体外循环前后心肌和血清地高辛浓度的变化及影响其变化的多因素分析
作者：殷胜利 孙培吾 钟佛添 张希
单位：中山医科大学附属第一医院心外科(广州 510080)
关键词：体外循环；地高辛；心肌；方差分析
体外循环前后心肌和血清地高辛浓度的变化 及影响其变化的多因素分析 摘要 目的：探讨体外循环对成人心肌和血清地高辛浓度的影响及影响其改变的多因素分析。方法：成年病人术前口服按体重计算的维持剂量的地高辛一周以上，用Park的方法提取心肌内的地高辛，然后再用放免法测定转机前后心肌地高辛含量和血清地高辛浓度；对可能影响其浓度的各因素进行多元回归分析。结果：血清地高辛浓度停机时最低(0.603±0.316 μg/L)，转机前最高(0.995±0.409 μg/L)，停机后4h有回升现象(0.837±0.383 μg/L)；心肌地高辛的含量停机时(34.839±8.935 μg/kg)较转机前(25.391±6.538 μg/kg)高；血清地高辛浓度和心肌内地高辛含量相关性差(P>0.05)。多因素分析提示：影响心肌和血清地高辛各浓度的因素各不相同。结论：体外循环使血清地高辛浓度下降，但有回升现象，而心肌中浓度则不下降；地高辛的血清浓度与心肌含量相关性差；影响心肌和血清地高辛浓度改变的因素各不相同。
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Digoxin contents of myocardium and serum and an analysis of multiple
affecting factors during extracorporeal circulation (ECC)
YIN Sheng-Li, SUN Pei-Wu, ZHONG Fo-Tian, ZHANG Xi
Department of Cardiosurgery, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou (510080)
Abstract AIM: To study digoxin levels of myocardium and serum and possible factors affecting them during ECC in adults.METHODS:All adult patients were given maintaining dosage of digoxin over one week.Using Park method to abstract digoxin from myocardial samples, digoxin contents of myocardium and serum were detected with radio-immunity.All data were presented as
±s, and analyzed by ANOV and relationship analysis on couple data.Progress regression analysis was used to find out clinical related factors that affected myocardial and serum digoxin contents during ECC in adults.RESULTS:(a) Post-ECC serum levels [(0.603±0.316) μg/L] were the lowest,while the highest were pre-ECC [(0.995±0.409) μg/L].They would return higher 4 hours after ECC[(0.837±0.383)μg/L].(b) The myocardial digoxin contents of post-ECC[(34.839±8.935) μg/kg] were higher than that of pre-ECC [(25.391±6.538) μg/kg].(c) There was poor relationships between serum levels and myocardial contents (P>0.05).(d) Analysis of multiple factors showed that different factors had different effect on digoxin contents of myocardium and serum during different periods of ECC.CONCLUSION:(a) ECC decreased the serum levels of digoxin but returned higher 4 hours after ECC.(b) ECC did not decrease myocardial digoxin contents .(c) There were poor relationships between digoxin serum levels and myocardial contents.(d) Different factors affected myocardium and serum digoxin contents differently during different periods of ECC.
, 百拇医药
MeSH Extracorporeal circulation;Digoxin;Myocardium;Analysis of variance
地高辛在心脏外科中仍被广泛应用，但体外循环过程中的稀释、低温和高钾停跳液的使用，使细胞内环境改变，药物与细胞的结合力亦产生改变。如何正确掌握地高辛的使用，已引起临床的关注。临床上，体外循环术后早期应用洋地黄的问题亦有明显分歧。本文就体外循环前后心肌和血清中地高辛浓度的变化进行了初步研究，且对影响其改变的诸因素进行了分析。希望为临床应用洋地黄提供参考意见。
材料和方法
本研究收集1994年我院成年体外循环病人21例(≥14岁)，术前按Smith[1]和梁康特[2]推荐维持剂量给药方法连续服药7 d以上进行手术，剂量无显著性差异。术前所有病人肝、肾功能均在正常范围。术中机器预充，停跳液及低温等条件按本院常规进行。在转机前(肝素化前)，停机时(鱼精蛋白中和后)和停机后4h抽血用放免法测定血清地高辛浓度；心肌标本则为转机前和停机时取右心耳标本50～100 mg；参照 Park[3]提取心肌和呼吸道地高辛用放免法(RIA)测定其浓度的方法，标本按研究设计分批处理。所得数据以
±s表示，并进行两均数t及方差分析，对配对资料进行相关分析。在抽血测定地高辛浓度的同时，测定血常规(Hb、HCT)、血清蛋白(TP、A/G)、肾功能(Cr、BUN等)、动脉血气分析、血液电解质浓度的测定以及收集临床和实验可能影响地高辛浓度的各种可能因素(术前服药剂量、服药时间、体表面积、不同时段出入水量以及术中的出血量等)。用SPSS统计程序对可能影响地高辛浓度的多因素进行多元逐步回归分析(由本校统计学教研室指导与协助完成)。
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结果
一、体外循环前后血清中地高辛浓度变化(见表1)。
表1 体外循环前后血清中地高辛浓度变化
Tab 1 The serum levels of digoxin before and after extracorporeal
circulation (ECC) (
±s , n=21)
Before ECC
(μg/L)
, 百拇医药 0 min after ECC
(μg/L)
4h after ECC
(μg/L)
0.995±0.409*
0.603±0.316#*
0.837±0.383#
#P<0.05, vs before ECC;* P<0.05, vs 4h after ECC
二、体外循环前后心肌地高辛含量的变化(见表2)。
, http://www.100md.com 表2 体外循环前后心肌地高辛含量的变化
Tab 2 The myocardial contents of digoxin before and
after ECC (
±s, n=21)
Before ECC(μg/kg)
0 min after ECC (μg/kg)
25.391±6.538
34.839±8.935*
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*P<0.05，vs before ECC
三、地高辛血清浓度与心肌含量的相关性分析：
转机前：r=0.4365, P>0.05；停机时：r=0.3805,P>0.05,提示地高辛血清浓度与心肌含量相关性差。
四、体外循环期间血清地高辛浓度和心肌地高辛含量变化的多因素分析(见表3)：
表3 体外循环期间血清浓度和心肌地高辛含量与影响因素的关系
Tab 3 Relationship of the serum and myocardial contents of digoxin with their affecting factors during ECC (
±s, n=21)
, http://www.100md.com
Before ECC
0 min after ECC
4h after ECC
Serum level of digoxin (μg/L)
0.995±0.409
0.603±0.316
0.837±0.383
Myocardial content of digoxin(μg/kg)
25.391±6.538
34.839±8.935
, 百拇医药
Dose (μg/m2.d)(X)
165.95±18.29*
165.95±18.29▲◆
165.95±18.29●
Days of taken(d)
25.6±16.2
25.6±16.2
25.6±16.2
Body surface area (m2)(T)
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1.38±0.12*
1.38±0.12▲◆
1.38±0.12●
Hematocrit (HCT)
0.446±0.047*#
0.290±0.030◆
0.380±0.070●
Hemoglobin (Hb) (g/L)
141.80±16.05#
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94.76±10.06◆
124.80±21.40●
Creatinine (Cr) (mmol/L)
92.43±23.75
100.76±18.63▲◆
113.10±42.89
Blood urea nitrogen (BUN) (mmol/L)
5.90±1.13*#
7.09±1.67▲◆
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8.59±2.23
Total protein (TP) (g/L)
67.7±5.8#
49.5±6.8▲◆
64.0±11.0●
Ratio of albumen over globulin (A/G)
1.73±0.52*
1.80±0.45▲
1.73±0.36●
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Power of hydrogen (pH)
7.42±0.06
7.39±0.07▲◆
7.52±0.06
Total carbon dioxide (Tco2)
23.24±3.30*
26.40±4.95◆
24.85±8.72●
Pressure of oxygen (Po2)(mmHg)
, 百拇医药
416±125
399±191▲◆
181±49
Na+(mmol/L)
142.00±3.10*
140.00±5.00▲◆
137.40±3.40
K+(mmol/L)
3.84±0.4
3.7±0.77▲◆
, 百拇医药
3.44±0.43●
Ca2+(mmol/L)
1.12±0.18*
1.27±0.16▲◆
0.76±0.16●
Mg2+(mmol/L)
0.81±0.10*
1.24±0.33▲◆
0.84±0.14
, 百拇医药
Sum of urine (mL)
1 394±581
Cardioplegia plus prima amount(L1+2)(mL)
1 971±582▲◆
Urine output plus amount of ultrafiltration (L3+4)(mL)
2 767±598▲◆
*P<0.05,correlated with serum level of digoxin before ECC; ▲ P<0.05,correlated with serum level of digoxin 0 min after ECC; ● P<0.05,correlated with serum level of digoxin 4 h after ECC; # P<0.05,correlated with myocardial content of digoxin before ECC; ◆P<0.05,correlated with myocardial content of digoxin 0 min after ECC
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转机前的血清地高辛浓度C1与:①阳离子钠、钙、镁有关；②术前BUN，HCT，服药剂量、体表面积有关；③地高辛的结合有关的因素：白球蛋白之比及酸碱平衡有关。其回归方程式为：
C1=-5.02 + 2.04×Ca2+-0.07×Na+-0.10×Mg2+-5.76×X + 5.23×HCT+0.44×T+0.07×Tco2+0.24×A/G+0.55×BUN
停机时血清地高辛浓度C2与：①阳离子钠、钾、钙、镁有关；②术前的用药剂量与体表面积有关；③与地高辛的结合率有关的因素：停机时的总蛋白、白球蛋白之比及酸碱平衡；④地高辛的排泄因素：术中的预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量、停机时的肾功能(BUN、Cr)。其回归方程为：
C2=1.90×Ca2+-0.05×Mg2+-0.61×K+-0.01×Na+-1.73×10-4×L1+2-5.90×10-4×L3+4-3.35×pH +0.21×BUN -1.80×X+0.01×T+0.26×TP-1.47×10-3×Po2 + 0.22×A/G + 6.01×10-3×Cr
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停机后4 h的血清地高辛浓度C3与：①阳离子钾、钙有关，②术前的用药剂量与体表面积有关，③术后4 h的血清总蛋白、白球蛋白比值、血液浓缩情况及酸碱平衡有关。其回归方程为：
C3=-5.31 + 0.17×Ca2+-0.83×K+-3.45×X+0.14×Hb+3.41×HCT+0.01×T+0.43×TP + 0.62×A/G+0.04×Tco2
术前心肌地高辛含量C4与：肾功能中尿素氮、血清总蛋白及血红蛋白与血球压积有关；其回归方程为：
C4=-149.67+4.04×BUN+207.64×HCT+12.35×TP+0.63×Hb
停机时心肌地高辛含量C5与：①停机时的阳离子钠、钾、钙、镁的浓度及血红蛋白有关；②术前的用药剂量与体表面积有关；③地高辛的结合率有关的因素：停机时的总蛋白及酸碱平衡有关；④地高辛的排泄因素：术中的预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量、停机时的肾功能(BUN、Cr)。其回归方程为：
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C5=-1 350-0.29×Na+-20.27×K++71.31×Ca2++1.46×Mg2++195.20×HCT+1.72×Hb-0.29×X+69.03×T-0.36×Tco2-187.72×pH+0.02×Po2+4.83×BUN+0.14×Cr +14.21×TP-2.36×10-3×L1+2-0.018×L3+4
讨论
(一)体外循环前后血清中地高辛浓度的变化：本研究结果显示，病人停机时血清地高辛浓度和术后4h血清地高辛浓度均较转机前低；虽然术后4h较停机时有明显回升，但仍低于转机前。作者认为主要原因是术中机器预充及停跳液的使用，原有血药浓度被稀释导致停机时血清地高辛浓度降低；停机4h血药浓度较停机时有明显回升现象，其机制为：①停机后，血清中地高辛低浓度使原来结合于心肌、骨骼肌、内脏等部位的地高辛释放于血池中[1]；②停机后由于利尿所致的血液浓缩；③地高辛的排泄明显滞后于水的排泄；从而使停机后4 h较停机时血药浓度回升。但是术中出血，术中、术后大量渗透性利尿使一部分地高辛丢失和排泄，而这时没有补充地高辛或其它洋地黄，因此，血清浓度仍低于转机前。这是临床体外循环术后早期应用洋地黄的基础。
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(二) 体外循环前后心肌中地高辛浓度的变化：心肌中地高辛浓度停机时较转机前高。作者认为其原因有：①术中用高渗停跳液，心脏脱水，血清中高渗与利尿使心肌脱水更严重；②心脏复跳后心肌内仍存在大量酸性代谢产物，细胞膜氢-钾交换，细胞内离子浓度改变，使地高辛与心肌结合力，尤其是非特异性结合力增加[1]；③心肌本身亦可能存在浓度梯度[4]，本研究标本由于是临床研究，故转机前取右心耳尖部，停机时取右心耳基部(上腔静脉插管结扎线下方)。本研究的这一结果与Ebert 等[5]研究的结果‘体外循环使心肌地高辛的放射性降低’不同，亦与Carruthers等[6]研究的结果‘心肌地高辛的含量在体外循环过程中无变化’不相符。造成这一结果的原因本人认为：本研究手术后的心肌标本取材于手术刚结束时，如上分析的三点原因致使心肌的地高辛含量较术前高，但随着心脏恢复灌流时间的延长，心肌内的地高辛会释放到较转机前低的血清中从而使心肌的含量降低；这三者的研究结果能否统一有待进一步的研究。
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(三) 心肌含量和血清地高辛浓度的相关性分析：本研究提示心肌与血清的浓度相关性差。可能原因有：①右心耳组织的脂肪组织浸润程度不同，在行心耳地高辛测定时修剪的程度无法保证完全一致；②各病人间心肌Na+-K+-ATP酶的含量有个体差异存在；③不同病例心肌的病变程度不一，因此心肌与地高辛的特异和非特异性结合力不一致；④体外循环对血清和心肌地高辛浓度影响的因素亦不相同。本研究认为以上四点可能是导致血液浓度与心肌含量相关性差的原因。
(四) 影响地高辛血清浓度改变的多因素分析：体外循环前的血清地高辛浓度主要: ①与阳离子钙正相关、与钠、镁负相关；这是临床为什么在钙离子浓度高时易引起地高辛的中毒作用，相反钠、镁离子的浓度高时，对洋地黄的应用具有减轻其毒副作用；②与术前BUN，HCT及按体表面积计算的服药剂量正相关、与体表面积负相关；这是因为：地高辛的排泄，主要通过肾脏来进行，BUN高，说明肾功能差，地高辛不易排泄，临床容易地高辛中毒，而HCT则说明地高辛的结合情况，它越高，地高辛浓度则越高，这与孙道华等的报告一致[7]；体表面积的地高辛剂量越大，则地高辛的血药浓度越高，体表面积(由身高与体重共同影响)越大，则按体表面积计算的药物剂量越小，血药浓度越低；③与白球蛋白之比、及二氧化碳结合力呈正相关，这些因素主要是与地高辛的结合率有关，A/G之比越大，二氧化碳结合力越高，则洋地黄与蛋白的结合力增加，血清地高辛的浓度升高。
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停机时的地高辛血清浓度主要：①与阳离子钠、镁、钾负相关、与钙正相关，同样提示临床应用洋地黄时，低钠、镁、钾和高钙时易引起中毒；②与术前的按体表面积计算的用药剂量正相关、与体表面积呈负相关；③影响与地高辛的结合率有关的因素：停机时的总蛋白、白球蛋白之比正相关；④与pH值、氧分压负相关，缺氧和酸中毒时血清地高辛浓度高，易产生洋地黄中毒；⑤术中影响地高辛的排泄因素：预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量负相关，这些因素均是使血清地高辛浓度快速稀释和排泄有关，从而使其浓度降低；与停机时的肾功能BUN、Cr呈正相关，也是由于肾功能差时，地高辛的排泄受到影响，从而使地高辛浓度升高。其结果与本人报道的影响儿童血清地高辛浓度的因素基本一致[8]。
停机后4 h的血清地高辛浓度：①与阳离子钾负相关、钙正相关；②与术前的按体表面积计算的用药剂量正相关、与体表面积负相关；③与术后4 h的血清总蛋白、白球蛋白比值、血液浓缩情况呈正相关、与二氧化碳结合力呈负相关；这与儿童病人的影响因素不同[8]，但血液浓缩情况间接反映术后尿量的变化。
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(五) 影响心肌地高辛含量变化的多因素分析：术前心肌地高辛含量C4与肾功能中尿素氮、血清总蛋白及血红蛋白与血球压积均呈正相关；这主要是因为术前病人的肾功能中BUN高时地高辛的排泄减少，血清中地高辛浓度高，与之达动态平衡的心肌地高辛含量亦较高；血清总蛋白及 Hb、HCT高，它们与血清地高辛结合多，与地高辛心肌内含量达到的平衡点高，心肌的含量也高。
停机时心肌地高辛含量C5与：①停机时血清阳离子钠、钾负相关、与血清的钙、镁离子浓度及血红蛋白正相关。血清钾、钠离子浓度越高，氢-钾、钠-氢离子交换越多，心肌中酸中毒减轻，心肌与地高辛的非特异性结合减少，心肌地高辛含量降低；相反，血清钙、镁离子浓度高，可能改变心肌细胞的地高辛结合位点-Na+-K+-ATP酶的构像，心肌与地高辛的结合增加，从而使心肌含量高；Hb越高，提示手术结束时血液浓缩明显，心肌脱水亦严重，心肌地高辛含量增加；②与术前的用药剂量正相关、与体表面积呈负相关；这与前面提及的一样，血清浓度高低，心肌与其达动态平衡点的高低是一致的；③与地高辛的结合率有关的因素：停机时的pH值呈负相关与血清总蛋白成正相关；④影响术中地高辛的排泄因素：预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量呈负相关、与停机时的BUN、Cr呈正相关。第三和第四点与影响血清地高辛浓度改变的机制一致。
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从本研究的多因素分析结果可以看出，影响血清地高辛浓度和心肌地高辛含量的因素不完全相同，进一步证明血清地高辛浓度与心肌地高辛含量的相关性差。体外循环术后应早期应用洋地黄，但是由于其影响的因素较多，具体应用时要综合考虑。
参考文献
1 Smith TW, Haber E.Digitalis.New Engl J Med, 1973, 289(18): 945, 289(19):1010, 289 (20) :1063，289(21):1125.
2 梁康特,李中藩,周文华，等.地高辛维持量疗法的血清药物浓度分析.中华心血管病杂志,1981,9(1) :15.
3 Park Mk, Luden T, Arom KV, et al.Myocardial vs serum digoxin concentrations in infants and adults.Am J Dis Child, 1982,136(5): 416.
, 百拇医药
4 Krasula RW, Hastreiter A, Levitsky S, et al.Serum, atrial and urinary digoxin levels during cardiopulmonary bypass in children.Circulation, 1974,22: 1 047.
5 Ebert PA, Morrow AG, Austen WG, et al.Clinical studies of the effect of extracorporeal circulation on myocardial digoxin concentration.Am J Cardiol, 1963,2: 201.
6 Carruthers SG, Cleland J, Kelly JG, et al.Plasma and tissue digoxin concentrations in patients undergoing cardiopulmonary bypass.Br Heart J, 1975, 37: 313.
7 孙道华，陈如坤，朱家麟,等.体外循环对血清地高辛浓度的影响.第二军医大学学报，1990,11(1)：43.
8 殷胜利，孙培吾,童萃文,等.影响儿童体外循环过程中血清地高辛浓度变化的多因素分析.中华实验外科杂志，1999,16(4)：360.
(1999年5月10日收稿，1999年9月12日修回), 百拇医药
单位：中山医科大学附属第一医院心外科(广州 510080)
关键词：体外循环；地高辛；心肌；方差分析
体外循环前后心肌和血清地高辛浓度的变化 及影响其变化的多因素分析 摘要 目的：探讨体外循环对成人心肌和血清地高辛浓度的影响及影响其改变的多因素分析。方法：成年病人术前口服按体重计算的维持剂量的地高辛一周以上，用Park的方法提取心肌内的地高辛，然后再用放免法测定转机前后心肌地高辛含量和血清地高辛浓度；对可能影响其浓度的各因素进行多元回归分析。结果：血清地高辛浓度停机时最低(0.603±0.316 μg/L)，转机前最高(0.995±0.409 μg/L)，停机后4h有回升现象(0.837±0.383 μg/L)；心肌地高辛的含量停机时(34.839±8.935 μg/kg)较转机前(25.391±6.538 μg/kg)高；血清地高辛浓度和心肌内地高辛含量相关性差(P>0.05)。多因素分析提示：影响心肌和血清地高辛各浓度的因素各不相同。结论：体外循环使血清地高辛浓度下降，但有回升现象，而心肌中浓度则不下降；地高辛的血清浓度与心肌含量相关性差；影响心肌和血清地高辛浓度改变的因素各不相同。
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Digoxin contents of myocardium and serum and an analysis of multiple
affecting factors during extracorporeal circulation (ECC)
YIN Sheng-Li, SUN Pei-Wu, ZHONG Fo-Tian, ZHANG Xi
Department of Cardiosurgery, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou (510080)
Abstract AIM: To study digoxin levels of myocardium and serum and possible factors affecting them during ECC in adults.METHODS:All adult patients were given maintaining dosage of digoxin over one week.Using Park method to abstract digoxin from myocardial samples, digoxin contents of myocardium and serum were detected with radio-immunity.All data were presented as
±s, and analyzed by ANOV and relationship analysis on couple data.Progress regression analysis was used to find out clinical related factors that affected myocardial and serum digoxin contents during ECC in adults.RESULTS:(a) Post-ECC serum levels [(0.603±0.316) μg/L] were the lowest,while the highest were pre-ECC [(0.995±0.409) μg/L].They would return higher 4 hours after ECC[(0.837±0.383)μg/L].(b) The myocardial digoxin contents of post-ECC[(34.839±8.935) μg/kg] were higher than that of pre-ECC [(25.391±6.538) μg/kg].(c) There was poor relationships between serum levels and myocardial contents (P>0.05).(d) Analysis of multiple factors showed that different factors had different effect on digoxin contents of myocardium and serum during different periods of ECC.CONCLUSION:(a) ECC decreased the serum levels of digoxin but returned higher 4 hours after ECC.(b) ECC did not decrease myocardial digoxin contents .(c) There were poor relationships between digoxin serum levels and myocardial contents.(d) Different factors affected myocardium and serum digoxin contents differently during different periods of ECC., 百拇医药
MeSH Extracorporeal circulation;Digoxin;Myocardium;Analysis of variance
地高辛在心脏外科中仍被广泛应用，但体外循环过程中的稀释、低温和高钾停跳液的使用，使细胞内环境改变，药物与细胞的结合力亦产生改变。如何正确掌握地高辛的使用，已引起临床的关注。临床上，体外循环术后早期应用洋地黄的问题亦有明显分歧。本文就体外循环前后心肌和血清中地高辛浓度的变化进行了初步研究，且对影响其改变的诸因素进行了分析。希望为临床应用洋地黄提供参考意见。
材料和方法
本研究收集1994年我院成年体外循环病人21例(≥14岁)，术前按Smith[1]和梁康特[2]推荐维持剂量给药方法连续服药7 d以上进行手术，剂量无显著性差异。术前所有病人肝、肾功能均在正常范围。术中机器预充，停跳液及低温等条件按本院常规进行。在转机前(肝素化前)，停机时(鱼精蛋白中和后)和停机后4h抽血用放免法测定血清地高辛浓度；心肌标本则为转机前和停机时取右心耳标本50～100 mg；参照 Park[3]提取心肌和呼吸道地高辛用放免法(RIA)测定其浓度的方法，标本按研究设计分批处理。所得数据以
±s表示，并进行两均数t及方差分析，对配对资料进行相关分析。在抽血测定地高辛浓度的同时，测定血常规(Hb、HCT)、血清蛋白(TP、A/G)、肾功能(Cr、BUN等)、动脉血气分析、血液电解质浓度的测定以及收集临床和实验可能影响地高辛浓度的各种可能因素(术前服药剂量、服药时间、体表面积、不同时段出入水量以及术中的出血量等)。用SPSS统计程序对可能影响地高辛浓度的多因素进行多元逐步回归分析(由本校统计学教研室指导与协助完成)。, http://www.100md.com
结果
一、体外循环前后血清中地高辛浓度变化(见表1)。
表1 体外循环前后血清中地高辛浓度变化
Tab 1 The serum levels of digoxin before and after extracorporeal
circulation (ECC) (
±s , n=21)Before ECC
(μg/L)
, 百拇医药 0 min after ECC
(μg/L)
4h after ECC
(μg/L)
0.995±0.409*
0.603±0.316#*
0.837±0.383#
#P<0.05, vs before ECC;* P<0.05, vs 4h after ECC
二、体外循环前后心肌地高辛含量的变化(见表2)。
, http://www.100md.com 表2 体外循环前后心肌地高辛含量的变化
Tab 2 The myocardial contents of digoxin before and
after ECC (
±s, n=21)Before ECC(μg/kg)
0 min after ECC (μg/kg)
25.391±6.538
34.839±8.935*
, http://www.100md.com
*P<0.05，vs before ECC
三、地高辛血清浓度与心肌含量的相关性分析：
转机前：r=0.4365, P>0.05；停机时：r=0.3805,P>0.05,提示地高辛血清浓度与心肌含量相关性差。
四、体外循环期间血清地高辛浓度和心肌地高辛含量变化的多因素分析(见表3)：
表3 体外循环期间血清浓度和心肌地高辛含量与影响因素的关系
Tab 3 Relationship of the serum and myocardial contents of digoxin with their affecting factors during ECC (
±s, n=21), http://www.100md.com
Before ECC
0 min after ECC
4h after ECC
Serum level of digoxin (μg/L)
0.995±0.409
0.603±0.316
0.837±0.383
Myocardial content of digoxin(μg/kg)
25.391±6.538
34.839±8.935
, 百拇医药
Dose (μg/m2.d)(X)
165.95±18.29*
165.95±18.29▲◆
165.95±18.29●
Days of taken(d)
25.6±16.2
25.6±16.2
25.6±16.2
Body surface area (m2)(T)
, http://www.100md.com
1.38±0.12*
1.38±0.12▲◆
1.38±0.12●
Hematocrit (HCT)
0.446±0.047*#
0.290±0.030◆
0.380±0.070●
Hemoglobin (Hb) (g/L)
141.80±16.05#
, http://www.100md.com
94.76±10.06◆
124.80±21.40●
Creatinine (Cr) (mmol/L)
92.43±23.75
100.76±18.63▲◆
113.10±42.89
Blood urea nitrogen (BUN) (mmol/L)
5.90±1.13*#
7.09±1.67▲◆
, 百拇医药
8.59±2.23
Total protein (TP) (g/L)
67.7±5.8#
49.5±6.8▲◆
64.0±11.0●
Ratio of albumen over globulin (A/G)
1.73±0.52*
1.80±0.45▲
1.73±0.36●
, 百拇医药
Power of hydrogen (pH)
7.42±0.06
7.39±0.07▲◆
7.52±0.06
Total carbon dioxide (Tco2)
23.24±3.30*
26.40±4.95◆
24.85±8.72●
Pressure of oxygen (Po2)(mmHg)
, 百拇医药
416±125
399±191▲◆
181±49
Na+(mmol/L)
142.00±3.10*
140.00±5.00▲◆
137.40±3.40
K+(mmol/L)
3.84±0.4
3.7±0.77▲◆
, 百拇医药
3.44±0.43●
Ca2+(mmol/L)
1.12±0.18*
1.27±0.16▲◆
0.76±0.16●
Mg2+(mmol/L)
0.81±0.10*
1.24±0.33▲◆
0.84±0.14
, 百拇医药
Sum of urine (mL)
1 394±581
Cardioplegia plus prima amount(L1+2)(mL)
1 971±582▲◆
Urine output plus amount of ultrafiltration (L3+4)(mL)
2 767±598▲◆
*P<0.05,correlated with serum level of digoxin before ECC; ▲ P<0.05,correlated with serum level of digoxin 0 min after ECC; ● P<0.05,correlated with serum level of digoxin 4 h after ECC; # P<0.05,correlated with myocardial content of digoxin before ECC; ◆P<0.05,correlated with myocardial content of digoxin 0 min after ECC
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转机前的血清地高辛浓度C1与:①阳离子钠、钙、镁有关；②术前BUN，HCT，服药剂量、体表面积有关；③地高辛的结合有关的因素：白球蛋白之比及酸碱平衡有关。其回归方程式为：
C1=-5.02 + 2.04×Ca2+-0.07×Na+-0.10×Mg2+-5.76×X + 5.23×HCT+0.44×T+0.07×Tco2+0.24×A/G+0.55×BUN
停机时血清地高辛浓度C2与：①阳离子钠、钾、钙、镁有关；②术前的用药剂量与体表面积有关；③与地高辛的结合率有关的因素：停机时的总蛋白、白球蛋白之比及酸碱平衡；④地高辛的排泄因素：术中的预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量、停机时的肾功能(BUN、Cr)。其回归方程为：
C2=1.90×Ca2+-0.05×Mg2+-0.61×K+-0.01×Na+-1.73×10-4×L1+2-5.90×10-4×L3+4-3.35×pH +0.21×BUN -1.80×X+0.01×T+0.26×TP-1.47×10-3×Po2 + 0.22×A/G + 6.01×10-3×Cr
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停机后4 h的血清地高辛浓度C3与：①阳离子钾、钙有关，②术前的用药剂量与体表面积有关，③术后4 h的血清总蛋白、白球蛋白比值、血液浓缩情况及酸碱平衡有关。其回归方程为：
C3=-5.31 + 0.17×Ca2+-0.83×K+-3.45×X+0.14×Hb+3.41×HCT+0.01×T+0.43×TP + 0.62×A/G+0.04×Tco2
术前心肌地高辛含量C4与：肾功能中尿素氮、血清总蛋白及血红蛋白与血球压积有关；其回归方程为：
C4=-149.67+4.04×BUN+207.64×HCT+12.35×TP+0.63×Hb
停机时心肌地高辛含量C5与：①停机时的阳离子钠、钾、钙、镁的浓度及血红蛋白有关；②术前的用药剂量与体表面积有关；③地高辛的结合率有关的因素：停机时的总蛋白及酸碱平衡有关；④地高辛的排泄因素：术中的预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量、停机时的肾功能(BUN、Cr)。其回归方程为：
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C5=-1 350-0.29×Na+-20.27×K++71.31×Ca2++1.46×Mg2++195.20×HCT+1.72×Hb-0.29×X+69.03×T-0.36×Tco2-187.72×pH+0.02×Po2+4.83×BUN+0.14×Cr +14.21×TP-2.36×10-3×L1+2-0.018×L3+4
讨论
(一)体外循环前后血清中地高辛浓度的变化：本研究结果显示，病人停机时血清地高辛浓度和术后4h血清地高辛浓度均较转机前低；虽然术后4h较停机时有明显回升，但仍低于转机前。作者认为主要原因是术中机器预充及停跳液的使用，原有血药浓度被稀释导致停机时血清地高辛浓度降低；停机4h血药浓度较停机时有明显回升现象，其机制为：①停机后，血清中地高辛低浓度使原来结合于心肌、骨骼肌、内脏等部位的地高辛释放于血池中[1]；②停机后由于利尿所致的血液浓缩；③地高辛的排泄明显滞后于水的排泄；从而使停机后4 h较停机时血药浓度回升。但是术中出血，术中、术后大量渗透性利尿使一部分地高辛丢失和排泄，而这时没有补充地高辛或其它洋地黄，因此，血清浓度仍低于转机前。这是临床体外循环术后早期应用洋地黄的基础。
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(二) 体外循环前后心肌中地高辛浓度的变化：心肌中地高辛浓度停机时较转机前高。作者认为其原因有：①术中用高渗停跳液，心脏脱水，血清中高渗与利尿使心肌脱水更严重；②心脏复跳后心肌内仍存在大量酸性代谢产物，细胞膜氢-钾交换，细胞内离子浓度改变，使地高辛与心肌结合力，尤其是非特异性结合力增加[1]；③心肌本身亦可能存在浓度梯度[4]，本研究标本由于是临床研究，故转机前取右心耳尖部，停机时取右心耳基部(上腔静脉插管结扎线下方)。本研究的这一结果与Ebert 等[5]研究的结果‘体外循环使心肌地高辛的放射性降低’不同，亦与Carruthers等[6]研究的结果‘心肌地高辛的含量在体外循环过程中无变化’不相符。造成这一结果的原因本人认为：本研究手术后的心肌标本取材于手术刚结束时，如上分析的三点原因致使心肌的地高辛含量较术前高，但随着心脏恢复灌流时间的延长，心肌内的地高辛会释放到较转机前低的血清中从而使心肌的含量降低；这三者的研究结果能否统一有待进一步的研究。
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(三) 心肌含量和血清地高辛浓度的相关性分析：本研究提示心肌与血清的浓度相关性差。可能原因有：①右心耳组织的脂肪组织浸润程度不同，在行心耳地高辛测定时修剪的程度无法保证完全一致；②各病人间心肌Na+-K+-ATP酶的含量有个体差异存在；③不同病例心肌的病变程度不一，因此心肌与地高辛的特异和非特异性结合力不一致；④体外循环对血清和心肌地高辛浓度影响的因素亦不相同。本研究认为以上四点可能是导致血液浓度与心肌含量相关性差的原因。
(四) 影响地高辛血清浓度改变的多因素分析：体外循环前的血清地高辛浓度主要: ①与阳离子钙正相关、与钠、镁负相关；这是临床为什么在钙离子浓度高时易引起地高辛的中毒作用，相反钠、镁离子的浓度高时，对洋地黄的应用具有减轻其毒副作用；②与术前BUN，HCT及按体表面积计算的服药剂量正相关、与体表面积负相关；这是因为：地高辛的排泄，主要通过肾脏来进行，BUN高，说明肾功能差，地高辛不易排泄，临床容易地高辛中毒，而HCT则说明地高辛的结合情况，它越高，地高辛浓度则越高，这与孙道华等的报告一致[7]；体表面积的地高辛剂量越大，则地高辛的血药浓度越高，体表面积(由身高与体重共同影响)越大，则按体表面积计算的药物剂量越小，血药浓度越低；③与白球蛋白之比、及二氧化碳结合力呈正相关，这些因素主要是与地高辛的结合率有关，A/G之比越大，二氧化碳结合力越高，则洋地黄与蛋白的结合力增加，血清地高辛的浓度升高。
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停机时的地高辛血清浓度主要：①与阳离子钠、镁、钾负相关、与钙正相关，同样提示临床应用洋地黄时，低钠、镁、钾和高钙时易引起中毒；②与术前的按体表面积计算的用药剂量正相关、与体表面积呈负相关；③影响与地高辛的结合率有关的因素：停机时的总蛋白、白球蛋白之比正相关；④与pH值、氧分压负相关，缺氧和酸中毒时血清地高辛浓度高，易产生洋地黄中毒；⑤术中影响地高辛的排泄因素：预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量负相关，这些因素均是使血清地高辛浓度快速稀释和排泄有关，从而使其浓度降低；与停机时的肾功能BUN、Cr呈正相关，也是由于肾功能差时，地高辛的排泄受到影响，从而使地高辛浓度升高。其结果与本人报道的影响儿童血清地高辛浓度的因素基本一致[8]。
停机后4 h的血清地高辛浓度：①与阳离子钾负相关、钙正相关；②与术前的按体表面积计算的用药剂量正相关、与体表面积负相关；③与术后4 h的血清总蛋白、白球蛋白比值、血液浓缩情况呈正相关、与二氧化碳结合力呈负相关；这与儿童病人的影响因素不同[8]，但血液浓缩情况间接反映术后尿量的变化。
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(五) 影响心肌地高辛含量变化的多因素分析：术前心肌地高辛含量C4与肾功能中尿素氮、血清总蛋白及血红蛋白与血球压积均呈正相关；这主要是因为术前病人的肾功能中BUN高时地高辛的排泄减少，血清中地高辛浓度高，与之达动态平衡的心肌地高辛含量亦较高；血清总蛋白及 Hb、HCT高，它们与血清地高辛结合多，与地高辛心肌内含量达到的平衡点高，心肌的含量也高。
停机时心肌地高辛含量C5与：①停机时血清阳离子钠、钾负相关、与血清的钙、镁离子浓度及血红蛋白正相关。血清钾、钠离子浓度越高，氢-钾、钠-氢离子交换越多，心肌中酸中毒减轻，心肌与地高辛的非特异性结合减少，心肌地高辛含量降低；相反，血清钙、镁离子浓度高，可能改变心肌细胞的地高辛结合位点-Na+-K+-ATP酶的构像，心肌与地高辛的结合增加，从而使心肌含量高；Hb越高，提示手术结束时血液浓缩明显，心肌脱水亦严重，心肌地高辛含量增加；②与术前的用药剂量正相关、与体表面积呈负相关；这与前面提及的一样，血清浓度高低，心肌与其达动态平衡点的高低是一致的；③与地高辛的结合率有关的因素：停机时的pH值呈负相关与血清总蛋白成正相关；④影响术中地高辛的排泄因素：预充液与停跳液的量、术中尿量与超滤量呈负相关、与停机时的BUN、Cr呈正相关。第三和第四点与影响血清地高辛浓度改变的机制一致。
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从本研究的多因素分析结果可以看出，影响血清地高辛浓度和心肌地高辛含量的因素不完全相同，进一步证明血清地高辛浓度与心肌地高辛含量的相关性差。体外循环术后应早期应用洋地黄，但是由于其影响的因素较多，具体应用时要综合考虑。
参考文献
1 Smith TW, Haber E.Digitalis.New Engl J Med, 1973, 289(18): 945, 289(19):1010, 289 (20) :1063，289(21):1125.
2 梁康特,李中藩,周文华，等.地高辛维持量疗法的血清药物浓度分析.中华心血管病杂志,1981,9(1) :15.
3 Park Mk, Luden T, Arom KV, et al.Myocardial vs serum digoxin concentrations in infants and adults.Am J Dis Child, 1982,136(5): 416.
, 百拇医药
4 Krasula RW, Hastreiter A, Levitsky S, et al.Serum, atrial and urinary digoxin levels during cardiopulmonary bypass in children.Circulation, 1974,22: 1 047.
5 Ebert PA, Morrow AG, Austen WG, et al.Clinical studies of the effect of extracorporeal circulation on myocardial digoxin concentration.Am J Cardiol, 1963,2: 201.
6 Carruthers SG, Cleland J, Kelly JG, et al.Plasma and tissue digoxin concentrations in patients undergoing cardiopulmonary bypass.Br Heart J, 1975, 37: 313.
7 孙道华，陈如坤，朱家麟,等.体外循环对血清地高辛浓度的影响.第二军医大学学报，1990,11(1)：43.
8 殷胜利，孙培吾,童萃文,等.影响儿童体外循环过程中血清地高辛浓度变化的多因素分析.中华实验外科杂志，1999,16(4)：360.
(1999年5月10日收稿，1999年9月12日修回), 百拇医药