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编号:10271829
干细胞可塑性的研究进展
http://www.100md.com 《中国病理生理杂志》 2000年第10期
     作者:褚建新

    单位:中国医学科学院 血液学研究所,天津 300020

    关键词:

    中国病理生理杂志0010190

    近几年来,特别是1999年在国际权威性杂志上相继发表了几篇有关成所动物组织间叶干细胞或称间叶前体细胞(mesenchymal stem cells or precursor cells)可塑性(plasticity)的研究报告,打破了组织再生仅来源于潜伏在该组织内的干细胞的这一传统观念。这些研究进展被列为20世纪最后一年取得的十大科技成果之一。本文综述了这一新的研究领域的进展。

    一、骨髓细胞转化为其他组织细胞的研究

    近年的研究证明,骨髓内造血干细胞不仅可分化成熟为各类造血细胞和免疫细胞,而且骨髓和骨膜来源的间叶干细胞(MSC)还可成为多种非造血组织的前体细胞。包括骨、软骨、肌腱、肌肉、骨髓基质细胞、脂肪细胞和真皮等。从成人骨髓活检获取MSC,在体外可扩增上千万倍而不失去其成骨活性。Pereira等的实验证明,小鼠骨髓间叶前体细胞在体外扩增后还可成为肺的前体细胞。最近,已有作者报道用BM间叶前体细胞(同种骨髓来源)治疗了3例遗传性骨形成缺陷病(缺乏Ⅰ型胶原)的儿童患者,3个月后骨钙含量明显增加(平均28 g),远高于同年龄的健康儿童。为遗传性疾病的细胞治疗提供新的途径。Eglitis等的实验证实,成年动物造血细胞可分化为脑的大胶质细胞和小胶质细胞。作者用带有Neor基因标记的骨髓细胞进行移植,结果第3 d在脑组织中可检测到Neor+细胞,经计算为300个,2~4周为2 000个,有的达10 000至30 000个/脑。分布于脑的各个部位。免疫组化表明10%的Neor+细胞有神经胶质细胞特异性抗原表达,证明它们确系骨髓细胞转化而来。1998年Ferrari等用C57/M lacZ转基因小鼠作供鼠,将其BMC移植给免疫缺陷小鼠scid/bg,重建造血。然后用心肌毒素(cardiotoxin)诱发受体胫骨前肌肉再生。结果表明,肌肉损伤后2~3周,取肌肉冰冻切片检测发现β-Gal+细胞见于不成熟的中心性纤维细胞和较成熟的周围性细胞。证明BM来源的前体细胞参与肌肉再生过程,可形成完全分化的肌纤维。1999年Jackson等用Hoechst 333422-low SP纯化的HSC进一步证明它可迁移到肌肉损伤部位,不仅参与肌肉再生,而且也参与血管再生。饶有兴趣的是,1999年Peterson等报道了骨髓细胞还参与肝细胞再生。实验用不同种系的大鼠进行,先用同系大鼠的骨髓细胞,在性别或基因表型不同的大鼠中重建造血。然后用CCL4损害受鼠的肝脏或行肝切除术。通过Y染色体原位杂交和不同基因表型的检测,结果发现,肝损伤后第9~13 d非实质性肝细胞,包括肝卵圆形细胞(为肝脏的干细胞细胞,表达thy-1+),Y染色体为阳性;13 d后,再生的肝细胞出现Y+信号,与肝卵圆形细胞分化为肝细胞同步,表明骨髓细胞参与了肝细胞的再生。此外,有作者用狗移植模型做实验,证明骨髓CD34+细胞可转化为血管内皮细胞。
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    二、神经干细胞转化造血细胞的研究

    脑室膜细胞是一种已经特化的细胞,似乎不能再分化为其它组织和细胞了。但1999年,Johansson等的研究证明,脑室管膜细胞,而不是以前认为的室管膜下区某种细胞,可产生新的神经原细胞和胶质细胞,因而它是一种多潜能的干细胞,即神经干细胞(NSC)。Bjornson等用胚胎的和成年的NSC,以及在体外克隆的NSC,移植给亚致死剂量照射的小鼠,结果证明NSC可转化为造血细胞。如果小鼠的上述研究结果在人类得到证实,那么人类的NSC可能提供一种有更新能力的(renew-able)细胞来源,用于各种血液病的造血重建。

    三、骨骼肌间叶细胞转化造血细胞的研究

    如前所述,BMC可转化为肌肉前体细胞,参与肌肉再生。那么,肌肉间叶细胞能否成为造血细胞的前体细胞呢?Jackson等在1999年美国最后一期PNAS报道了这一研究结果。实验用C57BL/6-Ly-5.1小鼠为供鼠,取大腿肌肉,按照制备肌肉卫星细胞的方法在体外培养5 d后收集细胞。受体为C57BL/6-Ly-5.2,分次全身照射11.0 Gy。然后移植按上述方法制备的肌肉卫星细胞和C57BL/6-Ly-5.2小鼠混合的BMC。结果发现,于移植后第6周,在周围血中可见Ly-5.2+B细胞、T细胞和粒/巨噬细胞,移植后12周Ly-1.5+细胞平均达到53%±15%。1只小鼠(周血Ly-1.5+细胞为79%)活杀取BMC再移植给5只致死剂量照射的Ly-5.2+小鼠,小鼠全部活存,5周后周围血Ly-1.5+细胞平均为37%±23%。证明肌肉细胞可转化为造血细胞。
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    四、结语和展望

    以上研究证明,成年动物组织中存在一种多潜能的间叶干细胞,甚至已转化的功能细胞,在特定条件下可转化(或分化)为与己不同的细胞,这就是体细胞的可塑性。神经原细胞原认为不能再生,现在被认为是最可塑性的。可以预料,不久将有更多的体细胞相互转化被揭示出来。体细胞在体内条件下可塑性的揭示,是继克隆羊成功后细胞生物学研究又一突破性进展,它给我们开阔了新的思路,提出了许多新的研究课题,是细胞生物学研究的一个新的领导,具有重要的理论意义和实用价值。(1)组织间叶干细胞可塑性的揭示,提示成年组织干细胞可能存在广谱的分化潜能;人类组织工程细胞的来源不一定取自胚胎干细胞,可从自体的体细胞中获得,因而可不受组织相容性的限制。(2)造血干细胞的概念需要更新,造血干细胞不仅是CD34+和/或CD34-细胞,或更早发育阶段的细胞,而且还应考虑来自体内其它组织的间叶干细胞,如肌肉间叶干细胞、神经干细胞等。这些细胞由于在体外能长期培养和扩增,增殖潜能强,不需组织配型,无肿瘤细胞污染等优点,因而有可能代替骨髓移植用来治疗一些恶性疾s患。(3)组织间叶细胞可塑性的研究证明,组织微环境在细胞转化中具有非常重要作用。Jackson等在分析肌肉细胞转化为造血细胞时明确提出,肌肉卫星细胞转化为造血细胞更多地是决定于环境信号,而不是原组织的信号。因此,深入研究组织微环境在细胞转化中的分子机制有着十分重要的意义。(4)组织间叶干细胞常向病理部位迁移,成为它们的间叶前体细胞,并分化为终末成熟细胞的特性。因而,不仅可利用它来修复组织的损伤,而且还可把它作为基因治疗的理想载体。如许多药物和蛋白因子难以通过血脑屏障,如以骨髓来源的细胞作基因载体,利用它输入后成为脑的胶质细胞,将有治疗作用的蛋白产物释放到中枢系统,则可长期发挥治疗作用;而且其转化的速度较快(约3 d),因而有可能用于急性脑病。又如许多骨髓、肌肉和肺间质性疾患是全身性或弥漫性的,利用骨髓来源的细胞作载体进行基因治疗,将有广泛的应用前景。, http://www.100md.com