugs against vasoconstriction induced by ET-1, in which the antagonism efficacy of caffeic acid and CA-1201 was similar and the efficacy of ferulic acid was better than both caffeic acid and CA-1201;(3)These drugs could blunted significantly blood pressure elevation by ET-1 comparing with control groups respectively;(4)These drugs could inhibit the VSMC proliferation induced by ET-1 in concentration-dependent manner.CONCLUSION：Caffeic acid, ferulic acid and CA-1201 can antagonize ET-1 biological effects, which may be a new kind of ET-1 antagonists.
, 百拇医药
MeSH Cinnamon; Endothelins; Caffeic acids
内皮素(endothelin, ET)是由21个氨基酸组成的多肽，其具有强大的缩血管作用和致平滑肌细胞有丝分裂效应，现已明确ET参与多种心脑血管疾病的病理生理过程。近年来，国内外对其拮抗剂的研究较为深入和广泛，希望从中得到治疗与ET相关性疾病的新方法。本研究采用桂皮酸类化合物咖啡酸(caffeic acid, CFA)、阿魏酸(ferulic acid, FLA)及本实验室从中草药中提取的单体化合物CA-1201对内皮素-1(endothelin-1,ET-1)生物效应的拮抗作用进行了探索。
材料与方法
1.材料：ET-1、CFA、FLA购自美国Sigma公司；CA-1201为本实验室自中草药红背丝绸[Cissus assamica(Laws.) Craib]中分离、提取、鉴定的单体化合物，化学纯度为99.5%以上；昆明种小鼠、SD大鼠均购自北京医科大学实验动物部；RBP-1型动物血压计为中日友好医院产品；MB-Ⅲ型酶标检测仪为北京市新技术应用研究所产品。
, http://www.100md.com
2.CFA、FLA、CA-1201对ET-1致小鼠急性死亡的保护实验：昆明种小鼠，雌雄兼用，体重(20±2) g，随机分组，禁食不禁水18 h后，腹腔注射不同剂量的CFA、FLA和CA-1201 30 min后，自尾静脉注射ET-1 12 nmol/kg；对照组自腹腔注射生理盐水后30 min再自尾静脉注射与药物处置组相同剂量的ET-1，观察给ET-1后15 min内小鼠的存活情况，存活时间超过15 min按15 min计，记录动物死亡时间，并与对照组比较。
3.CFA、FLA和CA-1201对ET-1缩血管效应的拮抗作用：雄性SD大鼠，体重(230±10) g，将大鼠击昏后快速摘取胸主动脉，经分离结缔组织后，剪成2～3 mm宽的血管环，分别置于Krebs-Henseleit生理溶液[K-H液，pH(7.40±0.05)，95%O2+5%CO2，(37.0±0.5)℃]中，加2 g基础张力、用10-7mol/L去甲肾上腺素预激2次、平衡、稳定后，加入ET-1 10-9 mol/L，待达到最大收缩效应后，分别加入不同浓度的CFA、FLA和CA-1201(用2%DMSO为溶媒，实验用2%DMSO作对照)，经张力换能器连台式平衡记录仪(上海大华仪表厂)，记录血管等张收缩与舒张情况。
, 百拇医药
4.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1升血压效应的拮抗作用：雄性SD大鼠，体重(230±10) g，禁食不禁水18 h后，CFA、 FLA和CA-1201不同剂量尾静脉注射后，按6 μg/kg量自尾静脉注射ET-1，用阻抗法测定大鼠尾动脉血压变化；对照组以等量生理盐水处理后尾静脉注射与药物处置组相同剂量的ET-1；并将收缩压变化值与对照组比较。
5.CFA、FLA和CA-1201对ET-1致血管平滑肌细胞增殖效应的拮抗作用：取第5代兔主动脉平滑肌细胞(RAVSMC)以传代培养法调整细胞数为1×105.mL-1，接种于96孔培养板(100 μL/孔)，37℃、 5%CO2孵育24 h，吸去培养液，换以1%小牛血清的DMEM培养液，加入ET-1(10 nmol.L-1)后继续孵育不同时间后，细胞以结晶紫染色后用酶标检测仪在570 nm处测定光密度值，得到ET-1与RAVSMC的时间-效应曲线；加入CFA、 FLA、 CA-1201后考察其对ET-1致平滑肌细胞的增殖作用，染色后测定各孔光密度(OD)值。
, 百拇医药
结 果
1.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1致小鼠急性死亡的保护实验：由表1可见，CFA、 FLA和CA-1201均能有效地拮抗ET-1致小鼠急性死亡作用，该作用具剂量依赖性；药物浓度相同时，FLA的拮抗效能大于CFA和CA-1201。
表1 CFA、 FLA和CA-1201对ET-1致小鼠急性死亡时间的拮抗作用
Tab 1 Effects of CFA, FLA and CA-1201 on mouse acute death time induced by ET-1 (min,
±s，n＝10) Treatment
Death time
, http://www.100md.com Dose(mg/kg) 0
0.1
1.0
10
100
CFA
2.24±1.02
2.33±0.19
2.58±0.21
3.19±0.88
12.72±3.11**
FLA
, http://www.100md.com
2.24±1.02
3.33±1.84
4.04±0.50*
5.54±1.06*
14.37±1.89**
CA-1201
2.24±1.02
2.44±0.63
2.87±0.73
5.61±1.39*
11.87±5.78**
, http://www.100md.com
*P<0.05，**P<0.01, vs 0 mg/kg group
2.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1缩血管效应的拮抗作用：CFA、FLA和CA-1201均能明显地拮抗ET-1的缩血管效应，且该拮抗作用具剂量依赖性；药物浓度-效应曲线经Sigmiodal方法拟合后，所得效应动力学参数可见，FLA拮抗ET-1缩血管的效能较CFA和CA-1201强(P<0.05)，而CFA和CA-1201之间其拮抗效能无显著差异(P>0.05)。
表2 CFA、 FLA和CA-1201拮抗ET-1缩血管效应动力学参数
Tab 2 Pharmacodynamic parameters of antagonist effects of
CFA, FLA and CA-1201 on vasoconstriction induced
, http://www.100md.com
by ET-1(±s，n＝6) Drugs
Emax(%)
IC50(×10-6 mol/L)
CFA
70.95±60.30
1.80±0.80
FLA
92.10±0.81
0.06±0.01
CA-1201
, 百拇医药
65.53±2.36
1.76±0.30
Fig 1 Concentration-responses curve of antagonist effects of CFA, FLA and CA-1201 on vasoconstriction induced by ET-1 (±s，n＝6)； conc=concentration
图1 CFA、 FLA和CA-1201拮抗ET-1缩血管作用的浓度-效应曲线
3.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1升血压效应的拮抗作用：CFA、FLA和CA-1201均能明显地拮抗ET-1静脉注射后对大鼠的升血压效应；与对照组相比，在给予ET-1后30 min内，升压效应明显减弱，随后的时间内其作用与对照组相比无显著差异(P>0.05)。
Fig 2 Time-responses curve of blunted systolic blood
, http://www.100md.com
pressure elevation of CFA, FLA and CA-1201
on ET-1 (±s，n＝5)
图2 CFA、 FLA和CA-1201拮抗ET-1升血压作用的时间-效应曲线
4.CFA、FLA和CA-1201对ET-1致血管平滑肌细胞增殖效应的拮抗作用：ET-1可刺激RAVSMC增殖，于第2 d达峰值，第1、 2和7 d的细胞增殖率分别为(33.3±25.0)、 (50.0±13.6)和(40.0±9.28)，与未加ET-1的对照组相比有显著差异。
由ET-1引起RAVSMC增殖的时间-效应关系，选定10 nmol.L-1ET-1与CFA、 FLA和CA-1201共孵第2 d测定OD(570 nm)值，结果见表3。
, 百拇医药
表3 CFA、 FLA和CA-1201对ET-1引起兔主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用
Tab 3 Inhibitory effects of CFA, FLA and CA-1201 on rabbit aortic smooth muscle cells proliferation induced by
ET-1(OD value×102，±s，n＝3) Group
Inhibitory effects
Dose(mol/L)0
10-11
, 百拇医药 10-10
10-9
10-8
CFA
2.4±0.2
1.2±0.1**
1.2±0.4**
1.2±0.8**
0.9±0.1**
FLA
2.4±0.2
, 百拇医药
1.4±0.3**
1.5±0.7**
1.2±0.2**
1.2±0.4**
CA-1201
2.4±0.2
1.9±0.7**
1.6±0.4**
1.2±0.2**
1.5±0.2**
, http://www.100md.com
**P<0.01, vs 0 mol/L group
由表3可见，CFA、 FLA、 CA-1201可显著拮抗ET-1引起的RAVSMC增殖，且该作用具浓度依赖性。
讨 论
血浆中ET-1浓度增加已知与多种疾病如肺动脉高压、冠心病、肾功能衰竭、心功能衰竭、偏头痛和血管性疾病有关，国内外对ET拮剂的研究较多，有些ET受体拮抗剂的研究已进入临床阶段[1，2]。
ET与某些蛇毒如Sarafotoxin的结构极为相似，经基因分析，认为ET与Sarafotoxin源于同一祖基因。我国传统的抗蛇毒中草药中已发现多种临床有效的抗蛇毒中草药如红背丝绸、东风菜、徐长卿、通城虎等具有拮抗ET生物效应的作用，经过对其中红背丝绸的成分进行分离、提纯得到单体化合物CA-1201[3，4]，经初步研究认为其有拮抗ET-1的作用[5]。经结构分析发现该化合物具苯乙烯结构，与我国活血化瘀药桂皮酸类药物如CFA、 FLA等结构相似，因而我们推测CFA和FLA可能亦具有拮抗ET生物效应的活性。
Fig 3 Chemical structure of CFA(1), FLA(2) and CA-1201(3)
, 百拇医药
图3 CFA(1)、 FLA(2)和CA-1201(3)的化学结构
本研究结果证明CFA、 FLA和CA-1201对ET-1所引起的小鼠急性死亡、缩血管、升血压和致平滑肌细胞有丝分裂效应有明显的拮抗作用。这类化合物与国外已发现的各类非肽类ET拮抗剂的结构有显著不同，可能是一类新的ET拮抗剂[6]。上述药物对ET-1生物效应拮抗作用的机制尚不清楚，本实验室正在对其进行深入的研究。
(本研究得到本院分子生物学实验中心的刘丽研究员的大力帮助，特致衷心的感谢)。
国家自然科学基金资助(No.39670886)
参考文献
1 Noll G, Wenzel RR, Luscher TF. Endothelin and endothelin antagonists: potential role in cardiovascular and renal disease. Mol Cell Biochem, 1996, 157:259.
, 百拇医药
2 Ferro CJ, Webb DJ. The clinical potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular medicine. Drugs, 1996, 51:12.
3 王 峰，杨连春，刘 敏，等.抗蛇毒中草药拮抗ET-1和S6b作用的初步研究.中国中药杂志，1997，22：620.
4 王 峰，杨连春，程言亮，等.红背丝绸拮抗内皮素-1生物效应的研究.中国药房，1997，8：160.
5 Yang LC, Wang F, Liu M. Study of an endothelin antagonist from a Chinese antisnake venom medicinal herb. J Cardiovasc Pharmacol, 1998, 31(Suppl.1):s 249.
6 Webb ML, Meek TD. Inhibitors of endothelin. Med Res Rev, 1997, 17:17
(1998年3月4日收稿，1998年8月27日修回), 百拇医药
单位：中国人民解放军空军总医院(北京 100036)
关键词：桂皮；内皮缩血管肽类；咖啡酸类
中国病理生理杂志990805 摘 要 目的：探讨咖啡酸、阿魏酸和CA-1201对ET-1生物效应的拮抗作用。方法：用不同剂量的咖啡酸、阿魏酸和CA-1201拮抗ET-1引起小鼠急性死亡、缩血管效应、升压效应及致平滑肌细胞增殖效应。 结果：(1)咖啡酸、阿魏酸和CA-1201在0.1～100 mg/kg剂量范围内，对ET-1致小鼠死亡有明显的对抗作用，该作用存在剂量依赖性；(2)三种药物对ET-1缩血管效应有明显的拮抗作用，咖啡酸和CA-1201拮抗效能相近，而阿魏酸的拮抗效能强于咖啡酸和CA-1201；(3)三种药物均能拮抗ET-1的升血压作用，与对照组相比，该作用有显著差异；(4)三种药物对ET-1致家兔血管平滑肌细胞增殖有明显的抑制作用，该作用具剂量依赖性。结论：咖啡酸、阿魏酸和CA-1201能有效地拮抗ET-1的生物效应，是一类新的ET拮抗剂。
, 百拇医药
Antagonism effects of caffeic acid, ferulic acids and CA-1201 on
ET-1 biological responses
WANG Feng, WANG Jing-Yuan, LI Fei, LIU Min, YANG Lian-Chun,CHENG Yan-Liang, LU Min, JI Xiao-Shen
General Hospital of Air Force, PLA, Beijing (100036)
Abstract AIM:To evaluate the antagonistic effects of caffeic acid, ferulic acid and CA-1201 on endothelin-1 biological responses.METHODS：The acute death of mouse, vasoconstriction of isolated aortic ring, systolic blood pressure evaluation and vascular smooth muscle cells (VSMC) proliferation induced by ET-1 were antagonitized by caffeic acid, ferulic acid and CA-1201.RESULTS：(1)Caffeic acid, ferulic acid and CA-1201 of 0.1～10 mg/kg could protect mouse from acute death induced by ET-1 in a dose dependent manner;(2)These drugs against vasoconstriction induced by ET-1, in which the antagonism efficacy of caffeic acid and CA-1201 was similar and the efficacy of ferulic acid was better than both caffeic acid and CA-1201;(3)These drugs could blunted significantly blood pressure elevation by ET-1 comparing with control groups respectively;(4)These drugs could inhibit the VSMC proliferation induced by ET-1 in concentration-dependent manner.CONCLUSION：Caffeic acid, ferulic acid and CA-1201 can antagonize ET-1 biological effects, which may be a new kind of ET-1 antagonists.
, 百拇医药
MeSH Cinnamon; Endothelins; Caffeic acids
内皮素(endothelin, ET)是由21个氨基酸组成的多肽，其具有强大的缩血管作用和致平滑肌细胞有丝分裂效应，现已明确ET参与多种心脑血管疾病的病理生理过程。近年来，国内外对其拮抗剂的研究较为深入和广泛，希望从中得到治疗与ET相关性疾病的新方法。本研究采用桂皮酸类化合物咖啡酸(caffeic acid, CFA)、阿魏酸(ferulic acid, FLA)及本实验室从中草药中提取的单体化合物CA-1201对内皮素-1(endothelin-1,ET-1)生物效应的拮抗作用进行了探索。
材料与方法
1.材料：ET-1、CFA、FLA购自美国Sigma公司；CA-1201为本实验室自中草药红背丝绸[Cissus assamica(Laws.) Craib]中分离、提取、鉴定的单体化合物，化学纯度为99.5%以上；昆明种小鼠、SD大鼠均购自北京医科大学实验动物部；RBP-1型动物血压计为中日友好医院产品；MB-Ⅲ型酶标检测仪为北京市新技术应用研究所产品。
, http://www.100md.com
2.CFA、FLA、CA-1201对ET-1致小鼠急性死亡的保护实验：昆明种小鼠，雌雄兼用，体重(20±2) g，随机分组，禁食不禁水18 h后，腹腔注射不同剂量的CFA、FLA和CA-1201 30 min后，自尾静脉注射ET-1 12 nmol/kg；对照组自腹腔注射生理盐水后30 min再自尾静脉注射与药物处置组相同剂量的ET-1，观察给ET-1后15 min内小鼠的存活情况，存活时间超过15 min按15 min计，记录动物死亡时间，并与对照组比较。
3.CFA、FLA和CA-1201对ET-1缩血管效应的拮抗作用：雄性SD大鼠，体重(230±10) g，将大鼠击昏后快速摘取胸主动脉，经分离结缔组织后，剪成2～3 mm宽的血管环，分别置于Krebs-Henseleit生理溶液[K-H液，pH(7.40±0.05)，95%O2+5%CO2，(37.0±0.5)℃]中，加2 g基础张力、用10-7mol/L去甲肾上腺素预激2次、平衡、稳定后，加入ET-1 10-9 mol/L，待达到最大收缩效应后，分别加入不同浓度的CFA、FLA和CA-1201(用2%DMSO为溶媒，实验用2%DMSO作对照)，经张力换能器连台式平衡记录仪(上海大华仪表厂)，记录血管等张收缩与舒张情况。
, 百拇医药
4.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1升血压效应的拮抗作用：雄性SD大鼠，体重(230±10) g，禁食不禁水18 h后，CFA、 FLA和CA-1201不同剂量尾静脉注射后，按6 μg/kg量自尾静脉注射ET-1，用阻抗法测定大鼠尾动脉血压变化；对照组以等量生理盐水处理后尾静脉注射与药物处置组相同剂量的ET-1；并将收缩压变化值与对照组比较。
5.CFA、FLA和CA-1201对ET-1致血管平滑肌细胞增殖效应的拮抗作用：取第5代兔主动脉平滑肌细胞(RAVSMC)以传代培养法调整细胞数为1×105.mL-1，接种于96孔培养板(100 μL/孔)，37℃、 5%CO2孵育24 h，吸去培养液，换以1%小牛血清的DMEM培养液，加入ET-1(10 nmol.L-1)后继续孵育不同时间后，细胞以结晶紫染色后用酶标检测仪在570 nm处测定光密度值，得到ET-1与RAVSMC的时间-效应曲线；加入CFA、 FLA、 CA-1201后考察其对ET-1致平滑肌细胞的增殖作用，染色后测定各孔光密度(OD)值。
, 百拇医药
结 果
1.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1致小鼠急性死亡的保护实验：由表1可见，CFA、 FLA和CA-1201均能有效地拮抗ET-1致小鼠急性死亡作用，该作用具剂量依赖性；药物浓度相同时，FLA的拮抗效能大于CFA和CA-1201。
表1 CFA、 FLA和CA-1201对ET-1致小鼠急性死亡时间的拮抗作用
Tab 1 Effects of CFA, FLA and CA-1201 on mouse acute death time induced by ET-1 (min,
±s，n＝10) TreatmentDeath time
, http://www.100md.com Dose(mg/kg) 0
0.1
1.0
10
100
CFA
2.24±1.02
2.33±0.19
2.58±0.21
3.19±0.88
12.72±3.11**
FLA
, http://www.100md.com
2.24±1.02
3.33±1.84
4.04±0.50*
5.54±1.06*
14.37±1.89**
CA-1201
2.24±1.02
2.44±0.63
2.87±0.73
5.61±1.39*
11.87±5.78**
, http://www.100md.com
*P<0.05，**P<0.01, vs 0 mg/kg group
2.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1缩血管效应的拮抗作用：CFA、FLA和CA-1201均能明显地拮抗ET-1的缩血管效应，且该拮抗作用具剂量依赖性；药物浓度-效应曲线经Sigmiodal方法拟合后，所得效应动力学参数可见，FLA拮抗ET-1缩血管的效能较CFA和CA-1201强(P<0.05)，而CFA和CA-1201之间其拮抗效能无显著差异(P>0.05)。
表2 CFA、 FLA和CA-1201拮抗ET-1缩血管效应动力学参数
Tab 2 Pharmacodynamic parameters of antagonist effects of
CFA, FLA and CA-1201 on vasoconstriction induced
, http://www.100md.com
by ET-1(
±s，n＝6) DrugsEmax(%)
IC50(×10-6 mol/L)
CFA
70.95±60.30
1.80±0.80
FLA
92.10±0.81
0.06±0.01
CA-1201
, 百拇医药
65.53±2.36
1.76±0.30
Fig 1 Concentration-responses curve of antagonist effects of CFA, FLA and CA-1201 on vasoconstriction induced by ET-1 (
±s，n＝6)； conc=concentration图1 CFA、 FLA和CA-1201拮抗ET-1缩血管作用的浓度-效应曲线
3.CFA、 FLA和CA-1201对ET-1升血压效应的拮抗作用：CFA、FLA和CA-1201均能明显地拮抗ET-1静脉注射后对大鼠的升血压效应；与对照组相比，在给予ET-1后30 min内，升压效应明显减弱，随后的时间内其作用与对照组相比无显著差异(P>0.05)。
Fig 2 Time-responses curve of blunted systolic blood, http://www.100md.com
pressure elevation of CFA, FLA and CA-1201
on ET-1 (
±s，n＝5)图2 CFA、 FLA和CA-1201拮抗ET-1升血压作用的时间-效应曲线
4.CFA、FLA和CA-1201对ET-1致血管平滑肌细胞增殖效应的拮抗作用：ET-1可刺激RAVSMC增殖，于第2 d达峰值，第1、 2和7 d的细胞增殖率分别为(33.3±25.0)、 (50.0±13.6)和(40.0±9.28)，与未加ET-1的对照组相比有显著差异。
由ET-1引起RAVSMC增殖的时间-效应关系，选定10 nmol.L-1ET-1与CFA、 FLA和CA-1201共孵第2 d测定OD(570 nm)值，结果见表3。
, 百拇医药
表3 CFA、 FLA和CA-1201对ET-1引起兔主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用
Tab 3 Inhibitory effects of CFA, FLA and CA-1201 on rabbit aortic smooth muscle cells proliferation induced by
ET-1(OD value×102，
±s，n＝3) GroupInhibitory effects
Dose(mol/L)0
10-11
, 百拇医药 10-10
10-9
10-8
CFA
2.4±0.2
1.2±0.1**
1.2±0.4**
1.2±0.8**
0.9±0.1**
FLA
2.4±0.2
, 百拇医药
1.4±0.3**
1.5±0.7**
1.2±0.2**
1.2±0.4**
CA-1201
2.4±0.2
1.9±0.7**
1.6±0.4**
1.2±0.2**
1.5±0.2**
, http://www.100md.com
**P<0.01, vs 0 mol/L group
由表3可见，CFA、 FLA、 CA-1201可显著拮抗ET-1引起的RAVSMC增殖，且该作用具浓度依赖性。
讨 论
血浆中ET-1浓度增加已知与多种疾病如肺动脉高压、冠心病、肾功能衰竭、心功能衰竭、偏头痛和血管性疾病有关，国内外对ET拮剂的研究较多，有些ET受体拮抗剂的研究已进入临床阶段[1，2]。
ET与某些蛇毒如Sarafotoxin的结构极为相似，经基因分析，认为ET与Sarafotoxin源于同一祖基因。我国传统的抗蛇毒中草药中已发现多种临床有效的抗蛇毒中草药如红背丝绸、东风菜、徐长卿、通城虎等具有拮抗ET生物效应的作用，经过对其中红背丝绸的成分进行分离、提纯得到单体化合物CA-1201[3，4]，经初步研究认为其有拮抗ET-1的作用[5]。经结构分析发现该化合物具苯乙烯结构，与我国活血化瘀药桂皮酸类药物如CFA、 FLA等结构相似，因而我们推测CFA和FLA可能亦具有拮抗ET生物效应的活性。
Fig 3 Chemical structure of CFA(1), FLA(2) and CA-1201(3), 百拇医药
图3 CFA(1)、 FLA(2)和CA-1201(3)的化学结构
本研究结果证明CFA、 FLA和CA-1201对ET-1所引起的小鼠急性死亡、缩血管、升血压和致平滑肌细胞有丝分裂效应有明显的拮抗作用。这类化合物与国外已发现的各类非肽类ET拮抗剂的结构有显著不同，可能是一类新的ET拮抗剂[6]。上述药物对ET-1生物效应拮抗作用的机制尚不清楚，本实验室正在对其进行深入的研究。
(本研究得到本院分子生物学实验中心的刘丽研究员的大力帮助，特致衷心的感谢)。
国家自然科学基金资助(No.39670886)
参考文献
1 Noll G, Wenzel RR, Luscher TF. Endothelin and endothelin antagonists: potential role in cardiovascular and renal disease. Mol Cell Biochem, 1996, 157:259.
, 百拇医药
2 Ferro CJ, Webb DJ. The clinical potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular medicine. Drugs, 1996, 51:12.
3 王 峰，杨连春，刘 敏，等.抗蛇毒中草药拮抗ET-1和S6b作用的初步研究.中国中药杂志，1997，22：620.
4 王 峰，杨连春，程言亮，等.红背丝绸拮抗内皮素-1生物效应的研究.中国药房，1997，8：160.
5 Yang LC, Wang F, Liu M. Study of an endothelin antagonist from a Chinese antisnake venom medicinal herb. J Cardiovasc Pharmacol, 1998, 31(Suppl.1):s 249.
6 Webb ML, Meek TD. Inhibitors of endothelin. Med Res Rev, 1997, 17:17
(1998年3月4日收稿，1998年8月27日修回), 百拇医药