预处理的心肌保护作用及应用前景
作者：张敏 浦钧宗 朱全
单位：张敏(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)；浦钧宗(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)；朱全(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)
关键词：
中国运动医学杂志000126 多年来，人们一直认为缺血是造成心肌损伤的最主要、最基本的发病因素，短暂的心肌缺血引起可逆性心肌损伤，使心肌难于承受再次缺血。反复多次短暂的缺血发作有可能引起累积性心肌梗塞，因此，临床上无论外科或内科所采取的一系列治疗方法，其根本目的是为了改善心肌缺血。然而，近十余年的研究工作对这一传统观点提出挑战。1986年，Murry等发现[1]， 给狗在体心脏进行反复4次5分钟冠脉结扎，每次间隔5分钟再灌，随后40分钟冠脉结扎所造成的心肌梗塞范围与对照组比较减少了75%，他们把这种增强心肌对缺血耐受性的方法称为预处理(Preconditioning,PC)， 国内也有人称之为预处置、预适应或预调。近年来，预处理的研究正成为心血管领域的一个热点。
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1 预处理的特点
1.1 预处理的诱导方法多样
1.1.1 一次或多次短暂缺血再灌注是预处理的经典方法，但是，是否预处理的反复次数越多、时间越长，其随后的保护作用就越强和持久呢?很多实验资料提示：增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果[2]，而且，预处理的缺血时间具有一定的阈值[3]，并存在种属差异。因此种属不同、实验模型不同(在体或离体)、研究的保护终点不同(减少梗塞面积或抗心律失常)，所选用的实验方案亦不同。
1.1.2 减少血供可使心肌绝对缺血，但增加氧耗也可使心脏发生相对缺血。对兔心进行快速起搏可代替缺血预处理增强心肌的抗缺血能力[4]。另外，急剧地增加心脏的容量负荷[5]、反复一次或几次短暂的缺氧-复氧也可起到预处理的作用[6]。而且，在离体兔心上使用低浓度的氧自由基具有增强心脏耐受缺血的预处理效应[7]，3次1分钟无钙-5分钟复钙可以减轻随后的缺血-再灌注损伤[8]，甚至用内毒素脂质A也可启动预处理的保护作用[9]。可见，预处理的诱导方法是多样的，提示：凡是给心脏一个非特异性的外界损伤性刺激，均可诱发心肌产生适应性的、内源性的调控保护，即心脏启动预处理保护是非特异性的。
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1.1.3 随着对预处理保护机制的深入研究，人们常运用一些药物进行预处理的诱导或阻断。有在体或离体给药，也有整体或局部给药，最常用的是与预处理机制有关的受体、酶或离子通道的特异性激动剂，如腺苷A1受体兴奋剂R-PIA、毒蕈碱M2受体激动剂哇巴因、α-受体激动剂去甲肾上腺素、蛋白激酶C(PKC)的激动剂DOG、ATP依赖钾通道(KATP)的激动剂cromakalim等。但遗憾的是，这些药物副作用较大，尚不能有效地运用于临床。
1.2 预处理的保护作用强大
预处理保护可以显著地缩小梗死面积达75%，这一作用无论是在体或离体实验均得到证实。预处理的这一强大作用是目前任何药物所无法比拟的。但是，心肌缺血-再灌注损伤还能引起其它一些病理生理改变，如心肌舒缩功能的抑制和再灌注后的心律失常。现在已经肯定，预处理的保护范围也包括这些变化，即预处理能显著地改善再灌后心脏的收缩功能和舒张功能，而且，预处理可明显减轻再灌期的心律失常[10]。这就使得预处理显得更为有实际意义，因为恶性心律失常是急性心肌梗塞的一个主要致死原因，而残留的心肌收缩功能则是决定心梗预后的重要因素。
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1.3 预处理的保护时程
1.3.1 预处理的保护作用不是无限的。显然，如不给予再灌注，持续缺血迟早会导致心肌坏死。资料表明，预处理后，狗的心梗范围在冠脉结扎60分钟内可以缩小，但如果结扎时间延长到90分钟，其保护作用消失。另外，预处理保护作用的持续时间不长，在狗心的预处理模型中，再灌后2小时其保护作用消失；兔的保护时限为1-2小时; 大鼠更短,保护作用只持续1小时。可见，预处理的保护意义主要不在于持续保护时间的长短，而在于推迟了心肌坏死的发生时间。也就是说，正常心脏缺血20分钟即发生不可逆损伤，但经预处理后， 直至缺血40分钟才出现坏死表现，这实际上是为缺血心脏赢得了20分钟的挽救时间。
1.3.2 预处理具有双相保护时程。预处理的保护作用在时间上有两个不连续的峰，一个是预处理后即刻出现的保护作用，其特点如上所述。有资料报道，在预处理的保护作用消失之后，可以再次启动预处理的保护作用。第二个保护时相在预处理后24小时出现，称预处理的延迟保护作用(delayed protection DP)或第二保护窗口(sencond window of protection SWP)，又称预处理的记忆(memory)。SWP一般在预处理即刻保护消失后的24小时到几天内重现[11]。目前多数资料肯定，在狗、兔、鼠和猪等心脏上的预处理存在SWP现象。和即刻保护相比，DP的保护强度较弱，但由于DP的持续时间较长，因此可能具有更大的潜在实用价值。
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2 预处理的保护机制
对预处理保护机制的研究和认识是逐步深入的。近年来，以受体激活为起点，以细胞内信息传递为主线，构成预处理保护机制研究的主体，并取得了较大进展。资料显示，腺苷A1/A3受体、胆碱能M受体、肾上腺素能α和β受体、血管紧张素II受体、缓激肽B2受体、内皮素-1受体和鸦片受体等激活均可启动预处理保护。其中腺苷及腺苷受体的研究最为广泛[12]，目前认为腺苷及腺苷受体参于兔、狗和猪的预处理保护机制，且主要参与预处理缩小心梗面积的作用，但在预处理的抗心律失常中可能作用不大，而且腺苷是否参与鼠心的预处理保护存在质疑。由于预处理保护是不同种属动物所普遍存在的现象，而可以启动预处理的受体种类多样且彼此间存在种属和组织差异，因此提示，单独的某一种受体可能不是预处理所必需的触发因素和始动环节。所以，和不同受体相偶联的G-蛋白以及磷脂酶D、蛋白激酶C(PKC)等受到人们关注，其中PKC的作用比较肯定。目前认为，PKC很可能是预处理保护机制中的重要中间环节，它在细胞内信息的传递和放大过程中起重要作用[13]。但PKC的亚型很多且作用广泛，它的激活将引发其后几十种蛋白质的磷酸化，所以PKC在预处理保护机制中确切作用还有待于进行深入研究。细胞内信息传递的最终效应之一是引起多种蛋白质的磷酸化或膜离子通道的改变，其中目前研究较多的是ATP依赖钾通道(KATP)。KATP的开放与预处理减少心肌梗塞面积有关[14]，与预处理抗心律失常的关系尚不能肯定。也有人认为KATP与预处理的记忆机制有关[15]。
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其它一些机制可能也参与了预处理保护：改善微血管床和内皮细胞功能、增加缓激肽和一氧化氮的作用、减轻缺血期细胞内酸中毒、减少细胞线粒体内氧自由基的产生和增强组织的抗氧化能力等。值得注意的是，有资料表明[16]，短暂地结扎肠系膜动脉或肾动脉可以起到缩小心梗面积的作用，因此不能排除某些全身性因素，如体液因子参与预处理保护机制的可能性。另外，预处理可以促进某些应激性基因如c-jun、c-fos和Mn-SOD的表达。Das等认为[17]，预处理后原癌基因如c-fos的表达能够启动应激性保护蛋白如热休克蛋白(HSP)家族的合成。如兔心预处理后HSP71 mRNA在18分钟内有表达，3小时达高峰。虽然HSP的增多可增强心肌对缺血的耐受性，但HSP是否为预处理保护机制中的介导因子目前尚不能肯定。但提示：预处理保护机制可能包括基因水平的调控。可见，预处理的保护机制是复杂的，可能有多种环节、多个因素参与。
3 预处理的应用前景
, http://www.100md.com 预处理现象是普遍存在的: (1)用不同方案诱导不同种属(鼠、兔、狗、猪等)、不同组织(心、骨骼肌、肝、脑、脊髓、肾、肺等)均能启动预处理保护;(2)无论整体水平或细胞水平、无论在体或离体均存在独立的预处理现象;(3)预处理保护对正常心脏或病理心脏(如高血压心脏、肥大心肌以及冠状动脉已有狭窄的心脏)均起作用；(4)人类心脏存在预处理现象[18]。因此，预处理很可能是具有高度遗传保守性的细胞内源性保护，对它的研究可以也应该同等程度地扩展到医学其它领域，并且在研究过程中，随着其保护机制的逐步阐明和理论上的不断成熟，积极地探讨临床应用的可能性。
3.1 预处理保护在临床的直接应用。目前，临床一般通过两条途径保护缺血心肌：一是药物保护，二是再灌注保护即血管再通术，但前者疗效有限而后者却常伴有再灌注损伤和近三分之一的病人出现再狭窄。预处理现象为我们提供了心肌保护的第三条可能途径：心肌的内源性调控保护!Ottani等观察到[19]，在梗塞前24小时之内发生心绞痛的患者，经溶栓治疗后，左心室造影显示，其心肌梗塞范围与无心绞痛的患者相比减少了33%，心肌酶的释放和心电图Q波数目均减少，而且作者排除了侧枝循环建立的可能性。另外有心绞痛史的病人心肌梗塞后发生致命性心律失常的机率明显降低[20]。在冠脉成形术过程中运用预处理，可以明显减轻病人的心绞痛发作和心电图ST段改变，且心肌乳酸释放减少[21]。Leesar等[22]在第一次充气前冠脉内直接注入腺苷则可以减轻ST段降低。另外，在冠脉搭桥术中运用缺血预处理可以显著降低血浆troponin T含量[23]。
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3.2 预处理在运动医学中的应用前景。高原训练、仿高原训练和缺氧训练是增强运动员无氧耐力、提高运动成绩的有效方法，但其机理一直未得到充分阐明。预处理的基本环节是短暂的缺血缺氧和能及时恢复充足的血供，而剧烈运动时，特别是在缺氧环境下的高强度运动更易造成心肌绝对或相对缺血，由于运动员一般不伴有冠状动脉结构上的异常，因此随着运动强度的下降，能使心肌缺血状态迅速缓解。因此我们推测，在高原或仿高原环境进行高强度训练、高原和平原的交替训练以及运动活动前的热身(warm up)等，很可能是一种由心肌缺血缺氧和容量负荷剧增等因素所诱发的“运动预处理”现象(exercise preconditioning, EP),如此重复数次后，使运动员能够持续进行较长时间更剧烈的运动。已有资料表明[24，25]，热身有利于运动实验的进行。如2次10分钟的warm up可以使有冠脉疾病的患者在随后的跑台实验中的症状明显改善，表现在心率-压力乘积降低，心电图ST段下降1.5mm时间和心绞痛发作时间推迟等。可以预料，随着对这一问题的充分重视和不断深入研究，将会有利于阐明一些训练方法的原理和应遵循的规律，有利于进一步解释和解决以下问题：热身的意义如何？为什么间歇运动和缺氧运动能有效提高无氧耐力？如何在常压下利用仿高原训练来迅速提高耐缺氧能力和缩短高原训练的习服时间？怎样规划高原训练和参加比赛的时间差？等等，这些问题的解决对指导运动员实施合理、有效、安全的训练方案具有重要意义。■
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参考文献：
[1]Murry CE，et al. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in myocardium. Circulation 1986，74:1124-1136.
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[4]Szilvassy Z，et al.Ventricular overdrive pacing-induced anti-ischemic effect:a conscious rabbit model of preconditioning. Am J Physiol. 1994;266:H2033-H2041.
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[24]Tomai F，et al. Mechanisms of the warm-up phenomenon. Eur Heart J.1996;17(7): 1022 -1027.
[25]Maybaum S，et al. Improvement in ischemic parameters during repeated exercise testing: a possible model for myocardial preconditioning. Am J Cardiol. 1996;78(10):1087-1091.
收稿日期：1998-05-22, 百拇医药
单位：张敏(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)；浦钧宗(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)；朱全(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)
关键词：
中国运动医学杂志000126 多年来，人们一直认为缺血是造成心肌损伤的最主要、最基本的发病因素，短暂的心肌缺血引起可逆性心肌损伤，使心肌难于承受再次缺血。反复多次短暂的缺血发作有可能引起累积性心肌梗塞，因此，临床上无论外科或内科所采取的一系列治疗方法，其根本目的是为了改善心肌缺血。然而，近十余年的研究工作对这一传统观点提出挑战。1986年，Murry等发现[1]， 给狗在体心脏进行反复4次5分钟冠脉结扎，每次间隔5分钟再灌，随后40分钟冠脉结扎所造成的心肌梗塞范围与对照组比较减少了75%，他们把这种增强心肌对缺血耐受性的方法称为预处理(Preconditioning,PC)， 国内也有人称之为预处置、预适应或预调。近年来，预处理的研究正成为心血管领域的一个热点。
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1 预处理的特点
1.1 预处理的诱导方法多样
1.1.1 一次或多次短暂缺血再灌注是预处理的经典方法，但是，是否预处理的反复次数越多、时间越长，其随后的保护作用就越强和持久呢?很多实验资料提示：增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果[2]，而且，预处理的缺血时间具有一定的阈值[3]，并存在种属差异。因此种属不同、实验模型不同(在体或离体)、研究的保护终点不同(减少梗塞面积或抗心律失常)，所选用的实验方案亦不同。
1.1.2 减少血供可使心肌绝对缺血，但增加氧耗也可使心脏发生相对缺血。对兔心进行快速起搏可代替缺血预处理增强心肌的抗缺血能力[4]。另外，急剧地增加心脏的容量负荷[5]、反复一次或几次短暂的缺氧-复氧也可起到预处理的作用[6]。而且，在离体兔心上使用低浓度的氧自由基具有增强心脏耐受缺血的预处理效应[7]，3次1分钟无钙-5分钟复钙可以减轻随后的缺血-再灌注损伤[8]，甚至用内毒素脂质A也可启动预处理的保护作用[9]。可见，预处理的诱导方法是多样的，提示：凡是给心脏一个非特异性的外界损伤性刺激，均可诱发心肌产生适应性的、内源性的调控保护，即心脏启动预处理保护是非特异性的。
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1.1.3 随着对预处理保护机制的深入研究，人们常运用一些药物进行预处理的诱导或阻断。有在体或离体给药，也有整体或局部给药，最常用的是与预处理机制有关的受体、酶或离子通道的特异性激动剂，如腺苷A1受体兴奋剂R-PIA、毒蕈碱M2受体激动剂哇巴因、α-受体激动剂去甲肾上腺素、蛋白激酶C(PKC)的激动剂DOG、ATP依赖钾通道(KATP)的激动剂cromakalim等。但遗憾的是，这些药物副作用较大，尚不能有效地运用于临床。
1.2 预处理的保护作用强大
预处理保护可以显著地缩小梗死面积达75%，这一作用无论是在体或离体实验均得到证实。预处理的这一强大作用是目前任何药物所无法比拟的。但是，心肌缺血-再灌注损伤还能引起其它一些病理生理改变，如心肌舒缩功能的抑制和再灌注后的心律失常。现在已经肯定，预处理的保护范围也包括这些变化，即预处理能显著地改善再灌后心脏的收缩功能和舒张功能，而且，预处理可明显减轻再灌期的心律失常[10]。这就使得预处理显得更为有实际意义，因为恶性心律失常是急性心肌梗塞的一个主要致死原因，而残留的心肌收缩功能则是决定心梗预后的重要因素。
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1.3 预处理的保护时程
1.3.1 预处理的保护作用不是无限的。显然，如不给予再灌注，持续缺血迟早会导致心肌坏死。资料表明，预处理后，狗的心梗范围在冠脉结扎60分钟内可以缩小，但如果结扎时间延长到90分钟，其保护作用消失。另外，预处理保护作用的持续时间不长，在狗心的预处理模型中，再灌后2小时其保护作用消失；兔的保护时限为1-2小时; 大鼠更短,保护作用只持续1小时。可见，预处理的保护意义主要不在于持续保护时间的长短，而在于推迟了心肌坏死的发生时间。也就是说，正常心脏缺血20分钟即发生不可逆损伤，但经预处理后， 直至缺血40分钟才出现坏死表现，这实际上是为缺血心脏赢得了20分钟的挽救时间。
1.3.2 预处理具有双相保护时程。预处理的保护作用在时间上有两个不连续的峰，一个是预处理后即刻出现的保护作用，其特点如上所述。有资料报道，在预处理的保护作用消失之后，可以再次启动预处理的保护作用。第二个保护时相在预处理后24小时出现，称预处理的延迟保护作用(delayed protection DP)或第二保护窗口(sencond window of protection SWP)，又称预处理的记忆(memory)。SWP一般在预处理即刻保护消失后的24小时到几天内重现[11]。目前多数资料肯定，在狗、兔、鼠和猪等心脏上的预处理存在SWP现象。和即刻保护相比，DP的保护强度较弱，但由于DP的持续时间较长，因此可能具有更大的潜在实用价值。
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2 预处理的保护机制
对预处理保护机制的研究和认识是逐步深入的。近年来，以受体激活为起点，以细胞内信息传递为主线，构成预处理保护机制研究的主体，并取得了较大进展。资料显示，腺苷A1/A3受体、胆碱能M受体、肾上腺素能α和β受体、血管紧张素II受体、缓激肽B2受体、内皮素-1受体和鸦片受体等激活均可启动预处理保护。其中腺苷及腺苷受体的研究最为广泛[12]，目前认为腺苷及腺苷受体参于兔、狗和猪的预处理保护机制，且主要参与预处理缩小心梗面积的作用，但在预处理的抗心律失常中可能作用不大，而且腺苷是否参与鼠心的预处理保护存在质疑。由于预处理保护是不同种属动物所普遍存在的现象，而可以启动预处理的受体种类多样且彼此间存在种属和组织差异，因此提示，单独的某一种受体可能不是预处理所必需的触发因素和始动环节。所以，和不同受体相偶联的G-蛋白以及磷脂酶D、蛋白激酶C(PKC)等受到人们关注，其中PKC的作用比较肯定。目前认为，PKC很可能是预处理保护机制中的重要中间环节，它在细胞内信息的传递和放大过程中起重要作用[13]。但PKC的亚型很多且作用广泛，它的激活将引发其后几十种蛋白质的磷酸化，所以PKC在预处理保护机制中确切作用还有待于进行深入研究。细胞内信息传递的最终效应之一是引起多种蛋白质的磷酸化或膜离子通道的改变，其中目前研究较多的是ATP依赖钾通道(KATP)。KATP的开放与预处理减少心肌梗塞面积有关[14]，与预处理抗心律失常的关系尚不能肯定。也有人认为KATP与预处理的记忆机制有关[15]。
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其它一些机制可能也参与了预处理保护：改善微血管床和内皮细胞功能、增加缓激肽和一氧化氮的作用、减轻缺血期细胞内酸中毒、减少细胞线粒体内氧自由基的产生和增强组织的抗氧化能力等。值得注意的是，有资料表明[16]，短暂地结扎肠系膜动脉或肾动脉可以起到缩小心梗面积的作用，因此不能排除某些全身性因素，如体液因子参与预处理保护机制的可能性。另外，预处理可以促进某些应激性基因如c-jun、c-fos和Mn-SOD的表达。Das等认为[17]，预处理后原癌基因如c-fos的表达能够启动应激性保护蛋白如热休克蛋白(HSP)家族的合成。如兔心预处理后HSP71 mRNA在18分钟内有表达，3小时达高峰。虽然HSP的增多可增强心肌对缺血的耐受性，但HSP是否为预处理保护机制中的介导因子目前尚不能肯定。但提示：预处理保护机制可能包括基因水平的调控。可见，预处理的保护机制是复杂的，可能有多种环节、多个因素参与。
3 预处理的应用前景
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3.1 预处理保护在临床的直接应用。目前，临床一般通过两条途径保护缺血心肌：一是药物保护，二是再灌注保护即血管再通术，但前者疗效有限而后者却常伴有再灌注损伤和近三分之一的病人出现再狭窄。预处理现象为我们提供了心肌保护的第三条可能途径：心肌的内源性调控保护!Ottani等观察到[19]，在梗塞前24小时之内发生心绞痛的患者，经溶栓治疗后，左心室造影显示，其心肌梗塞范围与无心绞痛的患者相比减少了33%，心肌酶的释放和心电图Q波数目均减少，而且作者排除了侧枝循环建立的可能性。另外有心绞痛史的病人心肌梗塞后发生致命性心律失常的机率明显降低[20]。在冠脉成形术过程中运用预处理，可以明显减轻病人的心绞痛发作和心电图ST段改变，且心肌乳酸释放减少[21]。Leesar等[22]在第一次充气前冠脉内直接注入腺苷则可以减轻ST段降低。另外，在冠脉搭桥术中运用缺血预处理可以显著降低血浆troponin T含量[23]。
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3.2 预处理在运动医学中的应用前景。高原训练、仿高原训练和缺氧训练是增强运动员无氧耐力、提高运动成绩的有效方法，但其机理一直未得到充分阐明。预处理的基本环节是短暂的缺血缺氧和能及时恢复充足的血供，而剧烈运动时，特别是在缺氧环境下的高强度运动更易造成心肌绝对或相对缺血，由于运动员一般不伴有冠状动脉结构上的异常，因此随着运动强度的下降，能使心肌缺血状态迅速缓解。因此我们推测，在高原或仿高原环境进行高强度训练、高原和平原的交替训练以及运动活动前的热身(warm up)等，很可能是一种由心肌缺血缺氧和容量负荷剧增等因素所诱发的“运动预处理”现象(exercise preconditioning, EP),如此重复数次后，使运动员能够持续进行较长时间更剧烈的运动。已有资料表明[24，25]，热身有利于运动实验的进行。如2次10分钟的warm up可以使有冠脉疾病的患者在随后的跑台实验中的症状明显改善，表现在心率-压力乘积降低，心电图ST段下降1.5mm时间和心绞痛发作时间推迟等。可以预料，随着对这一问题的充分重视和不断深入研究，将会有利于阐明一些训练方法的原理和应遵循的规律，有利于进一步解释和解决以下问题：热身的意义如何？为什么间歇运动和缺氧运动能有效提高无氧耐力？如何在常压下利用仿高原训练来迅速提高耐缺氧能力和缩短高原训练的习服时间？怎样规划高原训练和参加比赛的时间差？等等，这些问题的解决对指导运动员实施合理、有效、安全的训练方案具有重要意义。■
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参考文献：
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收稿日期：1998-05-22, 百拇医药