体外循环瓣膜置换术时IL-6、IL-8、IL-10水平的变化
作者：张建欣 徐美英
单位：(第二军医大学附属长海医院麻醉科， 上海 200433)
关键词：体外循环；心脏瓣膜，人工；白细胞介素6；白细胞介素8；白细胞介素10
中国病理生理杂志000925
[摘 要] 目的：观察体外循环心内直视手术中及术后促炎因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和抗炎因子白细胞介素-10(IL-10)水平的变化。方法： 随机选择12例择期行瓣膜置换术、心功能II ～ IV级的风湿性心脏病患者，分别于下列9个时点采取混合静脉血7 mL：麻醉诱导前、 诱导后30 min、主A阻断后30 min、主A开放后10 min、主A开放后30 min、体外循环(CPB)后30 min、CPB后8 h、术后24 h、术后72 h。以3000 r/min转速离心10 min后留取上清液，酶联免疫吸附反应(ELISA)技术测定细胞因子IL-6、IL-8及IL-10水平。术中输入晶胶体液及血管活性药物维持血流动力学稳定。结果： 自主A开放后30 min-术后72 h IL-6、IL-8水平显著升高，抗炎因子IL-10水平自主A阻断后30 min-术后72 h也升高。各参数的峰值都位于CPB结束后30 min。结论： 体外循环瓣膜置换术可使血中IL-6、IL-8和IL-10水平产生明显变化，这些变化于CPB后30 min达到高峰，并持续至术后数日。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R654.2 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)09-0856-03
[MeSH] Extracorporeal circulation; Heart valve prosthesis; Interleukin-6; Interleukin-8; Interleukin-10
近来，体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)心脏手术所致的全身炎性反应 (systemic inflammatory response)及细胞因子在该反应中的水平变化逐渐引起了人们的重视[1]。本文观察了风湿性心脏病患者术中及术后促炎细胞因子白介素-6(interleukin 6, IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)和抗炎因子白介素-10(interleukin-10,IL-10)水平的变化，为探讨CPB所致炎性反应变化规律提供依据。
, 百拇医药
资 料 和 方 法
一、一般资料
随机选择12例心功能Ⅱ～Ⅳ级，心内直视下行瓣膜置换术患者(排除冠心病、3个月内心肌梗塞、糖尿病、及肝肾功能不全患者)。术前用药为哌替啶1 mg/kg、异丙嗪0.5 mg/kg。入室后监测ECG、无创血压(non-invasive blood pressure, NBP)、脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation, SpO2)。以咪唑安定0.1 mg/kg、芬太尼10 μg/kg、潘库溴铵或维库溴铵0.1 mg/kg麻醉诱导，气管内插管后，以芬太尼10 μg/(kg*h)、0.5%-1.2%异氟醚吸入维持麻醉。行挠动脉及右颈内静脉穿刺并置入Swan-ganz漂浮导管。术中调整通气量维持PaCO2于35～42 mmHg。以血压为指标，应用晶胶体液输注及微泵静脉注射血管活性药物维持血流动力学稳定。膜式氧合器、滚轴式人工心肺机行CPB，降温致32℃时阻断升主动脉，并从主动脉(A)根部灌注4℃冷停跳液，此后高钾温血连续灌注保护心肌。CPB中维持平均动脉压于50-80 mmHg；灌流量2.3～2.8 L/(min*m2)。若增加流量仍不能维持平均动脉压于50 mmHg时，则应用适量苯肾上腺素或去甲肾上腺素。
, http://www.100md.com
二、实验方法
分别于下列9个时点自肺动脉采取混合静脉血7 mL：麻醉诱导前、诱导后30 min、主A阻断后30 min、主A开放后10 min、主A开放后30 min、CPB后30 min、CPB后8 h、术后24 h、术后72 h。以3000 r/min转速离心10 min后留取上清液，用酶联免疫吸附反应(ELISA)法[2]检测IL-6、 IL- 8、 IL-10水平。
三、统计学处理
由SPSS软件进行统计学分析：数据以
±s表示，采用t检验判定差异显著性。
结 果
一、 患者CPB及手术经过平稳，术后恢复顺利，无手术及麻醉并发症出现，皆痊愈出院(表1)。
, 百拇医药
二、 自主动脉开放30 min-术后72 h的IL-6、IL-8水平显著升高；抗炎因子IL-10水平自T3-T9也升高；以上所有参数的峰值都出现在CPB结束后30 min(图1～3)。
表1 患者一般资料
Tab 1 Clinical data of the patients (±s. n=12 ) Gender
(Male/Female)
Age
(Years)
CPB
, 百拇医药 time(min)
Aorta clamping
time (min)
Ventilation
time (h)
ICU stay
(d)
Hospital stay
after operation (d)
5/7
43.70±21.10
, 百拇医药 119.50±24.80
63.58±14.91
75.44±24.61
9.33±2.76
17.92±11.37
Fig 1 The values of IL-6 in different points. Before Ind: before induction; af Ind : after induction; af ACL: after aorta clamping; af ACR: after aorta clamping removal; af CPB: after CPB; af OP: after operation.
, 百拇医药
*P<0.05， **P<0.01 vs Before induction.
图1 各时点的IL-6值
Fig 2 The values of IL-8 in different points. Before Ind: before induction; af Ind : after induction; af ACL: after aorta clamping; af ACR: after aorta clamping removal; af CPB: after CPB; af OP: after operation.
*P<0.05， **P<0.01 vs Before induction.
图2 各时点的IL-8值
, 百拇医药
讨 论
CPB下心脏手术时的创伤应激、血细胞破坏、脏器的再灌注损伤等可导致补体激活、细胞因子释放增加；同时由于CPB中脏器的低灌注和血管活性物质的释放，使得肠壁血管收缩，肠粘膜通透性增加，肠道内毒素向血中易位而引起内毒素血症，内毒素主要通过刺激单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等产生炎性细胞因子而发挥作用；以上变化可引起全身性炎性反应。IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8是主要的急性期炎性反应介质[2，3]。过度的炎性反应可导致多脏器功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome)和死亡[4]。因此，研究体外循环心脏手术中的炎性因子水平的变化规律，将其适度调控，对降低心脏手术后的并发症及死亡率有十分重要的意义。
Fig 3 The values of IL-10 in different points. Before Ind: before induction; af Ind : after induction; af ACL: after aorta clamping; af ACR: after aorta clamping removal; af CPB: after CPB; af OP: after operation.
, 百拇医药
*P<0.05， **P<0.01 vs Before induction.
图3 各时点的IL-10值
IL-6具有多种生物活性，可诱导急性期炎性反应的产生，促进多种免疫细胞的分化及活化，同时它也是一种肝急性期反应蛋白如淀粉样蛋白A、C反应蛋白的强力诱导剂[5]。其水平升高与CPB后心功能不全有关；血清或血浆中的IL-6浓度可敏感地反映出组织损伤的程度。IL-8的主要来源于肝脏，在心肌严重损伤时也有释放。它是一潜在的中性粒细胞趋化和激活因子，可增强中性粒细胞的变形和游走能力，同时使其脱颗粒、释放有毒产物，导致组织和器官的损伤。在手术后心肌的再灌注损伤中起主要作用。IL-10是一种抗炎因子，主要在肝脏合成释放。可激活IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)、TNF可溶性受体(TNF-SR)1和TNF-SR2的释放而间接起到抗炎作用，同时IL-10释放也能被促炎细胞因子如TNF-α所增强。它还抑制T细胞IL-8和IL-6的合成及IL-1β、TNF-α的生成[6]，从而起到了抑制炎性反应和免疫反应的作用。
, 百拇医药
本研究发现：瓣膜置换术中可导致促炎细胞因子IL-6、IL-8水平的明显升高，这种变化自CPB开始后逐渐升高，CPB结束后30 min达到峰值，并一直持续术后3日以上。另外，CPB中抗炎因子IL-10水平也几乎同步升高，此结果与Mcbride等[2]基本一致。证实了体外循环心脏手术还存在着抗炎因子的激活，通过其下调促炎细胞因子的生成而有利于行CPB心脏手术患者。
[基金项目] 军队医药卫生科研基金课题项目(980040)；上海市青年科学基金项目(98ZB14036)
[参 考 文 献]
[1] Jess D, Schwartz MD, Peter S, et al. Cardiopulmonary bypass primes polymorphonuclear leukocytes[J]. J Surg Res, 1998, 75(2): 177-182.
, 百拇医药
[2] Mcbride WT, Armstrong MA, Crockard AD, et al. Cytokine balance and immunosuppressive changes at cardiac surgery: contrasting response between patients and isolated CPB circuits[J]. Br J Anaesth, 1995,75: 724-733.
[3] Isigkeit AR, Schwarzenberger J, Borstel TV, et al. Perioperative cytokine release during coronary artery bypass grafting in patients of different ages[J]. Clin Exp Immunol, 1998, 114: 26-32.
[4] Elliott BG. Systemic inflammation[M]. In:Joel AK, David LR, Steven NK. eds. Cardiac anesthesia 4th ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company, 1999. 297-318.
, 百拇医药
[5] Fong Y, Meoldawer LL, Shires GT, et al. The biologic characteristics of cytokines and their implication in surgical injury[J]. Surg Gynecol Obstet, 1990, 170: 363-378.
[6] Else T, Vibeke BC, Palle T. The role of cytokines in cardiac surgery[J]. Int J Cardiol, 1996, 53 Suppl: S1-S10.
[收稿日期]2000-01-10 [修回日期] 2000-05-08, 百拇医药
单位：(第二军医大学附属长海医院麻醉科， 上海 200433)
关键词：体外循环；心脏瓣膜，人工；白细胞介素6；白细胞介素8；白细胞介素10
中国病理生理杂志000925
[摘 要] 目的：观察体外循环心内直视手术中及术后促炎因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和抗炎因子白细胞介素-10(IL-10)水平的变化。方法： 随机选择12例择期行瓣膜置换术、心功能II ～ IV级的风湿性心脏病患者，分别于下列9个时点采取混合静脉血7 mL：麻醉诱导前、 诱导后30 min、主A阻断后30 min、主A开放后10 min、主A开放后30 min、体外循环(CPB)后30 min、CPB后8 h、术后24 h、术后72 h。以3000 r/min转速离心10 min后留取上清液，酶联免疫吸附反应(ELISA)技术测定细胞因子IL-6、IL-8及IL-10水平。术中输入晶胶体液及血管活性药物维持血流动力学稳定。结果： 自主A开放后30 min-术后72 h IL-6、IL-8水平显著升高，抗炎因子IL-10水平自主A阻断后30 min-术后72 h也升高。各参数的峰值都位于CPB结束后30 min。结论： 体外循环瓣膜置换术可使血中IL-6、IL-8和IL-10水平产生明显变化，这些变化于CPB后30 min达到高峰，并持续至术后数日。
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[中图分类号] R654.2 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)09-0856-03
[MeSH] Extracorporeal circulation; Heart valve prosthesis; Interleukin-6; Interleukin-8; Interleukin-10
近来，体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)心脏手术所致的全身炎性反应 (systemic inflammatory response)及细胞因子在该反应中的水平变化逐渐引起了人们的重视[1]。本文观察了风湿性心脏病患者术中及术后促炎细胞因子白介素-6(interleukin 6, IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)和抗炎因子白介素-10(interleukin-10,IL-10)水平的变化，为探讨CPB所致炎性反应变化规律提供依据。
, 百拇医药
资 料 和 方 法
一、一般资料
随机选择12例心功能Ⅱ～Ⅳ级，心内直视下行瓣膜置换术患者(排除冠心病、3个月内心肌梗塞、糖尿病、及肝肾功能不全患者)。术前用药为哌替啶1 mg/kg、异丙嗪0.5 mg/kg。入室后监测ECG、无创血压(non-invasive blood pressure, NBP)、脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation, SpO2)。以咪唑安定0.1 mg/kg、芬太尼10 μg/kg、潘库溴铵或维库溴铵0.1 mg/kg麻醉诱导，气管内插管后，以芬太尼10 μg/(kg*h)、0.5%-1.2%异氟醚吸入维持麻醉。行挠动脉及右颈内静脉穿刺并置入Swan-ganz漂浮导管。术中调整通气量维持PaCO2于35～42 mmHg。以血压为指标，应用晶胶体液输注及微泵静脉注射血管活性药物维持血流动力学稳定。膜式氧合器、滚轴式人工心肺机行CPB，降温致32℃时阻断升主动脉，并从主动脉(A)根部灌注4℃冷停跳液，此后高钾温血连续灌注保护心肌。CPB中维持平均动脉压于50-80 mmHg；灌流量2.3～2.8 L/(min*m2)。若增加流量仍不能维持平均动脉压于50 mmHg时，则应用适量苯肾上腺素或去甲肾上腺素。
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二、实验方法
分别于下列9个时点自肺动脉采取混合静脉血7 mL：麻醉诱导前、诱导后30 min、主A阻断后30 min、主A开放后10 min、主A开放后30 min、CPB后30 min、CPB后8 h、术后24 h、术后72 h。以3000 r/min转速离心10 min后留取上清液，用酶联免疫吸附反应(ELISA)法[2]检测IL-6、 IL- 8、 IL-10水平。
三、统计学处理
由SPSS软件进行统计学分析：数据以
±s表示，采用t检验判定差异显著性。结 果
一、 患者CPB及手术经过平稳，术后恢复顺利，无手术及麻醉并发症出现，皆痊愈出院(表1)。
, 百拇医药
二、 自主动脉开放30 min-术后72 h的IL-6、IL-8水平显著升高；抗炎因子IL-10水平自T3-T9也升高；以上所有参数的峰值都出现在CPB结束后30 min(图1～3)。
表1 患者一般资料
Tab 1 Clinical data of the patients (
±s. n=12 ) Gender(Male/Female)
Age
(Years)
CPB
, 百拇医药 time(min)
Aorta clamping
time (min)
Ventilation
time (h)
ICU stay
(d)
Hospital stay
after operation (d)
5/7
43.70±21.10
, 百拇医药 119.50±24.80
63.58±14.91
75.44±24.61
9.33±2.76
17.92±11.37
Fig 1 The values of IL-6 in different points. Before Ind: before induction; af Ind : after induction; af ACL: after aorta clamping; af ACR: after aorta clamping removal; af CPB: after CPB; af OP: after operation.
, 百拇医药
*P<0.05， **P<0.01 vs Before induction.
图1 各时点的IL-6值
Fig 2 The values of IL-8 in different points. Before Ind: before induction; af Ind : after induction; af ACL: after aorta clamping; af ACR: after aorta clamping removal; af CPB: after CPB; af OP: after operation.
*P<0.05， **P<0.01 vs Before induction.
图2 各时点的IL-8值
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讨 论
CPB下心脏手术时的创伤应激、血细胞破坏、脏器的再灌注损伤等可导致补体激活、细胞因子释放增加；同时由于CPB中脏器的低灌注和血管活性物质的释放，使得肠壁血管收缩，肠粘膜通透性增加，肠道内毒素向血中易位而引起内毒素血症，内毒素主要通过刺激单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等产生炎性细胞因子而发挥作用；以上变化可引起全身性炎性反应。IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8是主要的急性期炎性反应介质[2，3]。过度的炎性反应可导致多脏器功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome)和死亡[4]。因此，研究体外循环心脏手术中的炎性因子水平的变化规律，将其适度调控，对降低心脏手术后的并发症及死亡率有十分重要的意义。
Fig 3 The values of IL-10 in different points. Before Ind: before induction; af Ind : after induction; af ACL: after aorta clamping; af ACR: after aorta clamping removal; af CPB: after CPB; af OP: after operation.
, 百拇医药
*P<0.05， **P<0.01 vs Before induction.
图3 各时点的IL-10值
IL-6具有多种生物活性，可诱导急性期炎性反应的产生，促进多种免疫细胞的分化及活化，同时它也是一种肝急性期反应蛋白如淀粉样蛋白A、C反应蛋白的强力诱导剂[5]。其水平升高与CPB后心功能不全有关；血清或血浆中的IL-6浓度可敏感地反映出组织损伤的程度。IL-8的主要来源于肝脏，在心肌严重损伤时也有释放。它是一潜在的中性粒细胞趋化和激活因子，可增强中性粒细胞的变形和游走能力，同时使其脱颗粒、释放有毒产物，导致组织和器官的损伤。在手术后心肌的再灌注损伤中起主要作用。IL-10是一种抗炎因子，主要在肝脏合成释放。可激活IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)、TNF可溶性受体(TNF-SR)1和TNF-SR2的释放而间接起到抗炎作用，同时IL-10释放也能被促炎细胞因子如TNF-α所增强。它还抑制T细胞IL-8和IL-6的合成及IL-1β、TNF-α的生成[6]，从而起到了抑制炎性反应和免疫反应的作用。
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本研究发现：瓣膜置换术中可导致促炎细胞因子IL-6、IL-8水平的明显升高，这种变化自CPB开始后逐渐升高，CPB结束后30 min达到峰值，并一直持续术后3日以上。另外，CPB中抗炎因子IL-10水平也几乎同步升高，此结果与Mcbride等[2]基本一致。证实了体外循环心脏手术还存在着抗炎因子的激活，通过其下调促炎细胞因子的生成而有利于行CPB心脏手术患者。
[基金项目] 军队医药卫生科研基金课题项目(980040)；上海市青年科学基金项目(98ZB14036)
[参 考 文 献]
[1] Jess D, Schwartz MD, Peter S, et al. Cardiopulmonary bypass primes polymorphonuclear leukocytes[J]. J Surg Res, 1998, 75(2): 177-182.
, 百拇医药
[2] Mcbride WT, Armstrong MA, Crockard AD, et al. Cytokine balance and immunosuppressive changes at cardiac surgery: contrasting response between patients and isolated CPB circuits[J]. Br J Anaesth, 1995,75: 724-733.
[3] Isigkeit AR, Schwarzenberger J, Borstel TV, et al. Perioperative cytokine release during coronary artery bypass grafting in patients of different ages[J]. Clin Exp Immunol, 1998, 114: 26-32.
[4] Elliott BG. Systemic inflammation[M]. In:Joel AK, David LR, Steven NK. eds. Cardiac anesthesia 4th ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company, 1999. 297-318.
, 百拇医药
[5] Fong Y, Meoldawer LL, Shires GT, et al. The biologic characteristics of cytokines and their implication in surgical injury[J]. Surg Gynecol Obstet, 1990, 170: 363-378.
[6] Else T, Vibeke BC, Palle T. The role of cytokines in cardiac surgery[J]. Int J Cardiol, 1996, 53 Suppl: S1-S10.
[收稿日期]2000-01-10 [修回日期] 2000-05-08, 百拇医药