胆固醇的逆向转运与高密度脂蛋白受体
作者：李则一 陈吉棣
单位：李则一(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)；陈吉棣(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)
关键词：
中国运动医学杂志000125 心脑血管疾病已成为严重危害人类健康的第一杀手，而动脉粥样硬化(AS)是心脏病和中风的主要病因，胆固醇在动脉粥样硬化中的重要作用业已被普遍认可。在正常情况下，大部分胆固醇是细胞壁的结构成分，其余的胆固醇则通过血流运至肝脏、肾上腺、卵巢、睾丸和皮肤等器官，被合成为胆汁酸、激素和维生素D。胆固醇和其它脂质以及各种载脂蛋白共同组成数种脂蛋白。这些球形颗粒的外周是蛋白和磷脂组成壳状结构，中心则为游离胆固醇、酯化胆固醇和甘油三酯组成的核状结构。流行病学研究证明，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血浆浓度与AS的发生呈负相关关系。临床研究(Framing Heart Study)提示；低水平的HDL-C血浆浓度增加冠心病(CAD)发生的危险性。尽管HDL的代谢途径尚不十分清楚，但HDL的抗AS作用已得到了普遍的认可。近年来的研究表明HDL的抗AS作用涉及受体介导的胆固醇逆向转运过程，本文将就胆固醇的逆向转运和HDL受体的国内外研究现状综述如下。
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1 胆固醇的逆向转运
在胆固醇从肝外组织向肝脏转运的过程中，HDL具有重要的作用。人类80%的胆固醇在肝外组织合成，极少一部分来源于血浆中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，为防止肝外组织胆固醇的积聚，肝外组织合成的胆固醇由HDL携带经血流转运至肝脏，合成胆汁酸(Fig. 1)[1]。
Fig.1 Cellular uptake, synthesis, and intravascular movement of cholesterol in humans. Cholesterol derived from the diet is mobilized on chylomicrons (CM) from the small intestine (A).The cholesterol on CM (CM-C)is primarily taken up by the low-density lipoprotein (LDL)-receptor related protein (LRP) receptor on the surface of liver (C),after the hydrolysis of triglycerides on CM.Cholesterol in liver is secreted from very low-density lipoproteins(VLDL) remnants, which are either taken by the LDL B/E receptors on liver or converted into the cholesterol-rich LDL.The LDL cholesterol (C) is taken up by the LDL receptor either in liver (about two-thirds) or in extrahepatic tissues (B).All 3 major tissue compartments in humans can synthesize cholesterol from acetyl-CoA.[1]about 80% of cholesterol synthesis occurs in extrahepatic tissues; such cholesterol, along with that delivered by LDL must be returned to the liver by high-density lipoprotein (HDL), where it is converted as cholesterol into bile or converted into bile acids.[1]
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1.1 新生HDL(前βHDL)
刚从肝或小肠分泌出来的HDL均呈较小的盘状，为新生的HDL，又称“前β1”HDL[2-4]。前βHDL分子量约为67kDa，分子密度>1.21g/ml，含有双拷贝的ApoAI (分子量为28kDa)[3]。前βHDL仅含有10%的脂质成分和非酯化的胆固醇，但至今尚未发现含有ApoAII、CI、CII和CIII。前βHDL分泌进入血液后，很快在血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)的催化下转变成较大的成熟HDL，故而血浆的含量很小(<100μg /ml)[3],很难采用经典的方法予以测定。
1.2 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶
肝外组织细胞中多余的胆固醇通过细胞膜进入新生的前βHDL中，在LCAT的催化下依次形成前βHDL 2、前βHDL 3、和成熟的HDL。LCAT和它的激活剂，ApoAI以卵磷脂为底物催化胆固醇转变成胆固醇脂，转运进入HDL的核心，前βHDL转变成较大球形颗粒样的成熟HDL。HDL携带的胆固醇脂则由胆固醇脂转运蛋白(CETP) 转运至含ApoB的脂蛋白，如VLDL和IDL。前β1 HDL可通过肝甘油三酯酶(HTGL)和磷脂转运蛋白(PLTP)的作用重新产生(Fig.2)[2-4]。
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Fig.2 Reverse cholesterol transport. Nascent (small, pre-beta) high-density lipoprotein (HDL) is synthesized in liver or intestine and secreted into blood. Cholesterol from extrahepatic class is removed from the cell membrane by pre-beta HDL cholesterol is then esterified by lecithin-cholesterol acyltransferase(LCAT)and its cofactor, apoAI, using αfatty acid from the phospholipid(PL)lecithin.As more cholesterol esters are formed, HDL is converted into a large, spherical,mature particle. The cholesteryl ester (CE) in the core of HDL can then e transferred by cholesteryl ester transfer protein (CETP) to the triglyceride-rich lipoprotein, such a ver low-density lipoprotein (VLDL) and intermediate-density lipoprotein (IDL), for uptake by the low-density lipoprotein(LDL)receptor on liver. As the DE is removed from HDL, the particle can be converted back to pre-beta HDL through the action of hepatic triglyceride lipase (HTGL) and phospholipid transfer protein (PLTP). If CETP activity is low, apoE-enriched HDL may be removed by the LDL receptor in liver. Lastly, the HDL receptor(scavenger receptor B)can selectively bind apoAI on HDL, and CE is transferred from the core of HDL to inside the liver cell. The CE-poor HDL is released back into the circulation[4].
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HDL核心中的胆固醇可经数种机制被转运至肝脏(Fig.2)。首先，CETP可将胆固醇从HDL转运至含有ApoB并富含甘油三酯的脂蛋白，如乳糜微粒残骸(含ApoB48)和VLDL残骸(含ApoB100)。然后，这些胆固醇可经LDL B/E受体或LDL 受体相关蛋白(LRP)被吸收入肝。其次，如果CETP的活性很低，含大分子量ApoE的HDL颗粒可被肝脏表面的LDL和LRP所清除。最后，HDL所含的胆固醇可经高密度脂蛋白受体，选择性摄入肝中[2-4]。
1.3 高密度脂蛋白受体
就胆固醇代谢途径中是否存在高密度脂蛋白受体的问题，自80年代以来历经10余年的研究和争论，1996年，麻省理工学院生物学系Krieger教授，根据他所领导的实验室的研究结果首次提出，B族I型清道夫受体(Class B Type I Scavenger Receptor, SR-BI)可能是高密度脂蛋白受体[5]。
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当哺乳细胞表面表达SR-BI时，这种蛋白通过ApoAI的介导摄入胆固醇脂。与LDL受体不同，HDL与SR-BI结合时，没有发生HDL的降解，故而称之为胆固醇的选择性摄入(selective uptake)[5]。
SR-BI高表达于肾上腺和胎盘后组织，肝脏亦有表达。人类和鼠的组织分布类型相同，人、豚鼠、小鼠和牛的SR-BI DNA序列有80%以上的同源性[5]。
在胆固醇的逆向转运途径中，许多代谢环节可导致HDL胆固醇(HDL-C)的浓度发生变化。例如，增加ApoAI的合成，可导致HDL-C水平的增加[2-4]，而增加ApoAI的分解和清除均可导致HDL-C血浆水平的下降[2-4]。过分表达CETP可使血浆HDL-C明显下降，而当CETP发生变异导致CETP活性下降时，血浆HDL-C水平升高[4]。
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尽管SR-BI在胆固醇逆向转运过程中具有重要的生理功能，但其调节血浆HDL-C水平的确切作用尚不十分清楚。减少人类肝脏中SR-BI的活性，可引起HDL-C选择性摄入下降，使血浆HDL-C水平升高，从而消弱胆固醇的逆向转运过程。与此相反，过度表达SR-BI，可导致HDL-C的摄入增加，但降低HDL-C的血浆浓度。有关SR-BI对HDL-C水平的影响有待进一步研究，但有一点是可以肯定的，仅根据血浆HDL-C的水平来评估某种干预，诸如药物、营养、运动或饮食管理等对抗AS 和CAD作用的做法已经确实是不合时宜了。
2 高密度脂蛋白受体
哺乳动物的肝外组织中不存在降解胆固醇的酶，必须依赖一个胆固醇逆向转运系统将肝外组织合成和降解的胆固醇运至肝脏再利用以合成胆汁酸。HDL在这一过程中具有重要的生理功能，最近的研究已经表明，HDL转运外周组织的胆固醇尚包括动脉壁上AS斑块中的胆固醇[6]。Fig.3显示了HDL胆固醇脂的选择性摄入和如何清除外周组织“游离” 胆固醇的过程。 当在培养的哺乳细胞表面表达SR-BI时，这种蛋白通过ApoAI介导胆固醇脂的选择性摄入[7]。进一步发现SR-BI主要表达于小鼠、大鼠和人类的肾上腺、睾丸、卵巢和肝脏等组织[5，8-10]。在鼠类的胚胎发生期间，暂时和间歇性的表达SR-BI 也发现SR-BI向发育中的胎鼠转运胆固醇[11]。有关SR-BI表达对激素合成的影响的研究发现SR-BI的表达抑制类固醇激素的合成。以大、小鼠为模型的整体研究和人、鼠细胞株的研究均表明SR-BI的表达受肾上腺、睾丸和卵巢甾类物质合成的调节[8，12-17]。这些研究提示，SR-BI涉及肝脏的胆固醇选择性摄入。
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Fig.3 HDL and the HDL receptor SR-BI in cholesterol transport.HDL is thought to remove unesterified or “free”cholesterol(FC)from peripheral tissues.After which most of the cholesterol is converted to cholesteryl ester(EC)by enzymes in the delivered directly to the liver and steroidogenic tissues via a selective uptake pathway and SR-BI or, in some species, transferred to other lipoproteins for additional transport and metabolism.
为进一步证明在胆固醇逆向转运过程中，SR-BI是否是具有生理功能的高密度脂蛋白受体，展开了一系列的研究。Themel et al[18]的研究证明SR-BI特异抗体可以阻断培养细胞的胆固醇选择性摄入和以HDL-C为底物的类固醇激素合成。这一发现首次证明了SR-BI在胆固醇选择性摄入中的生理学功能。
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Kozarzky et al[19]以逆转录病毒为载体，在肝细胞窦状小管和微管表面过度表达SR-BI，引起血浆HDL的消失和胆汁胆固醇的成倍增长。这一结果有力的证明，SR-BI在肝脏HDL代谢、介导细胞胆固醇的流出和决定血浆HDL浓度等方面具有重要的作用。有关SR-BI在HDL代谢中生理学作用的权威性证据来自于Rigotti et al[20]的研究，他们首次应用基因敲除的方法，培育出SR-BI基因缺陷小鼠，该鼠为裸突变，无SR-BI基因的蛋白产物。与野生型的对照小鼠相比，杂合子和纯合子的血浆胆固醇水平显著增加了30-40%，大约为野生型小鼠的2.2倍。杂合突变体HDL的大小有轻微的增加，而纯合突变体HDL的大小显著增加并伴有明显的遗传异质性。这些研究结果确定，编码SR-BI的基因在决定小鼠血浆HDL-C水平的过程中，可能有重要的作用，可以肯定，减少SR-BI的表达势必导致肝脏胆固醇选择性摄入下降。另外，SR-BI基因缺陷小鼠肾上腺胆固醇含量的基因剂量依赖性显著下降，这同样确定了SR-BI在为甾类物质合成组织提供胆固醇进行胆固醇聚积储备的过程中具有重要的作用。基于人类SR-BI的活性和组织分布的研究结果[9-10，21]，有理由认为SR-BI在控制人类血浆HDL方面具有相同的作用。由此推断SR-BI将影响AS的进展和消退，并且将成为干预和治疗AS的研究热点[19-20]。
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有关SR-BI的细胞生物学、生理学、药理学免疫化学和遗传学研究为SR-BI的生理功能提供了充足确实的证据，这些研究证明，SR-BI是一具有高度同源性的细胞表面HDL受体。SR-BI介导与生理学有关的胆固醇选择性转运，并在控制血浆HDL-C浓度、HDL结构和向甾类物质合成组织转运胆固醇等方面具有重要的生理功能[20]。
然而，有关SR-BI的结构和功能仍然有许多问题有待进一步研究。有关SR-BI介导的脂质选择性摄入机制也有待进一步研究予以完善。SR-BI在培养细胞小凹处的聚簇[22]和肾上腺皮质中的蕉瓣样结构[12]可能是微绒毛通道[23]，这预示着另一种可能性，膜上某些特定区域可能与选择性摄入有关。Webb et al [24]的实验揭示，细胞质中存在着一种C末端发生变异的SR-BI，它被命名为SR-BII。除HDL外，SR-BI尚可结合多种配体，SR-BI和另外一种B族清道夫受体，CD36，均是首次发现的阴离子磷脂受体[25]，这些发现提示，SR-BI的生理功能可能涉及对衰老和凋亡细胞的识别。相关的研究正正在进行中。
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值得指出的是，HDL抗AS的作用仍然不清楚，究竟是增加还是减少SR-BI的活性更有益于预防和治疗AS和CAD，最近的研究提示，似乎增加SR-BI的活性将有益于AS的预防和控制，这主要基于SR-BI可增强HDL-C向肝脏中的转运和增高ApoAI的血浆水平，胆固醇脂耗竭的HDL和它的主要组分ApoAI被释放入血流后，可为胆固醇逆向转运过程结合更多胆固醇脂的一种推测。鉴于SR-BI在胆固醇逆向转运中的重要作用，有关SR-BI在预防和治疗心脑血管疾病中的作用也将势必成为今后研究的热点所在。
胆固醇的逆向转运是一将外周组织细胞和AS斑块中的胆固醇经血液转运至肝脏的代谢过程，这一代谢过程涉及多种酶、蛋白质和受体的结构、活性和功能，并与脂蛋白代谢和AS的发生、发展有着密切的关系。历经10余的研究SR-BI是第一个在分子生物学基础上得确切证明的HDL受体，SR-BI介导与生理学有关的胆固醇选择性转运，并在控制血浆HDL-C浓度、HDL结构和向甾类物质合成组织转运胆固醇等方面具有重要的生理功能。
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有氧运动可明显影响HDL的水平和HDL颗粒的组成。经常运动个体血浆中HDL水平要比不运动个体高，其原因主要为富含胆固醇的HDL2亚型增加、TC的下降及TC/HDL与LDL/HDL的比值下降。运动引起LPL和LCAT活性增加的同时，肝脏HL的活性下降。HL催化较大的HDL2B颗粒向HDL3小颗粒转化，导致HDL2代谢速度减慢，使HDL2水平升高。因而促进了胆固醇的逆向转运过程。有关运动对SR-BI的影响有待进一步研究。■
参考文献：
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[24]Webb NR de Villiers WJ et al. J Lipid Res 1997; 38:1490-1495.
[25]Rigotti A, Acton S, Krieger M. J Biol Chem 1995;270: 16221-16224.
收稿日期：1999-5-20, 百拇医药
单位：李则一(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)；陈吉棣(北京医科大学第三医院运动医学研究所 100083)
关键词：
中国运动医学杂志000125 心脑血管疾病已成为严重危害人类健康的第一杀手，而动脉粥样硬化(AS)是心脏病和中风的主要病因，胆固醇在动脉粥样硬化中的重要作用业已被普遍认可。在正常情况下，大部分胆固醇是细胞壁的结构成分，其余的胆固醇则通过血流运至肝脏、肾上腺、卵巢、睾丸和皮肤等器官，被合成为胆汁酸、激素和维生素D。胆固醇和其它脂质以及各种载脂蛋白共同组成数种脂蛋白。这些球形颗粒的外周是蛋白和磷脂组成壳状结构，中心则为游离胆固醇、酯化胆固醇和甘油三酯组成的核状结构。流行病学研究证明，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血浆浓度与AS的发生呈负相关关系。临床研究(Framing Heart Study)提示；低水平的HDL-C血浆浓度增加冠心病(CAD)发生的危险性。尽管HDL的代谢途径尚不十分清楚，但HDL的抗AS作用已得到了普遍的认可。近年来的研究表明HDL的抗AS作用涉及受体介导的胆固醇逆向转运过程，本文将就胆固醇的逆向转运和HDL受体的国内外研究现状综述如下。
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1 胆固醇的逆向转运
在胆固醇从肝外组织向肝脏转运的过程中，HDL具有重要的作用。人类80%的胆固醇在肝外组织合成，极少一部分来源于血浆中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，为防止肝外组织胆固醇的积聚，肝外组织合成的胆固醇由HDL携带经血流转运至肝脏，合成胆汁酸(Fig. 1)[1]。
Fig.1 Cellular uptake, synthesis, and intravascular movement of cholesterol in humans. Cholesterol derived from the diet is mobilized on chylomicrons (CM) from the small intestine (A).The cholesterol on CM (CM-C)is primarily taken up by the low-density lipoprotein (LDL)-receptor related protein (LRP) receptor on the surface of liver (C),after the hydrolysis of triglycerides on CM.Cholesterol in liver is secreted from very low-density lipoproteins(VLDL) remnants, which are either taken by the LDL B/E receptors on liver or converted into the cholesterol-rich LDL.The LDL cholesterol (C) is taken up by the LDL receptor either in liver (about two-thirds) or in extrahepatic tissues (B).All 3 major tissue compartments in humans can synthesize cholesterol from acetyl-CoA.[1]about 80% of cholesterol synthesis occurs in extrahepatic tissues; such cholesterol, along with that delivered by LDL must be returned to the liver by high-density lipoprotein (HDL), where it is converted as cholesterol into bile or converted into bile acids.[1]
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1.1 新生HDL(前βHDL)
刚从肝或小肠分泌出来的HDL均呈较小的盘状，为新生的HDL，又称“前β1”HDL[2-4]。前βHDL分子量约为67kDa，分子密度>1.21g/ml，含有双拷贝的ApoAI (分子量为28kDa)[3]。前βHDL仅含有10%的脂质成分和非酯化的胆固醇，但至今尚未发现含有ApoAII、CI、CII和CIII。前βHDL分泌进入血液后，很快在血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)的催化下转变成较大的成熟HDL，故而血浆的含量很小(<100μg /ml)[3],很难采用经典的方法予以测定。
1.2 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶
肝外组织细胞中多余的胆固醇通过细胞膜进入新生的前βHDL中，在LCAT的催化下依次形成前βHDL 2、前βHDL 3、和成熟的HDL。LCAT和它的激活剂，ApoAI以卵磷脂为底物催化胆固醇转变成胆固醇脂，转运进入HDL的核心，前βHDL转变成较大球形颗粒样的成熟HDL。HDL携带的胆固醇脂则由胆固醇脂转运蛋白(CETP) 转运至含ApoB的脂蛋白，如VLDL和IDL。前β1 HDL可通过肝甘油三酯酶(HTGL)和磷脂转运蛋白(PLTP)的作用重新产生(Fig.2)[2-4]。
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Fig.2 Reverse cholesterol transport. Nascent (small, pre-beta) high-density lipoprotein (HDL) is synthesized in liver or intestine and secreted into blood. Cholesterol from extrahepatic class is removed from the cell membrane by pre-beta HDL cholesterol is then esterified by lecithin-cholesterol acyltransferase(LCAT)and its cofactor, apoAI, using αfatty acid from the phospholipid(PL)lecithin.As more cholesterol esters are formed, HDL is converted into a large, spherical,mature particle. The cholesteryl ester (CE) in the core of HDL can then e transferred by cholesteryl ester transfer protein (CETP) to the triglyceride-rich lipoprotein, such a ver low-density lipoprotein (VLDL) and intermediate-density lipoprotein (IDL), for uptake by the low-density lipoprotein(LDL)receptor on liver. As the DE is removed from HDL, the particle can be converted back to pre-beta HDL through the action of hepatic triglyceride lipase (HTGL) and phospholipid transfer protein (PLTP). If CETP activity is low, apoE-enriched HDL may be removed by the LDL receptor in liver. Lastly, the HDL receptor(scavenger receptor B)can selectively bind apoAI on HDL, and CE is transferred from the core of HDL to inside the liver cell. The CE-poor HDL is released back into the circulation[4].
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HDL核心中的胆固醇可经数种机制被转运至肝脏(Fig.2)。首先，CETP可将胆固醇从HDL转运至含有ApoB并富含甘油三酯的脂蛋白，如乳糜微粒残骸(含ApoB48)和VLDL残骸(含ApoB100)。然后，这些胆固醇可经LDL B/E受体或LDL 受体相关蛋白(LRP)被吸收入肝。其次，如果CETP的活性很低，含大分子量ApoE的HDL颗粒可被肝脏表面的LDL和LRP所清除。最后，HDL所含的胆固醇可经高密度脂蛋白受体，选择性摄入肝中[2-4]。
1.3 高密度脂蛋白受体
就胆固醇代谢途径中是否存在高密度脂蛋白受体的问题，自80年代以来历经10余年的研究和争论，1996年，麻省理工学院生物学系Krieger教授，根据他所领导的实验室的研究结果首次提出，B族I型清道夫受体(Class B Type I Scavenger Receptor, SR-BI)可能是高密度脂蛋白受体[5]。
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当哺乳细胞表面表达SR-BI时，这种蛋白通过ApoAI的介导摄入胆固醇脂。与LDL受体不同，HDL与SR-BI结合时，没有发生HDL的降解，故而称之为胆固醇的选择性摄入(selective uptake)[5]。
SR-BI高表达于肾上腺和胎盘后组织，肝脏亦有表达。人类和鼠的组织分布类型相同，人、豚鼠、小鼠和牛的SR-BI DNA序列有80%以上的同源性[5]。
在胆固醇的逆向转运途径中，许多代谢环节可导致HDL胆固醇(HDL-C)的浓度发生变化。例如，增加ApoAI的合成，可导致HDL-C水平的增加[2-4]，而增加ApoAI的分解和清除均可导致HDL-C血浆水平的下降[2-4]。过分表达CETP可使血浆HDL-C明显下降，而当CETP发生变异导致CETP活性下降时，血浆HDL-C水平升高[4]。
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尽管SR-BI在胆固醇逆向转运过程中具有重要的生理功能，但其调节血浆HDL-C水平的确切作用尚不十分清楚。减少人类肝脏中SR-BI的活性，可引起HDL-C选择性摄入下降，使血浆HDL-C水平升高，从而消弱胆固醇的逆向转运过程。与此相反，过度表达SR-BI，可导致HDL-C的摄入增加，但降低HDL-C的血浆浓度。有关SR-BI对HDL-C水平的影响有待进一步研究，但有一点是可以肯定的，仅根据血浆HDL-C的水平来评估某种干预，诸如药物、营养、运动或饮食管理等对抗AS 和CAD作用的做法已经确实是不合时宜了。
2 高密度脂蛋白受体
哺乳动物的肝外组织中不存在降解胆固醇的酶，必须依赖一个胆固醇逆向转运系统将肝外组织合成和降解的胆固醇运至肝脏再利用以合成胆汁酸。HDL在这一过程中具有重要的生理功能，最近的研究已经表明，HDL转运外周组织的胆固醇尚包括动脉壁上AS斑块中的胆固醇[6]。Fig.3显示了HDL胆固醇脂的选择性摄入和如何清除外周组织“游离” 胆固醇的过程。 当在培养的哺乳细胞表面表达SR-BI时，这种蛋白通过ApoAI介导胆固醇脂的选择性摄入[7]。进一步发现SR-BI主要表达于小鼠、大鼠和人类的肾上腺、睾丸、卵巢和肝脏等组织[5，8-10]。在鼠类的胚胎发生期间，暂时和间歇性的表达SR-BI 也发现SR-BI向发育中的胎鼠转运胆固醇[11]。有关SR-BI表达对激素合成的影响的研究发现SR-BI的表达抑制类固醇激素的合成。以大、小鼠为模型的整体研究和人、鼠细胞株的研究均表明SR-BI的表达受肾上腺、睾丸和卵巢甾类物质合成的调节[8，12-17]。这些研究提示，SR-BI涉及肝脏的胆固醇选择性摄入。
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Fig.3 HDL and the HDL receptor SR-BI in cholesterol transport.HDL is thought to remove unesterified or “free”cholesterol(FC)from peripheral tissues.After which most of the cholesterol is converted to cholesteryl ester(EC)by enzymes in the delivered directly to the liver and steroidogenic tissues via a selective uptake pathway and SR-BI or, in some species, transferred to other lipoproteins for additional transport and metabolism.
为进一步证明在胆固醇逆向转运过程中，SR-BI是否是具有生理功能的高密度脂蛋白受体，展开了一系列的研究。Themel et al[18]的研究证明SR-BI特异抗体可以阻断培养细胞的胆固醇选择性摄入和以HDL-C为底物的类固醇激素合成。这一发现首次证明了SR-BI在胆固醇选择性摄入中的生理学功能。
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Kozarzky et al[19]以逆转录病毒为载体，在肝细胞窦状小管和微管表面过度表达SR-BI，引起血浆HDL的消失和胆汁胆固醇的成倍增长。这一结果有力的证明，SR-BI在肝脏HDL代谢、介导细胞胆固醇的流出和决定血浆HDL浓度等方面具有重要的作用。有关SR-BI在HDL代谢中生理学作用的权威性证据来自于Rigotti et al[20]的研究，他们首次应用基因敲除的方法，培育出SR-BI基因缺陷小鼠，该鼠为裸突变，无SR-BI基因的蛋白产物。与野生型的对照小鼠相比，杂合子和纯合子的血浆胆固醇水平显著增加了30-40%，大约为野生型小鼠的2.2倍。杂合突变体HDL的大小有轻微的增加，而纯合突变体HDL的大小显著增加并伴有明显的遗传异质性。这些研究结果确定，编码SR-BI的基因在决定小鼠血浆HDL-C水平的过程中，可能有重要的作用，可以肯定，减少SR-BI的表达势必导致肝脏胆固醇选择性摄入下降。另外，SR-BI基因缺陷小鼠肾上腺胆固醇含量的基因剂量依赖性显著下降，这同样确定了SR-BI在为甾类物质合成组织提供胆固醇进行胆固醇聚积储备的过程中具有重要的作用。基于人类SR-BI的活性和组织分布的研究结果[9-10，21]，有理由认为SR-BI在控制人类血浆HDL方面具有相同的作用。由此推断SR-BI将影响AS的进展和消退，并且将成为干预和治疗AS的研究热点[19-20]。
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有关SR-BI的细胞生物学、生理学、药理学免疫化学和遗传学研究为SR-BI的生理功能提供了充足确实的证据，这些研究证明，SR-BI是一具有高度同源性的细胞表面HDL受体。SR-BI介导与生理学有关的胆固醇选择性转运，并在控制血浆HDL-C浓度、HDL结构和向甾类物质合成组织转运胆固醇等方面具有重要的生理功能[20]。
然而，有关SR-BI的结构和功能仍然有许多问题有待进一步研究。有关SR-BI介导的脂质选择性摄入机制也有待进一步研究予以完善。SR-BI在培养细胞小凹处的聚簇[22]和肾上腺皮质中的蕉瓣样结构[12]可能是微绒毛通道[23]，这预示着另一种可能性，膜上某些特定区域可能与选择性摄入有关。Webb et al [24]的实验揭示，细胞质中存在着一种C末端发生变异的SR-BI，它被命名为SR-BII。除HDL外，SR-BI尚可结合多种配体，SR-BI和另外一种B族清道夫受体，CD36，均是首次发现的阴离子磷脂受体[25]，这些发现提示，SR-BI的生理功能可能涉及对衰老和凋亡细胞的识别。相关的研究正正在进行中。
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值得指出的是，HDL抗AS的作用仍然不清楚，究竟是增加还是减少SR-BI的活性更有益于预防和治疗AS和CAD，最近的研究提示，似乎增加SR-BI的活性将有益于AS的预防和控制，这主要基于SR-BI可增强HDL-C向肝脏中的转运和增高ApoAI的血浆水平，胆固醇脂耗竭的HDL和它的主要组分ApoAI被释放入血流后，可为胆固醇逆向转运过程结合更多胆固醇脂的一种推测。鉴于SR-BI在胆固醇逆向转运中的重要作用，有关SR-BI在预防和治疗心脑血管疾病中的作用也将势必成为今后研究的热点所在。
胆固醇的逆向转运是一将外周组织细胞和AS斑块中的胆固醇经血液转运至肝脏的代谢过程，这一代谢过程涉及多种酶、蛋白质和受体的结构、活性和功能，并与脂蛋白代谢和AS的发生、发展有着密切的关系。历经10余的研究SR-BI是第一个在分子生物学基础上得确切证明的HDL受体，SR-BI介导与生理学有关的胆固醇选择性转运，并在控制血浆HDL-C浓度、HDL结构和向甾类物质合成组织转运胆固醇等方面具有重要的生理功能。
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有氧运动可明显影响HDL的水平和HDL颗粒的组成。经常运动个体血浆中HDL水平要比不运动个体高，其原因主要为富含胆固醇的HDL2亚型增加、TC的下降及TC/HDL与LDL/HDL的比值下降。运动引起LPL和LCAT活性增加的同时，肝脏HL的活性下降。HL催化较大的HDL2B颗粒向HDL3小颗粒转化，导致HDL2代谢速度减慢，使HDL2水平升高。因而促进了胆固醇的逆向转运过程。有关运动对SR-BI的影响有待进一步研究。■
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收稿日期：1999-5-20, 百拇医药