新型声学造影剂在腹部脏器应用研究进展
作者：柳建华 张青萍
单位：430030 武汉市同济医科大学同济医院超声科
关键词：
中国超声医学杂志990522 第三代新型声学造影剂是90年代开发出来的新试剂，具有使用方便(可经外周静脉注射)、安全、无创性和高效性(很小剂量即可获得满意的增强效果)〔1〕。因此，对第三代新型声学造影剂的研究和应用是目前超声医学发展最快速的方向之一，研究的内容也已由心肌造影扩展至腹部实质脏器、外周血管等部位，其良好的造影效果展示出十分令人鼓舞的应用前景。
最近几年来，国内、外学者同步研究出第三代新型声学造影剂，例如阜外医院的FX造影剂，并大量应用于实验研究，其造影效果堪与国外任一新型造影剂相媲美，极大地推动了我国超声学的发展。
1.第三代新型声学造影剂及相关技术研究进展
, http://www.100md.com
第三代新型声学造影剂的开发应用：第三代新型声学造影剂主要成分为白蛋白、脂质或多糖包裹声震的含氟气体(例如氟碳气体和氟硫气体)的微泡。由于含氟气体的分子量较大且属于惰性气体，在血液中的溶解度和弥散性均很低，所以，它具有前二代造影剂无可比拟的优点〔2，3〕。
绝大多数微泡的直径(一般为1～10μm，平均3～5μm)小于毛细血管内径，且稳定性好。经外周静脉注射后，可顺利地通过肺毛细血管床进入体循环。
使用剂量很小，一般为0.005～0.05ml/kg，而进入体循环的造影剂仍保持较高浓度，可使心肌和实质脏器如肝、肾等的声像图和小血管的多普勒血流信号得到明显增强。
部分造影剂具有“靶向性”。例如，可为网状内皮系统吞噬，使肝脏等脏器增强持续较长时间。
无毒副作用，大部分含氟气体很快经肺排出，一般在血中的半衰期为数分钟，经呼吸道排出过半的时间小于30分钟；不影响肝、肾功能；对人体血流动力学无明显影响。
, 百拇医药
二次谐波成像技术〔4〕：超声探头发射出的普通基波使造影剂微泡产生共振和微泡破裂，从而产生二倍于基波频率的峰值回声信号，即为二次谐波。探头接受二次谐波信号后经计算机处理可实时成像。第三代声学造影剂(微泡直径1～10μm)的共振频率恰好与目前广泛使用的超声仪探头频率一致，例如3μm(范围1～10μm)的微泡共振频率为3MHz。由于探测到的信号是微泡特异性的，排除了组织基波信号的干扰，比基波成像产生更好的信/噪比，可检查微米级小血管血流信号(即组织灌注)，并使灰阶图像得到增强。
瞬间反应成像技术：目的是使超声照射所致的微泡破坏最小化。有三种方法可以实现〔5〕。
用门电路控制超声脉冲的发射频率，一般由心电活动触发。它与普通每秒15～30次或以上的超声脉冲发射成像不同，减少了超声对造影剂微泡的破坏。这种方法在心肌造影成像中证实可获得了更理想的效果。
, http://www.100md.com 外周静脉注射造影剂后数秒至十余秒钟时用超声观察造影剂抵达被检查脏器的图像(称为早期时相)；继之暂停扫描，待数分钟后(一般观察肝脏为等2～3分钟)再次超声检查。此时造影剂在被检查脏器内达到较高浓度，可获得良好的造影效果(称为延迟时相)。
外周静脉注射造影剂后先等待数分钟，再使用超声检查，造影效果也很好。
另外，在肝、肾等实质脏器造影时，不断改变超声扫查切面也有助于减少对被观察部位造影剂微泡的破坏。
2.新型声学造影剂在腹部的应用研究进展
在肝脏的应用：Fosberg等〔6〕研究了EchoGen对动脉肝脏的增强效果。EchoGen主要成分为十二氟戊烷，后者在体外为液态。经外周静脉注射后，在体内挥发成气体，形成的微泡可通过肺循环毛细血管床，使土拨鼠、兔和狗的肝实质回声信号得到增强；对患有肝细胞癌的土拨鼠肝脏造影尤其令人感兴趣，表现为肝实质和肿瘤中央回声增强，外周为低回声环，使得肿瘤轮廓得到良好显示，提高了诊断的敏感性，甚至3mm大小的肿瘤也可探及。Schneider等〔7〕观察BR14(含六氟化硫气体微泡)对带有VX2肿瘤兔肝的增强效果：造影前仅可探及4/42的肿瘤结节；经静脉注射BR14后，肝实质明显增强，且持续较长时间，肿瘤则不增强为低回声，基波显影对肿瘤的检出率达12/20，二次谐波成像则高达18/22。Hauff等〔8〕应用SHU563A造影，彩色多普勒检查兔在体健康肝组织出现“彩色花簇”现象，而VX2肿瘤则不出现，使肿瘤检出率达14/16；离体状态下则可检出全部肿瘤。Kono等〔9〕研究了灰阶二次谐波成像观察经外周静脉注射FS069对动物肝脏和肝肿瘤血管的增强情况。结果显示：所有10只兔肝脏血管和实质均有明显增强，平均增强12db，持续90秒。肝脏VX2肿瘤外周部分增强早于肝脏实质增强，肿瘤中央部分因坏死则完全不增强，且当肝实质增强时肿瘤外周部不再增强，而显示为低回声。土拨鼠肝细胞癌中央增强最早且强，此时肝实质也有所增强；继之肿瘤外周部增强，而中央回声减弱，表现为高回声环；肝实质回声呈逐渐增强，持续时间较肿瘤增强时间长，至后期肿瘤显示为低回声。Forsberg小组还用FS069进行动物实验：给狗、土拨鼠和兔外周静脉注射FS069后，动物肝脏实质和小血管的灰阶基波和二次谐波图像均可见增强，二次谐波观察血管增强效果更理想，尤其是观察肿瘤供血血管。另外，Arditi等〔10〕报道BR1也可使兔肝实质灰阶和多普勒信号增强。
, 百拇医药
我们应用阜外医院的新型声学造影剂FX530(0.01～0.04ml/kg)观察对兔VX2肝癌的造影效果，经耳静脉注入后数分钟兔肝实质回声增强，肿瘤不增强而显示为低回声，使肿瘤边缘轮廓清晰可辨，可视性明显提高。多普勒显示肿瘤血管的血流更清晰、明亮，显示的血管数目及分支增多。
肾脏：Brown等〔11〕观察狗肾动脉选择性结扎前后肾皮质血流变化：经外周静脉注射FS069后，彩色多普勒速度图和能量图均显示肾皮质小血管明显增强，结扎后缺血区则无增强。Forsberg等〔12〕观察了EchoGen和FS069对兔肾的造影效果：二种造影剂均可使兔肾皮质回声增强，EchoGen可在10秒肿内使肾皮质回声增强并持续达20分钟，而接种于兔肾实质的VX2肿瘤造影时不增强，很容易勾画出肿瘤的轮廓和大小；使用灰阶二次谐波成像无声影出现，且可很好显示血管结构，效果优于基波成像。Pugh等〔13〕报道应用很小剂量的EchoGen也可使肾皮质小血管(小叶间动脉)的多普勒血流信号增强，并增加对血管结构的可视性。Taylor等〔14〕观察ImagentUS可使兔正常肾皮质灰阶和彩色多普勒回声增强，而缺血区无增强，所以可用于观察和测量肾皮质血流灌注情况。Jakobsen〔15〕报道另一造影剂NUS也可使肾皮质回声增强，但彩色多普勒血流显像的效果更好些，可持续达10分钟。
, http://www.100md.com
其它脏器：Brown等〔11〕分别给狗肝、肾、脾和小肠的供血动脉分支结扎后，经外周静脉注入FS069，超声检查发现缺血区内均无增强，与供血区之间分界清晰可辨。Ragavendra等〔16〕报道，经外周静脉注入Aerosomes后用灰阶二次谐波成像检查，猪卵巢内的小动脉血流明显增强，显示清晰。另外，用动脉实验观察，EchoGen可使前列腺和睾丸回声增强〔13，17〕。MRX-115可提高对睾丸缺血诊断的准确性〔18〕。
目前，第三代新型声学造影剂仍处于临床试验阶段，尚未实用于临床。EchoGen首先用于临床三期多中心试验研究。Robbin和Eisonfeld〔3〕综合分析了EchoGen应用于151例患者，观察增强肝脏、肾脏和外周血管(主要为四肢、颈部和肠系膜的)的效果。多普勒信号增强占93%，持续时间达15分钟；二维图像增强占25%，持续时间约5分钟。对于临床诊断和了解解剖结构与血流状态有很大帮助。当使用剂量为0.05ml/kg时未见明显毒副作用，也未见“彩色花簇”和微泡噪音伪像。另一组12个健康者的临床Ⅰ期研究显示，EchoGen注射剂量为0.02～0.05ml/kg时，所有研究对象的肾皮质均可见二维图像和多普勒增强，多普勒增强达5000%，持续时间平均6.5分钟〔17〕。Teefey等〔19〕报道应用EchoGen使患有较严重肝病和移植肝患者的门脉系统及侧枝的血流多普勒信号增强(85%)和灰阶增强(50%)；使多普勒显示门静脉或侧枝长度和分支数目增加(55%)；使部分原来不能显示的门脉或分枝的血流信号得到增强而显示出来(33%)。Lopez-ben等〔20〕报道EchoGen使二个较大的血管瘤(>6cm)造影前未显示的外周血管多普勒信号增强并显示出来，持续时间达11～24分钟。Michelle等〔21〕进一步证实EchoGen造影可显示肝细胞癌与肝血管瘤的明显不同。另外，用EchoGen造影可良好显示肾动脉狭窄，并使部分(25%)普通超声不能检测出的肾动脉狭窄显示出来〔22〕。Ragde等〔23〕报道Echogen可使所有15例患者前列腺血流信号增强，应用经直肠超声多普勒检查可检出更多的前列腺癌。
, http://www.100md.com
4.结 语
第三代新型声学造影剂增强心脏和外周血管血流信号持续时间明显比第二代(Albunex,Levovist)长，且具有显示脏器组织灌注的作用；除了使多普勒血流信号增强外，也可增强灰阶图像。研究范围也由心脏扩展到腹部脏器、浅表器官、外周大血管(四肢、颈部、颅脑)等部位，结合二次谐波成像、次谐波成像、三维超声成像、瞬间反应成像以及声学密度分析等新技术的应用，将极大地提高超声诊断水平。
参考文献
[1]Nanda NC.History of echocardiographic contrast agent.Clinic Cardiol,1997,20(Suppl.I):7～11
[2]Firschke C,Lindner JR,Wei K,et al.Myocardiol perfusion imaging in the setting of coronary artery stenosis and acute myocardiol infarction using venous injection of a second generation echocardiographic contrast agent.Circulation,1997,96(3):959～967
, http://www.100md.com
[3]Robbin ML,Eisenfeld AJ.Perflenapent emulsion:A US contrast agent for diagnostic radiology-multicenter,double-blind comparison with a placebo.Radiology,1998,207:717～722
[4]Nurns PN.Harmonic imaging with ultrasound contrast agents.Clinical Radiology,1996,51(Suppl.I):50～55
[5]Porter TR,Xie F,Kricsfeld D,et al.Improved myocardiol contrast with second harmonic transient ultrasound response imaging in humans using intravenous perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumine.J Am Coll Cardiol,1996,27(6):1497～1501
, 百拇医药
[6]Forsberg F,Liu JB,Merton DA,et al.Parenchymal enhancement and tumor visualization using a new sonographic contrast agent.J Ultrasound Med,1995,14:949～957
[7]Schneider M,Broillet A,Bussat P,et al:Gray-scale liver enhancement in VX2 tumors-bearing rabbits using BR14,a new ultrasonographic contrast agent.Invest Radiol,1997,32(7):410～417
[8]Hauff P,Fritzsch T,Reinhardt M,et al.Delineation of experimental liver tumors in rabbits by a new ultrasound contrast agent and stimulated acoustic emission.Invest Radiol,1997,32(2):94～99
, http://www.100md.com
[9]Kono Y,Moriyasu F,Nada T,et al.Gray scale second harmonic imaging of the liver:A preliminary animal study.Ultrasound Med Biol,1997,23(5):719～726
[10]Arditi M,Brenier T,Schneider M.Preliminary study in differential contrast echography.Ultrasound Med Biol,1997,23(8)1185～1194
[11]Brown JM,Quedens-Case C,alderman JL,et al.Contrast enhanced sonography of Vosceral perfusion defects in dogs.J Ultrasound Med,1997,16:493～499
, 百拇医药
[12]Forsberg F,Goldberg BB,Liu JB,et al.On the feasibility of realtime,in vivo harmonic imaging with proteinaceous microsphers.J Ultrasound Med,1996,15:853～860
[13]Pugh CR,Arger PH,Sehgal CM.Power,spectral and color flow Doppler enhancement by a new ultrasonographic contrast agent.J Ultrasound Med,1996,15(12):843～852
[14]Toylar GA,Ecklund K and Dunning DS.Renal cortical perfusion in rabbits:Visualization with color amplitude imaging and an experimental microbubble-based US contrast agent.Radiology,1996,201:125～129
, http://www.100md.com
[15]Jakobsen J.Echo-enhancing agents in renal tract.Clin Radiol,1996,51(Suppl.I):40～43
[16]Ragavendra N,Chen H,Powers JE,et al.Harmonic imaging of porcine intraovarian arteries using sonographic contrast medium:initial findings.Ultrasound Obstet Gynecol,1997,9:266～270
[17]Correas JM,Quay SD.Echo Gen〔TM〕emulsion:A new ultrasound agent based on phase shift colloids.Clin Radiol,1996,51(Suppl.I):11～14
, http://www.100md.com
[18]Metzger-Rose C,Krupinski EA,Wright WH,et al.Ultrasonographic detection of testicular ischemia in a canine model using phospholipid contrast microbubbles(MRX-115).J ultrasound Med,1997,10(5):317～324
[19]Teefey SA,Middleton WD,crowe TM,et al.Doppler sonographic evaluation of the portal vein:Effects of intravenous dodecafluoropentane.J Ultrasound Med,1997,16:641～645
[20]Lopez-Ben RR,Robbin ML,Needleman L,et al.US contrast agent imaing of liver hemangiomas.Radiology,1995,197(P):230
, 百拇医药
[21]Robbin ML and Weber TM.The potential role of ultrasound contrast agents in the liver.Applied Radiology,1997,(Suppl):13～19
[22]Melany ML,grant EG,Duerinckx AJ,et al.Ability of a phase shift US contrast agent to improve imaging in the main renal arteries.Radiology,1997,205:147～152
[23]Ragde H,kenny GM,Murphy GP,et al.Trasrectal ultrasound microbubble contrast angiography of the prostate.Prostate,1997,32(4):279～283
(1998-11-23收稿), 百拇医药
单位：430030 武汉市同济医科大学同济医院超声科
关键词：
中国超声医学杂志990522 第三代新型声学造影剂是90年代开发出来的新试剂，具有使用方便(可经外周静脉注射)、安全、无创性和高效性(很小剂量即可获得满意的增强效果)〔1〕。因此，对第三代新型声学造影剂的研究和应用是目前超声医学发展最快速的方向之一，研究的内容也已由心肌造影扩展至腹部实质脏器、外周血管等部位，其良好的造影效果展示出十分令人鼓舞的应用前景。
最近几年来，国内、外学者同步研究出第三代新型声学造影剂，例如阜外医院的FX造影剂，并大量应用于实验研究，其造影效果堪与国外任一新型造影剂相媲美，极大地推动了我国超声学的发展。
1.第三代新型声学造影剂及相关技术研究进展
, http://www.100md.com
第三代新型声学造影剂的开发应用：第三代新型声学造影剂主要成分为白蛋白、脂质或多糖包裹声震的含氟气体(例如氟碳气体和氟硫气体)的微泡。由于含氟气体的分子量较大且属于惰性气体，在血液中的溶解度和弥散性均很低，所以，它具有前二代造影剂无可比拟的优点〔2，3〕。
绝大多数微泡的直径(一般为1～10μm，平均3～5μm)小于毛细血管内径，且稳定性好。经外周静脉注射后，可顺利地通过肺毛细血管床进入体循环。
使用剂量很小，一般为0.005～0.05ml/kg，而进入体循环的造影剂仍保持较高浓度，可使心肌和实质脏器如肝、肾等的声像图和小血管的多普勒血流信号得到明显增强。
部分造影剂具有“靶向性”。例如，可为网状内皮系统吞噬，使肝脏等脏器增强持续较长时间。
无毒副作用，大部分含氟气体很快经肺排出，一般在血中的半衰期为数分钟，经呼吸道排出过半的时间小于30分钟；不影响肝、肾功能；对人体血流动力学无明显影响。
, 百拇医药
二次谐波成像技术〔4〕：超声探头发射出的普通基波使造影剂微泡产生共振和微泡破裂，从而产生二倍于基波频率的峰值回声信号，即为二次谐波。探头接受二次谐波信号后经计算机处理可实时成像。第三代声学造影剂(微泡直径1～10μm)的共振频率恰好与目前广泛使用的超声仪探头频率一致，例如3μm(范围1～10μm)的微泡共振频率为3MHz。由于探测到的信号是微泡特异性的，排除了组织基波信号的干扰，比基波成像产生更好的信/噪比，可检查微米级小血管血流信号(即组织灌注)，并使灰阶图像得到增强。
瞬间反应成像技术：目的是使超声照射所致的微泡破坏最小化。有三种方法可以实现〔5〕。
用门电路控制超声脉冲的发射频率，一般由心电活动触发。它与普通每秒15～30次或以上的超声脉冲发射成像不同，减少了超声对造影剂微泡的破坏。这种方法在心肌造影成像中证实可获得了更理想的效果。
, http://www.100md.com 外周静脉注射造影剂后数秒至十余秒钟时用超声观察造影剂抵达被检查脏器的图像(称为早期时相)；继之暂停扫描，待数分钟后(一般观察肝脏为等2～3分钟)再次超声检查。此时造影剂在被检查脏器内达到较高浓度，可获得良好的造影效果(称为延迟时相)。
外周静脉注射造影剂后先等待数分钟，再使用超声检查，造影效果也很好。
另外，在肝、肾等实质脏器造影时，不断改变超声扫查切面也有助于减少对被观察部位造影剂微泡的破坏。
2.新型声学造影剂在腹部的应用研究进展
在肝脏的应用：Fosberg等〔6〕研究了EchoGen对动脉肝脏的增强效果。EchoGen主要成分为十二氟戊烷，后者在体外为液态。经外周静脉注射后，在体内挥发成气体，形成的微泡可通过肺循环毛细血管床，使土拨鼠、兔和狗的肝实质回声信号得到增强；对患有肝细胞癌的土拨鼠肝脏造影尤其令人感兴趣，表现为肝实质和肿瘤中央回声增强，外周为低回声环，使得肿瘤轮廓得到良好显示，提高了诊断的敏感性，甚至3mm大小的肿瘤也可探及。Schneider等〔7〕观察BR14(含六氟化硫气体微泡)对带有VX2肿瘤兔肝的增强效果：造影前仅可探及4/42的肿瘤结节；经静脉注射BR14后，肝实质明显增强，且持续较长时间，肿瘤则不增强为低回声，基波显影对肿瘤的检出率达12/20，二次谐波成像则高达18/22。Hauff等〔8〕应用SHU563A造影，彩色多普勒检查兔在体健康肝组织出现“彩色花簇”现象，而VX2肿瘤则不出现，使肿瘤检出率达14/16；离体状态下则可检出全部肿瘤。Kono等〔9〕研究了灰阶二次谐波成像观察经外周静脉注射FS069对动物肝脏和肝肿瘤血管的增强情况。结果显示：所有10只兔肝脏血管和实质均有明显增强，平均增强12db，持续90秒。肝脏VX2肿瘤外周部分增强早于肝脏实质增强，肿瘤中央部分因坏死则完全不增强，且当肝实质增强时肿瘤外周部不再增强，而显示为低回声。土拨鼠肝细胞癌中央增强最早且强，此时肝实质也有所增强；继之肿瘤外周部增强，而中央回声减弱，表现为高回声环；肝实质回声呈逐渐增强，持续时间较肿瘤增强时间长，至后期肿瘤显示为低回声。Forsberg小组还用FS069进行动物实验：给狗、土拨鼠和兔外周静脉注射FS069后，动物肝脏实质和小血管的灰阶基波和二次谐波图像均可见增强，二次谐波观察血管增强效果更理想，尤其是观察肿瘤供血血管。另外，Arditi等〔10〕报道BR1也可使兔肝实质灰阶和多普勒信号增强。
, 百拇医药
我们应用阜外医院的新型声学造影剂FX530(0.01～0.04ml/kg)观察对兔VX2肝癌的造影效果，经耳静脉注入后数分钟兔肝实质回声增强，肿瘤不增强而显示为低回声，使肿瘤边缘轮廓清晰可辨，可视性明显提高。多普勒显示肿瘤血管的血流更清晰、明亮，显示的血管数目及分支增多。
肾脏：Brown等〔11〕观察狗肾动脉选择性结扎前后肾皮质血流变化：经外周静脉注射FS069后，彩色多普勒速度图和能量图均显示肾皮质小血管明显增强，结扎后缺血区则无增强。Forsberg等〔12〕观察了EchoGen和FS069对兔肾的造影效果：二种造影剂均可使兔肾皮质回声增强，EchoGen可在10秒肿内使肾皮质回声增强并持续达20分钟，而接种于兔肾实质的VX2肿瘤造影时不增强，很容易勾画出肿瘤的轮廓和大小；使用灰阶二次谐波成像无声影出现，且可很好显示血管结构，效果优于基波成像。Pugh等〔13〕报道应用很小剂量的EchoGen也可使肾皮质小血管(小叶间动脉)的多普勒血流信号增强，并增加对血管结构的可视性。Taylor等〔14〕观察ImagentUS可使兔正常肾皮质灰阶和彩色多普勒回声增强，而缺血区无增强，所以可用于观察和测量肾皮质血流灌注情况。Jakobsen〔15〕报道另一造影剂NUS也可使肾皮质回声增强，但彩色多普勒血流显像的效果更好些，可持续达10分钟。
, http://www.100md.com
其它脏器：Brown等〔11〕分别给狗肝、肾、脾和小肠的供血动脉分支结扎后，经外周静脉注入FS069，超声检查发现缺血区内均无增强，与供血区之间分界清晰可辨。Ragavendra等〔16〕报道，经外周静脉注入Aerosomes后用灰阶二次谐波成像检查，猪卵巢内的小动脉血流明显增强，显示清晰。另外，用动脉实验观察，EchoGen可使前列腺和睾丸回声增强〔13，17〕。MRX-115可提高对睾丸缺血诊断的准确性〔18〕。
目前，第三代新型声学造影剂仍处于临床试验阶段，尚未实用于临床。EchoGen首先用于临床三期多中心试验研究。Robbin和Eisonfeld〔3〕综合分析了EchoGen应用于151例患者，观察增强肝脏、肾脏和外周血管(主要为四肢、颈部和肠系膜的)的效果。多普勒信号增强占93%，持续时间达15分钟；二维图像增强占25%，持续时间约5分钟。对于临床诊断和了解解剖结构与血流状态有很大帮助。当使用剂量为0.05ml/kg时未见明显毒副作用，也未见“彩色花簇”和微泡噪音伪像。另一组12个健康者的临床Ⅰ期研究显示，EchoGen注射剂量为0.02～0.05ml/kg时，所有研究对象的肾皮质均可见二维图像和多普勒增强，多普勒增强达5000%，持续时间平均6.5分钟〔17〕。Teefey等〔19〕报道应用EchoGen使患有较严重肝病和移植肝患者的门脉系统及侧枝的血流多普勒信号增强(85%)和灰阶增强(50%)；使多普勒显示门静脉或侧枝长度和分支数目增加(55%)；使部分原来不能显示的门脉或分枝的血流信号得到增强而显示出来(33%)。Lopez-ben等〔20〕报道EchoGen使二个较大的血管瘤(>6cm)造影前未显示的外周血管多普勒信号增强并显示出来，持续时间达11～24分钟。Michelle等〔21〕进一步证实EchoGen造影可显示肝细胞癌与肝血管瘤的明显不同。另外，用EchoGen造影可良好显示肾动脉狭窄，并使部分(25%)普通超声不能检测出的肾动脉狭窄显示出来〔22〕。Ragde等〔23〕报道Echogen可使所有15例患者前列腺血流信号增强，应用经直肠超声多普勒检查可检出更多的前列腺癌。
, http://www.100md.com
4.结 语
第三代新型声学造影剂增强心脏和外周血管血流信号持续时间明显比第二代(Albunex,Levovist)长，且具有显示脏器组织灌注的作用；除了使多普勒血流信号增强外，也可增强灰阶图像。研究范围也由心脏扩展到腹部脏器、浅表器官、外周大血管(四肢、颈部、颅脑)等部位，结合二次谐波成像、次谐波成像、三维超声成像、瞬间反应成像以及声学密度分析等新技术的应用，将极大地提高超声诊断水平。
参考文献
[1]Nanda NC.History of echocardiographic contrast agent.Clinic Cardiol,1997,20(Suppl.I):7～11
[2]Firschke C,Lindner JR,Wei K,et al.Myocardiol perfusion imaging in the setting of coronary artery stenosis and acute myocardiol infarction using venous injection of a second generation echocardiographic contrast agent.Circulation,1997,96(3):959～967
, http://www.100md.com
[3]Robbin ML,Eisenfeld AJ.Perflenapent emulsion:A US contrast agent for diagnostic radiology-multicenter,double-blind comparison with a placebo.Radiology,1998,207:717～722
[4]Nurns PN.Harmonic imaging with ultrasound contrast agents.Clinical Radiology,1996,51(Suppl.I):50～55
[5]Porter TR,Xie F,Kricsfeld D,et al.Improved myocardiol contrast with second harmonic transient ultrasound response imaging in humans using intravenous perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumine.J Am Coll Cardiol,1996,27(6):1497～1501
, 百拇医药
[6]Forsberg F,Liu JB,Merton DA,et al.Parenchymal enhancement and tumor visualization using a new sonographic contrast agent.J Ultrasound Med,1995,14:949～957
[7]Schneider M,Broillet A,Bussat P,et al:Gray-scale liver enhancement in VX2 tumors-bearing rabbits using BR14,a new ultrasonographic contrast agent.Invest Radiol,1997,32(7):410～417
[8]Hauff P,Fritzsch T,Reinhardt M,et al.Delineation of experimental liver tumors in rabbits by a new ultrasound contrast agent and stimulated acoustic emission.Invest Radiol,1997,32(2):94～99
, http://www.100md.com
[9]Kono Y,Moriyasu F,Nada T,et al.Gray scale second harmonic imaging of the liver:A preliminary animal study.Ultrasound Med Biol,1997,23(5):719～726
[10]Arditi M,Brenier T,Schneider M.Preliminary study in differential contrast echography.Ultrasound Med Biol,1997,23(8)1185～1194
[11]Brown JM,Quedens-Case C,alderman JL,et al.Contrast enhanced sonography of Vosceral perfusion defects in dogs.J Ultrasound Med,1997,16:493～499
, 百拇医药
[12]Forsberg F,Goldberg BB,Liu JB,et al.On the feasibility of realtime,in vivo harmonic imaging with proteinaceous microsphers.J Ultrasound Med,1996,15:853～860
[13]Pugh CR,Arger PH,Sehgal CM.Power,spectral and color flow Doppler enhancement by a new ultrasonographic contrast agent.J Ultrasound Med,1996,15(12):843～852
[14]Toylar GA,Ecklund K and Dunning DS.Renal cortical perfusion in rabbits:Visualization with color amplitude imaging and an experimental microbubble-based US contrast agent.Radiology,1996,201:125～129
, http://www.100md.com
[15]Jakobsen J.Echo-enhancing agents in renal tract.Clin Radiol,1996,51(Suppl.I):40～43
[16]Ragavendra N,Chen H,Powers JE,et al.Harmonic imaging of porcine intraovarian arteries using sonographic contrast medium:initial findings.Ultrasound Obstet Gynecol,1997,9:266～270
[17]Correas JM,Quay SD.Echo Gen〔TM〕emulsion:A new ultrasound agent based on phase shift colloids.Clin Radiol,1996,51(Suppl.I):11～14
, http://www.100md.com
[18]Metzger-Rose C,Krupinski EA,Wright WH,et al.Ultrasonographic detection of testicular ischemia in a canine model using phospholipid contrast microbubbles(MRX-115).J ultrasound Med,1997,10(5):317～324
[19]Teefey SA,Middleton WD,crowe TM,et al.Doppler sonographic evaluation of the portal vein:Effects of intravenous dodecafluoropentane.J Ultrasound Med,1997,16:641～645
[20]Lopez-Ben RR,Robbin ML,Needleman L,et al.US contrast agent imaing of liver hemangiomas.Radiology,1995,197(P):230
, 百拇医药
[21]Robbin ML and Weber TM.The potential role of ultrasound contrast agents in the liver.Applied Radiology,1997,(Suppl):13～19
[22]Melany ML,grant EG,Duerinckx AJ,et al.Ability of a phase shift US contrast agent to improve imaging in the main renal arteries.Radiology,1997,205:147～152
[23]Ragde H,kenny GM,Murphy GP,et al.Trasrectal ultrasound microbubble contrast angiography of the prostate.Prostate,1997,32(4):279～283
(1998-11-23收稿), 百拇医药