维生素E增强雷米普利的抗高血压心肌肥厚作用及其可能机制
作者：陈颜芳 林曙光 陈鲁原 符永恒
单位：广东省心血管病研究所 (广州 510080)
关键词：高血压；心肌病；肥大性；维生素E；一氧化氮
维生素E增强雷米普利的抗高血压心肌肥厚 作用及其可能机制 摘 要 目的： 探讨维生素E(VitE)和雷米普利(ramiplat)对大鼠高血压心肌肥厚的作用与机制。 方法： 建立腹主动脉缩窄性大鼠高血压心肌肥厚模型，采用低剂量ramiplat(100 μg.kg-1.d-1)、VitE(200U.d-1)和一氧化氮合酶抑制剂N-L-arginine(6mg.kg-1.d-1)喂养大鼠，8周后观察大鼠血压、左室/体重比值、左室心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和离体主动脉内皮依赖性舒张功能。结果：低剂量ramiplat能减轻高血压大鼠心肌肥厚，提高心肌组织SOD活性，增加乙酰胆碱的最大舒血管效应；VitE能增强ramiplat的这些作用，而N-L-arginine则取消VitE和ramiplat的作用。 结论：低剂量ramiplat能抗高血压心肌肥厚，VitE增强ramiplat的抗心肌肥厚作用，其机制可能与抗氧化和改善内皮功能有关。
, 百拇医药
VitE enhances the antihypertrophic effect of ramiplat and
its possible mechanisms involved
CHEN Yan-Fang， LIN Shu-Guang， CHEN Lu-Yuan, FU Yong-Heng
Guangdong Cardiovascular Institute, Guangzhou (510080)
Abstract AIM： To investigate the effect of VitE and ramiplat on hypertensive heart hypertrophy and its possible mechanisms. METHODS： Hypertensive heart hypertrophy rat model was produced by abdominal aorta banding, and was fed with lower dose of ramiplat (100 μg.kg-1.d-1), VitE (200U.d-1) and nitric oxide synthase inhibitor N-L-arginine (6mg.kg-1.d-1). The blood pressure, ratio of left ventricular to body weight, left ventricular superoxide dismitase (SOD) activity and in vitro aorta endothelium dependent relaxing function were determined 8 weeks after experiments. RESULTS： Low dose of ramiplat had antihypertrophic effect without effects on blood pressure, meanwhile, increased left ventricular SOD activity and endothelium dependent relaxing function. VitE enhanced all effects of ramiplat. N-L-arginine abolished the effects of VitE and ramiplat. CONCLUSION： Low dose ramiplat had the antihypertrophic effect, and VitE enhanced the effect of ramiplat. The possible mechanisms were related to improvement of antioxidants and endothelium function.
, 百拇医药
MeSH Hypertension; Cardiomyopathy, hypertrophic; Vitamin E; Nitric oxide
雷米普利(ramiplat)是血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物，近年来的研究表明，雷米普利在低剂量下仍可抑制高血压心肌肥厚，其机制并不十分清楚，可能得益于一氧化氮(nitric oxide, NO)代谢通路。高血压心肌肥厚时心肌SOD活性增加，其病理生理意义不明，而雷米普利等转化酶抑制剂对心肌SOD活性的影响未见报道。本文探讨了雷米普利的抗心肌肥厚作用，以及与抗氧化和NO代谢的可能关系。
材料和方法
一、药品与试剂：
苯肾上腺素(PE)，乙酰胆碱(Ach)、N-L-arginine购自Sigma公司，VitE购自广州制药厂，ramiplat由湖南医科大学陈修教授惠赠。SOD测定试剂购自海军抗衰老中心。
, 百拇医药
二、 动物模型与实验分组：
采用(130±20) g SD大鼠(购自中山医科大学动物部)。按传统方法制备腹主动脉缩窄性高血压心肌肥厚大鼠模型[1]。随机分成5组：①假手术对照组；②主动脉缩窄对照组；③主动脉缩窄+雷米普利组；④主动脉缩窄+雷米普利+VitE组；⑤主动脉缩窄+雷米普利+VitE+N-L-arginine组。每组10只，雌雄各半。雷米普利以100 μg.kg-1.d-1的剂量灌胃，以6mg.kg-1.d-1的剂量灌胃，VitE以200U.d-1加入饲料中喂养。
三、 血压测定：
实验8周后，用2%戊巴比妥钠(45 mg/kg)麻醉状态下行颈动脉插管，通过压力传感器(P23×L)与RS 3400四导生理仪的通用放大器(universal amplifier)联接(均为美国Gould产品)，测定动脉血压，计算平均动脉压。
, 百拇医药
四、左室/体重比值测定：
血压测定完毕后，取下大鼠全心。剪去左右心房和右心室，保留左心室及室间隔部分，用滤纸吸干血迹，在电子天平上称量其湿重，计算左室/体重比值。
五、心肌SOD活性测定：
取左室心肌0.1 g，用生理盐水洗去血迹，置5 mL生理盐水中进行组织匀浆，4 000 r/min离心5 min，上清为SOD抽提液。采用邻苯三酚氧化法在420 nm处测定吸光度，按试剂盒提供的方法换算出SOD活性。
六、 离体主动脉内皮依赖性舒张功能：
制备3 mm长血管环，通过血管挂钩将血管环与张力传感器(FT-03，美国Gould产品)联接，血管环置37℃浴槽(含Krebs液，并通以95%O2-5%CO2混合气体)中，在1.0 g负荷下作等长收缩和舒张。采用RS 3400四导生理仪记录血管的收缩和舒张值。实验时血管先在Krebs液中平衡40 min，50 mmol/L氯化钾预刺激2次，再以10-6 mol/L PE收缩血管至平台期，观察Ach(10-4 mol/L)的最大舒张值，Ach的最大舒张以10-4 mol/L Ach舒张血管至平台期时血管张力减少值占10-6 mol/L PE收缩至平台血管张力的百分比表示。
, 百拇医药
七、统计方法：
实验数据用均数±标准差(
±s)表示。各组间以t检验测试差异显著性。
结 果
一、高血压心肌肥厚大鼠模型：
SD大鼠腹主动脉缩窄后8周，平均动脉压为(21.3±3.5) kPa，显著高于假手术对照大鼠(14.7±2.8) kPa(P<0.01, n=10)，同时，左室/体重比值在主动脉缩窄组(2.8±0.4 )g.kg-1亦显著高于假手术大鼠(1.8±0.2) g.kg-1(P<0.01, n=10)。提示高血压心肌肥厚大鼠模型复制成功。
, 百拇医药
二、Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠血压和左室/体重比值的影响：
低剂量ramiplat(100 μg.kg-1.d-1)喂养大鼠8周后血压(19.5±3.2) kPa 与高血压对照组(21.3±3.5) kPa比较无显著差异(P>0.05)，表明该剂量下并不产生降压效应；然而，其左室/体重比值(2.3±0.3) g.kg-1显著低于高血压对照组(2.8±0.4) g.kg-1,( P<0.01)，提示低剂量具有抗心肌肥厚作用。加用VitE喂养对血压仍无显著影响(18.4±3.0) kPa，P>0.05，却增加了ramiplat的抗心肌肥厚作用(2.0±0.2) g.kg-1, P<0.05。而给予N-L-arginine后，能取消ramiplat和VitE的抗心肌肥厚效应(表1)。
, 百拇医药
表1 Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠
血压和心肌肥厚的作用
Tab 1 Effects of ramiplat, VitE and N-L-arginine on
blood pressure and heart hypertrophy
in hypertensive rats(±s, n=10)
Group
MAP
, 百拇医药
L/W
(kPa)
(g.kg-1)
1
14.7±2.8
1.8±0.2
2
21.3±3.5##
2.8±0.4##
3
19.5±3.2
, http://www.100md.com 2.3±0.3**
4
18.4±3.0
2.0±0.2△
5
23.3±4.3
2.5±0.4○○
MAP: mean arterial pressure; L/W:left ventricle/body weight;
**P<0.01,vs group 2; △ P<0.05, vs group 3；
○○ P<0.01,vs group 4; ##P<0.01,vs group 1
, 百拇医药
三、Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠心肌SOD活性和血管内皮舒张功能的影响：
低剂量ramiplat喂养高血压大鼠8周后，心肌SOD活性平均增加0.6 μg.mg-1，同时，主动脉最大舒张比值增加17%；加用VitE喂养后，SOD活性进一步增加0.7 μg.mg-1, Ach最大舒张比值再增加22%。提示VitE能提高ramiplat的增强心肌抗氧化能力，改善主动脉内皮舒张功能。VitE和ramiplat这些作用均可被N-L-arginine所取消(表2)。
表2 Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠心肌
SOD和血管内皮舒张功能的影响
Tab 2 Effects of ramiplat, VitE and N-L-arginine on
, 百拇医药
SOD activity and endothelial dependent relaxation
in hypertensive rats (±s,n=10)
Group
SOD activity
Rmax
(U.mg-1)
(%)
1
, 百拇医药
0.7±0.2
89±23
2
1.1±0.3##
24±8##
3
1.7±0.5**
41±21**
4
2.4±0.6△△
63±20△△
, 百拇医药
5
1.5±0.4○○
10±5○○
MAP: mean arterial pressure; L/W:left ventricle/body weight;
Rmax:aortic maxium relaxation induced by 10-4 mol/L Ach
**P<0.01,vs group 2; △△P<0.01,vs group 3; ○○P<0.01,vs group 4; ##P<0.01,vs group 1
讨 论
, http://www.100md.com 左心室肥厚常见于高血压心脏病，已被单独列为心血管疾病的危险因子。近年来的研究表明，低剂量血管紧张素转化酶抑制剂在不产生降压效果下仍可减轻左室肥厚的发生。为了了解其可能机制，Lin等[2]采用低剂量ramiplat喂养高血压大鼠，发现ramiplat的抗心肌肥厚作用能被缓激肽受体拮抗剂Heo 140取消，因而提出NO和前列环素可能是转化酶抑制剂高血压心肌肥厚的重要机制之一。
Kirshenbaum等[3]报道高血压心肌肥厚时心肌组织SOD活性增加，并可减轻缺血再灌心肌损伤，提示内源性抗氧化剂对心肌具有重要的保护作用。氧化和抗氧化在NO代谢中起重要作用[4]。Jane等[5]报道氧化型低密度脂蛋白能灭活血管内皮生产的NO。我们则观察[6]到氧化型低密度脂蛋白能抑制血管内皮NO释放。
为进一步探明NO在ramiplat抗心肌肥厚中的作用及与抗氧化的关系，本文复制了高血压心肌肥厚大鼠模型，观察了低剂量ramiplat、VitE和N-L-arginine对大鼠心肌肥厚的作用，对心肌SOD活性的影响和对血管内皮舒张功能的影响。结果表明低剂量ramiplat在不产生降压效果下仍产生显著的抗心肌肥厚作用，同时显著提高了心肌SOD活性，增加了主动脉内皮舒张功能，提示NO代谢和抗氧化作用可能参与了ramiplat的抗心肌肥厚机制。给予外源性抗氧化剂VitE能增加ramiplat的抗心肌肥厚作用，进一步提高心肌SOD活性和内皮舒张功能，佐证了抗氧化与抗心肌肥厚有关。而喂养N-L-arginine能取消ramiplat和VitE的上述作用，从而证实，NO可能是VitE和ramiplat发挥作用的“效应分子”，而VitE和心肌SOD抗氧化作用亦可能是通过改善NO代谢而起作用。
, 百拇医药
参考文献
1 汪 谦，主编.现代医学实验方法.北京：人民卫生出版社，1997.914.
2 Lin Z W, Scholkens BA. A specific B2-bradykinin receptor antagonist HOE140 abolishes the antihypertrophic effect of ramiplat. J Pharrmacol, 1992, 105:771.
3 Kieshenbaum LA, Singal PK. Antioxidant changes in heart hypertrophy: significant during hypoxia-reoxygenation injury. J Physiol Pharmacol, 1992, 70:1 330.
, 百拇医药
4 Lewis RS, Tamirs, Tannenbaum SR, et al. Kinetic analysis of the fate of nitric oxide by macrophages in vitro. J Biol Chem, 1995, 270:29 350.
5 Jane HC, Salman A, Brian BH. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins. J Clin Invest， 1992, 89:10.
6 陈颜芳，林曙光，余细勇，等. 低密度脂蛋白对大鼠主动脉内皮细胞一氧化氮释放的影响.广东医学，1997，18(12)：831.
(1999年2月4日收稿，1999年4月26日修回), http://www.100md.com
单位：广东省心血管病研究所 (广州 510080)
关键词：高血压；心肌病；肥大性；维生素E；一氧化氮
维生素E增强雷米普利的抗高血压心肌肥厚 作用及其可能机制 摘 要 目的： 探讨维生素E(VitE)和雷米普利(ramiplat)对大鼠高血压心肌肥厚的作用与机制。 方法： 建立腹主动脉缩窄性大鼠高血压心肌肥厚模型，采用低剂量ramiplat(100 μg.kg-1.d-1)、VitE(200U.d-1)和一氧化氮合酶抑制剂N-L-arginine(6mg.kg-1.d-1)喂养大鼠，8周后观察大鼠血压、左室/体重比值、左室心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和离体主动脉内皮依赖性舒张功能。结果：低剂量ramiplat能减轻高血压大鼠心肌肥厚，提高心肌组织SOD活性，增加乙酰胆碱的最大舒血管效应；VitE能增强ramiplat的这些作用，而N-L-arginine则取消VitE和ramiplat的作用。 结论：低剂量ramiplat能抗高血压心肌肥厚，VitE增强ramiplat的抗心肌肥厚作用，其机制可能与抗氧化和改善内皮功能有关。
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VitE enhances the antihypertrophic effect of ramiplat and
its possible mechanisms involved
CHEN Yan-Fang， LIN Shu-Guang， CHEN Lu-Yuan, FU Yong-Heng
Guangdong Cardiovascular Institute, Guangzhou (510080)
Abstract AIM： To investigate the effect of VitE and ramiplat on hypertensive heart hypertrophy and its possible mechanisms. METHODS： Hypertensive heart hypertrophy rat model was produced by abdominal aorta banding, and was fed with lower dose of ramiplat (100 μg.kg-1.d-1), VitE (200U.d-1) and nitric oxide synthase inhibitor N-L-arginine (6mg.kg-1.d-1). The blood pressure, ratio of left ventricular to body weight, left ventricular superoxide dismitase (SOD) activity and in vitro aorta endothelium dependent relaxing function were determined 8 weeks after experiments. RESULTS： Low dose of ramiplat had antihypertrophic effect without effects on blood pressure, meanwhile, increased left ventricular SOD activity and endothelium dependent relaxing function. VitE enhanced all effects of ramiplat. N-L-arginine abolished the effects of VitE and ramiplat. CONCLUSION： Low dose ramiplat had the antihypertrophic effect, and VitE enhanced the effect of ramiplat. The possible mechanisms were related to improvement of antioxidants and endothelium function.
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MeSH Hypertension; Cardiomyopathy, hypertrophic; Vitamin E; Nitric oxide
雷米普利(ramiplat)是血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物，近年来的研究表明，雷米普利在低剂量下仍可抑制高血压心肌肥厚，其机制并不十分清楚，可能得益于一氧化氮(nitric oxide, NO)代谢通路。高血压心肌肥厚时心肌SOD活性增加，其病理生理意义不明，而雷米普利等转化酶抑制剂对心肌SOD活性的影响未见报道。本文探讨了雷米普利的抗心肌肥厚作用，以及与抗氧化和NO代谢的可能关系。
材料和方法
一、药品与试剂：
苯肾上腺素(PE)，乙酰胆碱(Ach)、N-L-arginine购自Sigma公司，VitE购自广州制药厂，ramiplat由湖南医科大学陈修教授惠赠。SOD测定试剂购自海军抗衰老中心。
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二、 动物模型与实验分组：
采用(130±20) g SD大鼠(购自中山医科大学动物部)。按传统方法制备腹主动脉缩窄性高血压心肌肥厚大鼠模型[1]。随机分成5组：①假手术对照组；②主动脉缩窄对照组；③主动脉缩窄+雷米普利组；④主动脉缩窄+雷米普利+VitE组；⑤主动脉缩窄+雷米普利+VitE+N-L-arginine组。每组10只，雌雄各半。雷米普利以100 μg.kg-1.d-1的剂量灌胃，以6mg.kg-1.d-1的剂量灌胃，VitE以200U.d-1加入饲料中喂养。
三、 血压测定：
实验8周后，用2%戊巴比妥钠(45 mg/kg)麻醉状态下行颈动脉插管，通过压力传感器(P23×L)与RS 3400四导生理仪的通用放大器(universal amplifier)联接(均为美国Gould产品)，测定动脉血压，计算平均动脉压。
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四、左室/体重比值测定：
血压测定完毕后，取下大鼠全心。剪去左右心房和右心室，保留左心室及室间隔部分，用滤纸吸干血迹，在电子天平上称量其湿重，计算左室/体重比值。
五、心肌SOD活性测定：
取左室心肌0.1 g，用生理盐水洗去血迹，置5 mL生理盐水中进行组织匀浆，4 000 r/min离心5 min，上清为SOD抽提液。采用邻苯三酚氧化法在420 nm处测定吸光度，按试剂盒提供的方法换算出SOD活性。
六、 离体主动脉内皮依赖性舒张功能：
制备3 mm长血管环，通过血管挂钩将血管环与张力传感器(FT-03，美国Gould产品)联接，血管环置37℃浴槽(含Krebs液，并通以95%O2-5%CO2混合气体)中，在1.0 g负荷下作等长收缩和舒张。采用RS 3400四导生理仪记录血管的收缩和舒张值。实验时血管先在Krebs液中平衡40 min，50 mmol/L氯化钾预刺激2次，再以10-6 mol/L PE收缩血管至平台期，观察Ach(10-4 mol/L)的最大舒张值，Ach的最大舒张以10-4 mol/L Ach舒张血管至平台期时血管张力减少值占10-6 mol/L PE收缩至平台血管张力的百分比表示。
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七、统计方法：
实验数据用均数±标准差(
±s)表示。各组间以t检验测试差异显著性。结 果
一、高血压心肌肥厚大鼠模型：
SD大鼠腹主动脉缩窄后8周，平均动脉压为(21.3±3.5) kPa，显著高于假手术对照大鼠(14.7±2.8) kPa(P<0.01, n=10)，同时，左室/体重比值在主动脉缩窄组(2.8±0.4 )g.kg-1亦显著高于假手术大鼠(1.8±0.2) g.kg-1(P<0.01, n=10)。提示高血压心肌肥厚大鼠模型复制成功。
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二、Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠血压和左室/体重比值的影响：
低剂量ramiplat(100 μg.kg-1.d-1)喂养大鼠8周后血压(19.5±3.2) kPa 与高血压对照组(21.3±3.5) kPa比较无显著差异(P>0.05)，表明该剂量下并不产生降压效应；然而，其左室/体重比值(2.3±0.3) g.kg-1显著低于高血压对照组(2.8±0.4) g.kg-1,( P<0.01)，提示低剂量具有抗心肌肥厚作用。加用VitE喂养对血压仍无显著影响(18.4±3.0) kPa，P>0.05，却增加了ramiplat的抗心肌肥厚作用(2.0±0.2) g.kg-1, P<0.05。而给予N-L-arginine后，能取消ramiplat和VitE的抗心肌肥厚效应(表1)。
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表1 Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠
血压和心肌肥厚的作用
Tab 1 Effects of ramiplat, VitE and N-L-arginine on
blood pressure and heart hypertrophy
in hypertensive rats(
±s, n=10)Group
MAP
, 百拇医药
L/W
(kPa)
(g.kg-1)
1
14.7±2.8
1.8±0.2
2
21.3±3.5##
2.8±0.4##
3
19.5±3.2
, http://www.100md.com 2.3±0.3**
4
18.4±3.0
2.0±0.2△
5
23.3±4.3
2.5±0.4○○
MAP: mean arterial pressure; L/W:left ventricle/body weight;
**P<0.01,vs group 2; △ P<0.05, vs group 3；
○○ P<0.01,vs group 4; ##P<0.01,vs group 1
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三、Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠心肌SOD活性和血管内皮舒张功能的影响：
低剂量ramiplat喂养高血压大鼠8周后，心肌SOD活性平均增加0.6 μg.mg-1，同时，主动脉最大舒张比值增加17%；加用VitE喂养后，SOD活性进一步增加0.7 μg.mg-1, Ach最大舒张比值再增加22%。提示VitE能提高ramiplat的增强心肌抗氧化能力，改善主动脉内皮舒张功能。VitE和ramiplat这些作用均可被N-L-arginine所取消(表2)。
表2 Ramiplat、VitE和N-L-arginine对高血压大鼠心肌
SOD和血管内皮舒张功能的影响
Tab 2 Effects of ramiplat, VitE and N-L-arginine on
, 百拇医药
SOD activity and endothelial dependent relaxation
in hypertensive rats (
±s,n=10)Group
SOD activity
Rmax
(U.mg-1)
(%)
1
, 百拇医药
0.7±0.2
89±23
2
1.1±0.3##
24±8##
3
1.7±0.5**
41±21**
4
2.4±0.6△△
63±20△△
, 百拇医药
5
1.5±0.4○○
10±5○○
MAP: mean arterial pressure; L/W:left ventricle/body weight;
Rmax:aortic maxium relaxation induced by 10-4 mol/L Ach
**P<0.01,vs group 2; △△P<0.01,vs group 3; ○○P<0.01,vs group 4; ##P<0.01,vs group 1
讨 论
, http://www.100md.com 左心室肥厚常见于高血压心脏病，已被单独列为心血管疾病的危险因子。近年来的研究表明，低剂量血管紧张素转化酶抑制剂在不产生降压效果下仍可减轻左室肥厚的发生。为了了解其可能机制，Lin等[2]采用低剂量ramiplat喂养高血压大鼠，发现ramiplat的抗心肌肥厚作用能被缓激肽受体拮抗剂Heo 140取消，因而提出NO和前列环素可能是转化酶抑制剂高血压心肌肥厚的重要机制之一。
Kirshenbaum等[3]报道高血压心肌肥厚时心肌组织SOD活性增加，并可减轻缺血再灌心肌损伤，提示内源性抗氧化剂对心肌具有重要的保护作用。氧化和抗氧化在NO代谢中起重要作用[4]。Jane等[5]报道氧化型低密度脂蛋白能灭活血管内皮生产的NO。我们则观察[6]到氧化型低密度脂蛋白能抑制血管内皮NO释放。
为进一步探明NO在ramiplat抗心肌肥厚中的作用及与抗氧化的关系，本文复制了高血压心肌肥厚大鼠模型，观察了低剂量ramiplat、VitE和N-L-arginine对大鼠心肌肥厚的作用，对心肌SOD活性的影响和对血管内皮舒张功能的影响。结果表明低剂量ramiplat在不产生降压效果下仍产生显著的抗心肌肥厚作用，同时显著提高了心肌SOD活性，增加了主动脉内皮舒张功能，提示NO代谢和抗氧化作用可能参与了ramiplat的抗心肌肥厚机制。给予外源性抗氧化剂VitE能增加ramiplat的抗心肌肥厚作用，进一步提高心肌SOD活性和内皮舒张功能，佐证了抗氧化与抗心肌肥厚有关。而喂养N-L-arginine能取消ramiplat和VitE的上述作用，从而证实，NO可能是VitE和ramiplat发挥作用的“效应分子”，而VitE和心肌SOD抗氧化作用亦可能是通过改善NO代谢而起作用。
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参考文献
1 汪 谦，主编.现代医学实验方法.北京：人民卫生出版社，1997.914.
2 Lin Z W, Scholkens BA. A specific B2-bradykinin receptor antagonist HOE140 abolishes the antihypertrophic effect of ramiplat. J Pharrmacol, 1992, 105:771.
3 Kieshenbaum LA, Singal PK. Antioxidant changes in heart hypertrophy: significant during hypoxia-reoxygenation injury. J Physiol Pharmacol, 1992, 70:1 330.
, 百拇医药
4 Lewis RS, Tamirs, Tannenbaum SR, et al. Kinetic analysis of the fate of nitric oxide by macrophages in vitro. J Biol Chem, 1995, 270:29 350.
5 Jane HC, Salman A, Brian BH. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins. J Clin Invest， 1992, 89:10.
6 陈颜芳，林曙光，余细勇，等. 低密度脂蛋白对大鼠主动脉内皮细胞一氧化氮释放的影响.广东医学，1997，18(12)：831.
(1999年2月4日收稿，1999年4月26日修回), http://www.100md.com