心肌L型钙通道/电流及其在心肌肥大和心力衰竭时的变化
作者：林吉进 霍霞 丁报春
单位：林吉进(汕头大学医学院 第一附属医院内三科， 广东 汕头 515031)；霍霞 丁报春(汕头大学医学院，中心实验室， 广东 汕头 515031)
关键词：钙通道；心肌病， 肥大性；心力衰竭，充血性
中国病理生理杂志000927 [中图分类号] 541.6+1 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)09-0861-04
Cardiac L-type calcium channel and its alterations in
cardiac hypertrophy and heart failure
, http://www.100md.com
LIN Ji-jin
(Department of Medicine, the First Teaching HospitalShantou University Medical College, Shantou 515031， China)
HUO Xia, DING Bao-chun
(Department of Medicine,Central Laboratory, Shantou University Medical College, Shantou 515031， China)
[A Review] There are two type of cardiac calcium channel current, both are inward current: (1) L-type Ca2+channel current(Ica-L),plays a major role in determining myocyte action potential plateau characteristics as well as initiating the myocyte excitation-contraction coupling; (2) T-type Ca2+ channel current(Ica-T), probably plays an important role in pacemaker activity. The alterations of L-type calcium channel abundance and function in cardiac hypertrophy and heart failure are determined by the the species difference, especially by the stage of the disease process and the degree of the disease. Both abundance and function of L-type calcium channel decrease in severe hypertrophy and heart failure.
, 百拇医药
[MeSH] Calcium channels; Cardiomyopathy hypertrophic; Heart failure, congestive
心肌细胞电活动的基础就是各种通道的离子流。有两类离子流左右心肌细胞的电活动：一类是内向离子流，包括Ina、Ina-b、If 、Ica-L、Ica-T；另一类是外向离子流，包括Ito(Ito1、Ito2)、IK(IKr、IKs、Ikp)、IK1、IK-ATP、IK-Ach等。心肌细胞的钙通道/电流属内向电流，可分为两大类：(1) L型Ca2+通道/电流(ICa-L)，它在决定心肌细胞动作电位平台期的内向电流和启动心肌细胞兴奋-收缩耦联都发挥极其重要的作用。(2) T型Ca2+通道/电流(Ica-T)，它可能在心脏起搏细胞的起搏活动中发挥重要的作用。
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探明心肌肥大和心力衰竭时， ICa-L 的丰度和功能有何变化,及此种变化在心肌肥大和心力衰竭发生中的作用，对揭示其发生机制并指导治疗有重要价值。
一、正常心肌细胞的两种钙通道/电流
心肌细胞膜上主要存在两种电压依赖性钙通道/电流：(1) L型钙通道/电流(简写为ICa-L)：L为长久、持续(long lasting)或大电导(large conductance)之意，是30年前在心脏制备中首次发现的钙通道/电流，它存在于所有心肌细胞。ICa-L失活速率快和衰减慢、持久，表现为持续性的Ca2+内流(长程型)，命名为“慢内向电流”。ICa-L被强去极化激活，通常于-40 mV--30 mV时激活，于0 mV-10 mV时产生最大内向电流(峰电流)。ICa-L传导Ba2+比Ca2+更好，流入的Ba2+量多于Ca2+量。异丙肾上腺素增加通道开放，且被有机化合物(双氢吡啶类、苯烷胺类和硫苯(艹)/(卓)类)和无机化合物(Cd2+、La3+、Mn3+)阻滞。心肌细胞动作电位平台期进入心肌细胞的大部分Ca2+就是通过L型钙通道内流。L型钙通道的开放使Ca2+顺着电化学梯度流入心肌细胞，这种电化学梯度是由心肌细胞内的电负性和心肌细胞膜内外相差约1000倍的不同Ca2+浓度所造成的。Ca2+ 经L型钙通道进入胞浆内后触发肌浆网释放大量的Ca2+，这一过程称为钙诱发钙释放，这在心肌的兴奋收缩耦联过程中起着重要作用。因此，ICa-L在决定心肌细胞动作电位平台期内向电流和启动心肌细胞兴奋-收缩耦联都发挥重要作用。 (2) T型Ca2+通道/电流(简写为Ica-T)：T为瞬时(transient)或小电导(tiny conductance)之意，是近年由于膜片钳技术的发展而被发现的钙通道/电流。Ica-T快速失活和迅速衰减，表现为开放时间短暂，瞬时Ca2+内流(瞬时型)。ICa-T被低电压激活，通常于-70 mV～-60 mV时激活，在静息电位<-50 mV时激活充分有效。T型钙通道传导Ba2+与Ca2+相当好，流入的Ca2+量与Ba2+相等或略高。 T型钙通道可被选择性T型钙通道阻滞剂mibefradil等阻滞，还可被Ni2+阻滞，而对阻滞L型钙通道的有机与无机化合物相对不敏感。尽管所有的哺乳动物的心脏细胞均可发现T型钙通道,但在大鼠和猫的心房细胞、家兔的窦房结细胞和犬的蒲肯野纤维细胞上分布着更多的T型钙通道。Ica-T的性质及分布特点提示它可能在心脏的起搏活动中发挥着重要作用。此外，Ca2+经T型钙通道内流也可引起心肌收缩，尽管其动力学比ICa-L慢得多。
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二、 L型钙通道的组成和结构
L型钙通道是镶钳在细胞膜双脂质层中的糖蛋白复合体，是一种multimeric蛋白质，由α1、α2、β、γ和δ 5个亚单位组成。其中γ亚单位只在骨胳肌细胞中表达，而心肌细胞上的L型钙通道则含有α1、α2、β、和δ 4种亚单位。心肌细胞上的α1亚单位是被C基因编码的。故命名为α1c亚单位，α1和α2通过二硫键结合在一起，δ亚单位附着于α2亚单位上，而β亚单位则附着于α1亚单位上。α1c亚单位包括了通道小孔和一些可以结合钙通道拮抗剂和激活剂的结合受体。α1c亚单位可独立行使一些功能，单独表达的α1c亚单位具有功能活性，足以完成电压依赖性的Ca2+通道功能。单独表达的α1c亚单位产生的钙通道电流较弱，而与β和α2/δ亚单位共同表达时，钙通道电流量可以增加几倍。所以说，虽然钙通道的活性主要是由α1c亚单位决定的，但β和α2 /δ亚单位则起到调节通道功能的作用。α1c亚单位由一条分子量为170 kD,含有1873个氨基酸的多肽链穿膜卷曲而成，包含钙通道的激活、失活、电压感受和选择位点，也包含了钙通道拮抗剂和激动剂受体。拮抗剂受体主要包括3类，即双氢吡啶类( dihydropyridines, DHP)、苯烷胺类( phenylalkylamines, PAA)和硫苯(艹)/(卓)类(benzothiazepines, BTZ)受体。α1c亚单位肽链的羧基末端上的一些氨基酸残端则作为磷酸化的位点。
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三、 L型钙通道的调节
L型钙通道的调节有两种途径，即环磷酸腺苷(cAMP)途径和药物作用途径。一些药物，即钙通道的拮抗剂和激动剂，通过与L型钙通道α1亚单位的特异受体结合而发挥调节作用。至今发现的钙通道拮抗剂至少有3类：(1) DHP，如硝苯地平；(2) PAA，如异搏定；(3) BTZ，如地尔硫(艹)/(卓)。环磷酸腺苷(cAMP)调节途径主要是通过调节细胞内cAMP浓度而进一步调节L型钙通道的功能。β肾上腺素能受体被激活后可以直接激活腺苷酸环化酶，也可以通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，后者则使细胞内cAMP水平升高，并激活cAMP依赖性的蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。PKA的催化亚单位可使钙通道的α1和β亚单位磷酸化而延长了通道的开放时程，最终导致通过L型钙通道的钙电流量增加。所以，β肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂均可以通过升高细胞内cAMP水平的机制增大L型钙通道的电流量。近几年研究表明蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)和钙调素激酶Ⅱ也可通过使L型钙通道磷酸化而起调节作用。另外，频率刺激也可调节L型钙通道的功能，生理范围内的一定频率刺激可以增加L型钙通道的钙电流量。
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四、L型钙通道在心肌肥大时的变化
一般来说，检测结合到细胞膜上的双氢吡啶数量可以反映细胞膜上L型钙通道的数量。所以，每单位膜表面积结合的双氢吡啶数正反映了每单位膜表面积上L型钙通道的数量，称之为L型钙通道丰度(abundance)。而β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道电流增加量的变化则可以反映L型钙通道的功能。关于心肌肥大时L型钙通道的变化的研究较多，结果不一。
尽管有一些研究表明左心室肥大时，L型钙通道的基础钙电流量没有变化,但Bouron等[1]报道轻度的右心室肥大的发展与L型钙通道的峰电流量减少有密切联系。Nuss和Houser[2]报道在严重的右心室肥大(心脏重量与体重比率约增加46%)时，L型钙通道峰电流量较对照组明显减少。较一致的是，这些研究表明，在心肌肥大的情况下，β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道电流增加量会明显减少。Rannou等[3]报道，与对照组比较，在动物心肌轻度肥大时，L型钙通道丰度无改变。而Nakanishi等[4]则报道随着心室心肌严重肥大的发展，L型钙通道的丰度减少约33%，这与Nuss和Houser[5]所报道的在严重豚鼠和猫左心室心肌肥大和心力衰竭时L型钙通道峰电流减少约22%的实验结果较为符合。因此，总的来说，轻度的心肌肥大不影响L型钙通道的丰度和功能，而严重心肌肥大的发展则和L型钙通道丰度和功能的减少有密切联系。
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五、 L型钙通道在充血性心力衰竭时的变化
以前曾有大量的研究表明，随着心肌的病理发展，L型钙通道峰电流减少。另有对充血性心力衰竭仓鼠的心肌的研究则表明L型钙通道丰度增加或无改变。这些研究之所以得出不同结论，可能与所应用的动物模型的心肌病理改变处于不同时期有关。因此，充血性心力衰竭时，心功能代偿期与失代偿期心肌病理改变的不同对L型钙通道的改变有着决定性的影响。也就是说ICa-L的丰度与功能变化取决于动物种类和疾病的时程与严重程度。在通过结扎冠状动脉的方法建造的慢性心肌梗塞和心力衰竭的大鼠模型上，研究发现L型钙通道的双氢吡啶受体数量是减少[6]。Santos等[7]利用梗塞心肌细胞作研究，发现与对照组比较，L型钙通道的基础电流密度约减少45%。Zhang等[6]则报道利用梗塞心肌细胞作实验，发现β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道的电流增加量明显减少。因此，总的来说，随着严重心力衰竭的发展，L型钙通道的丰度和/或功能减少。
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利用超速起搏可以引发心力衰竭，并可以用此法建立心力衰竭的动物模型。Colston等[8]利用超速起搏引发心衰的兔作研究，发现L型钙通道的丰度约减少48%。新近，Mukherjee等[9]利用超速起搏引发心衰的猪作实验，发现L型钙通道峰电流减少39%，并发现引发心衰1周后，β肾上腺素能受体受刺激时L型钙通道电流增加量减少，而引发心衰持续2～3周后，则发现L型钙通道丰度和功能呈平行性减低。因此，在超速起搏引发心衰的动物模型上，与其他方法引发心衰的动物模型一样，随着心衰的严重发展，L型钙通道丰度和功能均减低。
对人体心肌肥大和心衰时L型钙通道变化的研究开展较晚，为近10多年的事。以前的临床研究曾表明心衰的发展与心肌细胞内Ca2+自身平衡过程失调有关。Beuckelmann等[10]对心衰心肌细胞进行研究，发现心肌细胞内静息Ca2+浓度升高，而Ca2+瞬变的峰浓度却减低。Piot等[11]应用心衰病人的心肌细胞作研究，发现增加刺激频率时，L型钙通道电流增加量较对照组减少。Takahashi 等[12]报道了心衰病人心肌细胞L型钙通道α1亚单位的mRNA表达约减少48%。另外，大部分临床的研究表明，随着心衰的发展，β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道电流增加量减少。因此，人与动物模型一样，随着心衰的严重发展，L型钙通道丰度和功能均减低。
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六、 小结
心肌细胞的肌管系统是以二联管为主，贮钙量较少，因而主要靠细胞外Ca2+通过L型钙通道进入细胞内，并通过钙诱发钙释放机制引发肌浆网释放大量的Ca2+进入胞浆内，从而启动心肌的兴奋收缩耦联。所以，L型钙通道在心肌的兴奋收缩耦联过程中起着极其重要的作用。心肌肥大和心力衰竭时L型钙通道的丰度和功能均有变化，轻度心肌肥大时，L型钙通道的丰度和功能可以没有变化，而严重心肌肥大时，L型钙通道的丰度和功能均降低。严重心力衰竭时，L型钙通道的丰度和功能呈平行性降低。目前，大多数研究仅局限于L型钙通道的丰度和功能的变化，未来的研究应进入到分子生物学的水平，进一步研究阐明心肌肥大和心力衰竭时L型钙通道本身结构和性质的变化，如α1亚单位和其他亚单位的结构、时间-电压依赖特性以及磷酸化的敏感性等的变化。
[参 考 文 献]
[1] Bouron A, Potreau D, Raymond G. The L-type calcium current in single hypertrophied cardiomyocytes isolated from the right ventricle of the ferret heart[J].Cardiovasc Res, 1992,26:662-670.
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[2] Nuss HB, Houser SR. Voltage dependence of contraction and calcium current in severely hypertrophied feline ventricular myocytes[J]. J Mol Cell Cardiol, 1991,23:717-726.
[3] Rannou F, Sainte-Beuve C, Oliviero P, et al.The effects of compensated cardiac hypertrophy on dihydropyridine and ryanodine recepters in rat,ferret,and guinea-pig hearts[J]. J Mol Cell Cardiol, 1995,27:1225-1234.
[4] Nakanishi H, Makino N, Hata T,et al. Sarcolemmal Ca2+ transport ativities in cardiac hypertrophy caused by pressure overload[J]. Am J Physiol, 1989,257:H349-H356.
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[5] Nuss HB, Houser SR. T-type Ca2+current is expressed in hypertrophied adult feline left ventricular myocytes[J]. Circ Res, 1993,73:777-782.
[6] Zhang X-Q, Moore RL, Tillotson DL.Calcium currents in postinfarction rat cardiac myocytes[J]. Am J Physiol, 1995, 269: C1464-C1473.
[7] Santos PE, Barcellos LC, Mill JG,et al. Ventricular action potential and L-type calcium channel in infarct-induced hypertrophy in rats[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 1995,6:1004-1014.
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[8] Colston JT, Kumar P, Chambers JP, et al. Altered sarcolemmal calcium channel density and Ca2+ -pump ATPase activity in tachycardia heart failure[J]. Cell Calcium, 1994,16:349-356.
[9] Mukherjee R, Hewett KW, Walker JD. Changes in L-type calcium channel abundance and function during the transition to pacing-induced congestive heart failure[J].Cardiovasc Res, 1998,37:432-444.
[10] Beuckelmann DJ,Erdmann E.Ca2+ -currents and intracellular [Ca2+]i-transients in single ventricular myocytesisolated from terminally failing human hearts[J]. Basic Res Cardiol, 1992,87(suppl.1):235-243.
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[11] Piot C, Lemaire S, ALbat S,et al. High frequency-induced upregulation of human cardiac calcium channels[J]. Circulation, 1996,93:120-128.
[12] Takahashi T, Allen PD, Lacro RV.Expression of dihydropyridine receptor(Ca2+ channel) and calesquestrin genes in the myocardium of patients with end-stage heart failure[J]. J Clin Invest ,1992,90:927-935.
[收稿日期] 1999-07-21 [修回日期] 1999-12-09, 百拇医药
单位：林吉进(汕头大学医学院 第一附属医院内三科， 广东 汕头 515031)；霍霞 丁报春(汕头大学医学院，中心实验室， 广东 汕头 515031)
关键词：钙通道；心肌病， 肥大性；心力衰竭，充血性
中国病理生理杂志000927 [中图分类号] 541.6+1 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)09-0861-04
Cardiac L-type calcium channel and its alterations in
cardiac hypertrophy and heart failure
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LIN Ji-jin
(Department of Medicine, the First Teaching HospitalShantou University Medical College, Shantou 515031， China)
HUO Xia, DING Bao-chun
(Department of Medicine,Central Laboratory, Shantou University Medical College, Shantou 515031， China)
[A Review] There are two type of cardiac calcium channel current, both are inward current: (1) L-type Ca2+channel current(Ica-L),plays a major role in determining myocyte action potential plateau characteristics as well as initiating the myocyte excitation-contraction coupling; (2) T-type Ca2+ channel current(Ica-T), probably plays an important role in pacemaker activity. The alterations of L-type calcium channel abundance and function in cardiac hypertrophy and heart failure are determined by the the species difference, especially by the stage of the disease process and the degree of the disease. Both abundance and function of L-type calcium channel decrease in severe hypertrophy and heart failure.
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[MeSH] Calcium channels; Cardiomyopathy hypertrophic; Heart failure, congestive
心肌细胞电活动的基础就是各种通道的离子流。有两类离子流左右心肌细胞的电活动：一类是内向离子流，包括Ina、Ina-b、If 、Ica-L、Ica-T；另一类是外向离子流，包括Ito(Ito1、Ito2)、IK(IKr、IKs、Ikp)、IK1、IK-ATP、IK-Ach等。心肌细胞的钙通道/电流属内向电流，可分为两大类：(1) L型Ca2+通道/电流(ICa-L)，它在决定心肌细胞动作电位平台期的内向电流和启动心肌细胞兴奋-收缩耦联都发挥极其重要的作用。(2) T型Ca2+通道/电流(Ica-T)，它可能在心脏起搏细胞的起搏活动中发挥重要的作用。
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探明心肌肥大和心力衰竭时， ICa-L 的丰度和功能有何变化,及此种变化在心肌肥大和心力衰竭发生中的作用，对揭示其发生机制并指导治疗有重要价值。
一、正常心肌细胞的两种钙通道/电流
心肌细胞膜上主要存在两种电压依赖性钙通道/电流：(1) L型钙通道/电流(简写为ICa-L)：L为长久、持续(long lasting)或大电导(large conductance)之意，是30年前在心脏制备中首次发现的钙通道/电流，它存在于所有心肌细胞。ICa-L失活速率快和衰减慢、持久，表现为持续性的Ca2+内流(长程型)，命名为“慢内向电流”。ICa-L被强去极化激活，通常于-40 mV--30 mV时激活，于0 mV-10 mV时产生最大内向电流(峰电流)。ICa-L传导Ba2+比Ca2+更好，流入的Ba2+量多于Ca2+量。异丙肾上腺素增加通道开放，且被有机化合物(双氢吡啶类、苯烷胺类和硫苯(艹)/(卓)类)和无机化合物(Cd2+、La3+、Mn3+)阻滞。心肌细胞动作电位平台期进入心肌细胞的大部分Ca2+就是通过L型钙通道内流。L型钙通道的开放使Ca2+顺着电化学梯度流入心肌细胞，这种电化学梯度是由心肌细胞内的电负性和心肌细胞膜内外相差约1000倍的不同Ca2+浓度所造成的。Ca2+ 经L型钙通道进入胞浆内后触发肌浆网释放大量的Ca2+，这一过程称为钙诱发钙释放，这在心肌的兴奋收缩耦联过程中起着重要作用。因此，ICa-L在决定心肌细胞动作电位平台期内向电流和启动心肌细胞兴奋-收缩耦联都发挥重要作用。 (2) T型Ca2+通道/电流(简写为Ica-T)：T为瞬时(transient)或小电导(tiny conductance)之意，是近年由于膜片钳技术的发展而被发现的钙通道/电流。Ica-T快速失活和迅速衰减，表现为开放时间短暂，瞬时Ca2+内流(瞬时型)。ICa-T被低电压激活，通常于-70 mV～-60 mV时激活，在静息电位<-50 mV时激活充分有效。T型钙通道传导Ba2+与Ca2+相当好，流入的Ca2+量与Ba2+相等或略高。 T型钙通道可被选择性T型钙通道阻滞剂mibefradil等阻滞，还可被Ni2+阻滞，而对阻滞L型钙通道的有机与无机化合物相对不敏感。尽管所有的哺乳动物的心脏细胞均可发现T型钙通道,但在大鼠和猫的心房细胞、家兔的窦房结细胞和犬的蒲肯野纤维细胞上分布着更多的T型钙通道。Ica-T的性质及分布特点提示它可能在心脏的起搏活动中发挥着重要作用。此外，Ca2+经T型钙通道内流也可引起心肌收缩，尽管其动力学比ICa-L慢得多。
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二、 L型钙通道的组成和结构
L型钙通道是镶钳在细胞膜双脂质层中的糖蛋白复合体，是一种multimeric蛋白质，由α1、α2、β、γ和δ 5个亚单位组成。其中γ亚单位只在骨胳肌细胞中表达，而心肌细胞上的L型钙通道则含有α1、α2、β、和δ 4种亚单位。心肌细胞上的α1亚单位是被C基因编码的。故命名为α1c亚单位，α1和α2通过二硫键结合在一起，δ亚单位附着于α2亚单位上，而β亚单位则附着于α1亚单位上。α1c亚单位包括了通道小孔和一些可以结合钙通道拮抗剂和激活剂的结合受体。α1c亚单位可独立行使一些功能，单独表达的α1c亚单位具有功能活性，足以完成电压依赖性的Ca2+通道功能。单独表达的α1c亚单位产生的钙通道电流较弱，而与β和α2/δ亚单位共同表达时，钙通道电流量可以增加几倍。所以说，虽然钙通道的活性主要是由α1c亚单位决定的，但β和α2 /δ亚单位则起到调节通道功能的作用。α1c亚单位由一条分子量为170 kD,含有1873个氨基酸的多肽链穿膜卷曲而成，包含钙通道的激活、失活、电压感受和选择位点，也包含了钙通道拮抗剂和激动剂受体。拮抗剂受体主要包括3类，即双氢吡啶类( dihydropyridines, DHP)、苯烷胺类( phenylalkylamines, PAA)和硫苯(艹)/(卓)类(benzothiazepines, BTZ)受体。α1c亚单位肽链的羧基末端上的一些氨基酸残端则作为磷酸化的位点。
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三、 L型钙通道的调节
L型钙通道的调节有两种途径，即环磷酸腺苷(cAMP)途径和药物作用途径。一些药物，即钙通道的拮抗剂和激动剂，通过与L型钙通道α1亚单位的特异受体结合而发挥调节作用。至今发现的钙通道拮抗剂至少有3类：(1) DHP，如硝苯地平；(2) PAA，如异搏定；(3) BTZ，如地尔硫(艹)/(卓)。环磷酸腺苷(cAMP)调节途径主要是通过调节细胞内cAMP浓度而进一步调节L型钙通道的功能。β肾上腺素能受体被激活后可以直接激活腺苷酸环化酶，也可以通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，后者则使细胞内cAMP水平升高，并激活cAMP依赖性的蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。PKA的催化亚单位可使钙通道的α1和β亚单位磷酸化而延长了通道的开放时程，最终导致通过L型钙通道的钙电流量增加。所以，β肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂均可以通过升高细胞内cAMP水平的机制增大L型钙通道的电流量。近几年研究表明蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)和钙调素激酶Ⅱ也可通过使L型钙通道磷酸化而起调节作用。另外，频率刺激也可调节L型钙通道的功能，生理范围内的一定频率刺激可以增加L型钙通道的钙电流量。
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四、L型钙通道在心肌肥大时的变化
一般来说，检测结合到细胞膜上的双氢吡啶数量可以反映细胞膜上L型钙通道的数量。所以，每单位膜表面积结合的双氢吡啶数正反映了每单位膜表面积上L型钙通道的数量，称之为L型钙通道丰度(abundance)。而β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道电流增加量的变化则可以反映L型钙通道的功能。关于心肌肥大时L型钙通道的变化的研究较多，结果不一。
尽管有一些研究表明左心室肥大时，L型钙通道的基础钙电流量没有变化,但Bouron等[1]报道轻度的右心室肥大的发展与L型钙通道的峰电流量减少有密切联系。Nuss和Houser[2]报道在严重的右心室肥大(心脏重量与体重比率约增加46%)时，L型钙通道峰电流量较对照组明显减少。较一致的是，这些研究表明，在心肌肥大的情况下，β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道电流增加量会明显减少。Rannou等[3]报道，与对照组比较，在动物心肌轻度肥大时，L型钙通道丰度无改变。而Nakanishi等[4]则报道随着心室心肌严重肥大的发展，L型钙通道的丰度减少约33%，这与Nuss和Houser[5]所报道的在严重豚鼠和猫左心室心肌肥大和心力衰竭时L型钙通道峰电流减少约22%的实验结果较为符合。因此，总的来说，轻度的心肌肥大不影响L型钙通道的丰度和功能，而严重心肌肥大的发展则和L型钙通道丰度和功能的减少有密切联系。
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五、 L型钙通道在充血性心力衰竭时的变化
以前曾有大量的研究表明，随着心肌的病理发展，L型钙通道峰电流减少。另有对充血性心力衰竭仓鼠的心肌的研究则表明L型钙通道丰度增加或无改变。这些研究之所以得出不同结论，可能与所应用的动物模型的心肌病理改变处于不同时期有关。因此，充血性心力衰竭时，心功能代偿期与失代偿期心肌病理改变的不同对L型钙通道的改变有着决定性的影响。也就是说ICa-L的丰度与功能变化取决于动物种类和疾病的时程与严重程度。在通过结扎冠状动脉的方法建造的慢性心肌梗塞和心力衰竭的大鼠模型上，研究发现L型钙通道的双氢吡啶受体数量是减少[6]。Santos等[7]利用梗塞心肌细胞作研究，发现与对照组比较，L型钙通道的基础电流密度约减少45%。Zhang等[6]则报道利用梗塞心肌细胞作实验，发现β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道的电流增加量明显减少。因此，总的来说，随着严重心力衰竭的发展，L型钙通道的丰度和/或功能减少。
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利用超速起搏可以引发心力衰竭，并可以用此法建立心力衰竭的动物模型。Colston等[8]利用超速起搏引发心衰的兔作研究，发现L型钙通道的丰度约减少48%。新近，Mukherjee等[9]利用超速起搏引发心衰的猪作实验，发现L型钙通道峰电流减少39%，并发现引发心衰1周后，β肾上腺素能受体受刺激时L型钙通道电流增加量减少，而引发心衰持续2～3周后，则发现L型钙通道丰度和功能呈平行性减低。因此，在超速起搏引发心衰的动物模型上，与其他方法引发心衰的动物模型一样，随着心衰的严重发展，L型钙通道丰度和功能均减低。
对人体心肌肥大和心衰时L型钙通道变化的研究开展较晚，为近10多年的事。以前的临床研究曾表明心衰的发展与心肌细胞内Ca2+自身平衡过程失调有关。Beuckelmann等[10]对心衰心肌细胞进行研究，发现心肌细胞内静息Ca2+浓度升高，而Ca2+瞬变的峰浓度却减低。Piot等[11]应用心衰病人的心肌细胞作研究，发现增加刺激频率时，L型钙通道电流增加量较对照组减少。Takahashi 等[12]报道了心衰病人心肌细胞L型钙通道α1亚单位的mRNA表达约减少48%。另外，大部分临床的研究表明，随着心衰的发展，β肾上腺素能受体受刺激时，L型钙通道电流增加量减少。因此，人与动物模型一样，随着心衰的严重发展，L型钙通道丰度和功能均减低。
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六、 小结
心肌细胞的肌管系统是以二联管为主，贮钙量较少，因而主要靠细胞外Ca2+通过L型钙通道进入细胞内，并通过钙诱发钙释放机制引发肌浆网释放大量的Ca2+进入胞浆内，从而启动心肌的兴奋收缩耦联。所以，L型钙通道在心肌的兴奋收缩耦联过程中起着极其重要的作用。心肌肥大和心力衰竭时L型钙通道的丰度和功能均有变化，轻度心肌肥大时，L型钙通道的丰度和功能可以没有变化，而严重心肌肥大时，L型钙通道的丰度和功能均降低。严重心力衰竭时，L型钙通道的丰度和功能呈平行性降低。目前，大多数研究仅局限于L型钙通道的丰度和功能的变化，未来的研究应进入到分子生物学的水平，进一步研究阐明心肌肥大和心力衰竭时L型钙通道本身结构和性质的变化，如α1亚单位和其他亚单位的结构、时间-电压依赖特性以及磷酸化的敏感性等的变化。
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[收稿日期] 1999-07-21 [修回日期] 1999-12-09, 百拇医药