青藤碱贴片经皮渗透的比较研究
作者：周莉玲 刘强 李锐
单位：刘强(广州 510315 解放军第一军医大学医学技术系)；周莉玲 李锐(广州 510405 广州中医药大学中药学院)
关键词：青藤碱；贴片；比较研究
中国现代应用药学000312 摘要 目的：对比研究4种青藤碱贴片的经皮渗透行为。方法 ：以pH 6.8磷酸缓冲液为接收液，以裸鼠皮肤为实验材料，对比研究了4种青藤碱TD D制剂的经皮渗透行为。结果：4种TDD制剂中，以TDD4的透皮速率常数为 最高，以TDD3为最低。结论：空白压敏胶对药物从贮库向皮肤转运有一 定程度的阻滞作用。
Study of tramsdermal drug delivery system of sinomenine
Zhou Liling
, 百拇医药
(Guang zhou University of TCM,Guangzhou 510405)
Liu Qiang
(Guang zhou University of TCM,Guangzhou 510405)
Li Rui
(Guang zhou University of TCM,Guangzhou 510405)
ABSTRACT OBJ ECTIVE：To compare the transdermal profile of 4 types of sinomenine TDD.METHOD:The transdermal profile of 4 types of sinomenine TDD were studi ed comparatively on hareless mice skin with phosphate buffer(pH6.8) as the absor ption solution.RESULTS:Among the 4 types of sinomenine TDD,the trans dermal speed constant of TDD4 was the highest and that of TDD3 is the lowest.CONCLUSION:The blank pressure sensitivity adhesive prevented drug from reservoir toward skin,and the transdermal enhancers enhanced the drug releasing speed.
, 百拇医药
KEY WORDS sinomenine,TDDs,comparative
经皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS或Transdermal Drug Delivery,T DD)可以绕过肝脏的首过效应及胃肠道的破坏，维持稳定、持久的血药浓度，提供可预定的 和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，提高疗效，减少给药次数，使用方便。
青藤 碱(sinomenine)是中药青风藤的镇痛消炎有效成分，具有抗炎、免疫抑制、抗心律失常等作 用，已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液，毛青藤总碱片等制剂应用于临床，治疗风湿及 类风湿性关节炎及心律失常等。由于青藤碱口服生物利用度较低，半衰期较短，且需长时间 口服给药，因而进行其TDD研究极有意义[1]。在青藤碱的经皮吸收研究方面，李锐 等[2]报导了不同实验皮肤对青藤碱透过行为的影响，刘强等[3]报导了以 球面对称设计法筛选贴片中透皮吸收促进剂，周莉玲等[4～6]报导了PVA膜中透皮 吸收促进剂的筛选，透皮吸收实验接收液的选择以及青藤碱贴片释放度研究等实验研究论文 。在上述研究工作的基础上，本文报导对所制备的4种青藤碱贴片，利用裸鼠皮肤为实验材 料，以pH 6.8磷酸盐缓冲液为接收液，对比研究了贴片中青藤碱的经皮渗透行为，为进一步 开发青藤碱TDD提供实验依据。
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1 实验材料
青藤碱( 药用，广州白云山制药总厂)；青藤碱对照品(中国药品生物制品检定所)；甲醇(色谱纯，天 津四友生物医学技术有限公司)；聚丙烯酸酯压敏胶(药用，广州市化学工业研究所)；PVA17 88(药用，广州南方化玻公司)；氮酮(药用，广州化工助剂厂)；油酸(分析纯，上海试剂一 厂)；乙醇，氯仿，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，氯化钠等均为分析纯。—Shimadzu LC10AT高 效液相色谱仪(日本)；渗透扩散装置(中国药科大学药剂教研室);SHZ-82型电热恒温水浴箱 (江苏太仓医疗器械厂)；多功能磁力搅拌器(安徽省天长恒运电器厂);SK-1试管振荡混匀器 (江苏医疗仪器厂);LD5-2A离心沉淀机(北京医用离心机厂)；医用低温冰箱(日本三洋)。
Balb/c裸鼠(中山医科大学实验动物中心)。
2 方法与结果
, 百拇医药 2.1 青藤碱分析方法的建立
2.1.1 贮备液的配制 精密称取干燥器内恒重48 h的青藤碱对照品一定量，用稀硫酸溶液溶解，再用甲醇稀释，配制成浓度为400μg/ml的 贮备液，精密吸取贮备液一定量，分别配制成浓度为10,20,40,80,120和160μg/ml的系 列标准液。
2.1.2 色谱条件 色谱柱:Kromasil C18柱,4.6×25 0mm；流动相：甲醇-磷酸二氢钾(0.1mol/L)55∶45;流速:1.0ml/min;检测波长:265nm;灵敏 度:0.02AUFS。
2.1.3 标准曲线的绘制 精密吸取1.0ml浓度为10, 20,40,80,120和160μg/ml的青藤碱标准贮备液，移入带塞刻度试管中，于40～50℃水浴中 挥干甲醇。精密加入接收液(pH 6.8磷酸盐缓冲液)5.0ml,用氢氧化钠溶液调pH值至碱性，精 密加入氯仿5.0ml,密塞振荡混匀30s,4000r/min离心15min,精密吸取4.5ml氯仿层，于40～50 ℃水浴中用氮气吹干氯仿，加入甲醇100μl溶解，取10μl进样，进行色谱分析，以样品浓 度为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，进行线性回归，并绘制标准曲线。得到回归方程为:[ WTBX]y=595x+18131,r=0.9990。
, 百拇医药
2.1.4 天内萃取回收率试验 精密吸取1.0ml浓度为40μg/ml的青藤碱标准贮备液，于40～50℃水浴中挥干甲醇。按2 .1.3项下操作(自“精密加入接收液5.0ml……”开始)，在同一天不同的时间内提取、测定 ；同时取未经提取处理的40μg/ml青藤碱标准贮备液不经萃取直接进行色谱分析。经计算， 以pH 6.8磷酸缓冲液为接收液的天内回收率为94.63%±4.90%。
2.1.5 天间萃取回收率试验 精密吸取1.0ml浓度为40.0μg的青藤 碱标准贮备液，于40～50℃水浴中挥干甲醇。按2.1.3项下操作(自“精密加入接收液5.0ml ……”开始)，分别在3d内提取、测定；同时取未经提取处理的40.0μg青藤碱标准贮备液不 经萃取直接进行色谱分析。经计算，以pH 6.8磷酸缓冲液为接收液的天间回收率为90.30%± 3.30%。
2.2 透皮吸收试验
2.2.1 皮肤的处理 裸鼠(18～20g)处死 后直接取腹部皮肤，仔细剥离皮下脂肪层，以少量生理盐水湿润后，置于低温冰箱中保存， 实验前自然解冻，于1周内进行实验。
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2.2.2透皮吸收扩散装置 透皮吸 收扩散装置由上下两只筒状玻璃管对合而成，夹于玻璃管间的皮肤将其分成上下两室。上室 为扩散室，下室为接受室，在接受室的底部连有一个取样管，供取样、补充接收液和排除气 泡用，扩散室和接受室动态环境，实验维持32℃经皮渗透条件。
2.2.3 透皮吸收实验方法[7] 将青藤碱贴片贴于裸鼠皮肤，注 意结合紧密勿有气泡，然后固定在渗透扩散装置的扩散室与接受室之间，青藤碱贴片的背衬 层面向扩散室。在接受室中注入接收液17ml,液面恰与皮肤内层接触，开动电磁搅拌器和恒 温水浴，保持恒速搅拌(约200r/min)和恒温，在设定时间取样5ml置具塞试管中，每次取样 后均补加相同体积的新鲜接收液并排除接受室中的气泡，样液按照2.1.3项下操作(自“用氢 氧化钠溶液调pH值至碱性……”开始)，进行色谱分析，在测得的峰面积标准曲线上求出相 应的药物浓度，按公式计算累积渗透量(Q)。
Q=(Cn×17+∑n-1)/(i=1Ci×5)/(A)
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式中Cn：第n个取样点 测得的药物浓度(μg/ml);Ci:第i个取样点测得的药物浓度(μg/ml);A[ WTBZ]渗透面积(cm2)。以累积渗透量Q对时间t1/2进行线性回归所得 方程即为Higuchi方程(Q=Jt1/2+B)，所得斜率J即为透皮速率常数(μg /cm2..h)。
2.3 青藤碱贴片的制备
精密称取处方量青藤碱及处方 量的PVA1788、促渗剂，置于适量体积分数为70%的乙醇中，加热回流使溶解，铺膜、烘干， 脱膜，用流涎工艺涂布压敏胶，与背衬层和保护层复合即得成品青藤碱TDD。其中TDD-1为P VA膜层(含处方量促透剂)外铺含药压敏胶层(含处方量促渗剂);TDD-2仅为PVA膜层;TDD-3 的PVA膜外铺空白压敏胶;TDD4仅为含药压敏胶层。
2.4 4种青藤碱贴片的透皮吸收行为比较
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4种贴片的Higuchi方程及 各取样点的Q值分别见表1，2。
表1 青藤碱透过裸鼠皮肤的Higuchi方程 贴 片
Higuchi方程
J( μg/cm2.h)
r
TDD-1
Q=253.22t1/2+46.00
253.22
0.98
TDD-2
Q=183.02t1/2+67.15
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183.02
0.97
TDD-3
Q=84.45t1/2+20.87
84.45
0.94
TDD-4
Q=265.02t1/2+125.85
265.02
0.98
表2 青藤碱透过裸鼠皮肤的Q 值 贴片
, 百拇医药
Q(μg/cm2.h)
J
(μg/cm2.h)
2
4
6
8
10
12
TDD1
399.26
565.55
, 百拇医药 676. 81
750.87
803.60
958.54
253.22
TDD2
304.59
476.22
50 3.23
588.34
615.38
718.46
183.22
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TDD3
126.58
202.34
234.35
268.94
278.26
308.33
84.45
TDD4
477.49
689.05
746.94
921.34
, 百拇医药
956.34
1022.99
265.0 2
结果表明，4种青藤碱TDD中，以TDD4的透皮吸收速率常数为最高 ，TDD3为最低。
3 讨 论
本文比较研究了4种TDD贴 片的经皮渗透行为。其中，TDD1的设计，期望在压敏胶层内青藤碱含量因青藤碱释放而降低 时，PVA膜层药物贮库层能向压敏胶层释放青藤碱。TDD2仅制备PVA药物膜，用以考察PVA膜 中青藤碱的渗透皮肤行为。TDD3为含药PVA膜层再铺一层空白压敏胶，考察压敏胶对PVA膜中 青藤碱释放的影响及透皮吸收促进剂对压敏胶中青藤碱透皮吸收的影响。TDD4为含药压敏胶 层，起对照作用。
对比研究透皮吸收速率常数较高的TDD1及TDD4的经皮渗透行为可以发现 ，在进行实验的12h内，以TDD4略高而TDD1略低，其间的差异可能是由于青藤碱在压敏胶层 及PVA膜层和重新分配所致。由于青藤碱在压敏胶层中的溶解度所限，若无贮库则很难实现 制剂的持效性，故TDD1是青藤碱经皮给药制剂较理想的设计模式。
, 百拇医药
青藤碱PVA膜(TDD2)的 透皮速率常数较TDD1为低，TDD3的透皮速率常数为最低，提示空白压敏胶对药物从PVA膜层 向皮肤转运有一定程度的阻滞作用，而在压敏胶内加入促进剂和TDD1及TDD4则透皮速率常数 较高，也验证了透皮吸收促进剂的作用。
本研究结果提示，压敏胶对药物的释放有较大影 响，故在应用时，压敏胶层中宜加入透皮吸收促进剂，或应把压敏胶涂布在PVA膜剂周围。
参考文献
1，周莉玲，李锐，周华，等.青藤碱制剂药动学相关性研究 .中成药，1996，18(9)∶1.
2，李锐，周莉玲，刘强.不同实验皮肤对青藤碱透过行为的 影响.中药材，1998，21(11)∶580.
3，周莉玲，李锐，刘强.青藤碱透皮吸收接收液和实验皮肤 的选择研究.中药新药与临床药理，1999，10(1)∶40.
, 百拇医药
4，刘强，周莉玲，李锐.球面对称设计法筛选青藤碱贴片中 透皮吸收促进剂.中国中药杂志，1999，24(8)∶467.
5，周莉玲，李锐，刘强.青藤碱PVA膜中透皮吸收促进剂的 研究.中国实验方剂学杂志，1999，待发表∶.
6，周莉玲，刘强，李锐.青藤碱贴片释放度研究.中成药，1 999，21(6)∶279.
7，孙国庆，平其能，刘国杰，等.促进剂对青蒿琥酯体外经 皮渗透的影响.中国药科大学学报，1996，27(6)∶345.
收稿日期：1998-10-12, 百拇医药
单位：刘强(广州 510315 解放军第一军医大学医学技术系)；周莉玲 李锐(广州 510405 广州中医药大学中药学院)
关键词：青藤碱；贴片；比较研究
中国现代应用药学000312 摘要 目的：对比研究4种青藤碱贴片的经皮渗透行为。方法 ：以pH 6.8磷酸缓冲液为接收液，以裸鼠皮肤为实验材料，对比研究了4种青藤碱TD D制剂的经皮渗透行为。结果：4种TDD制剂中，以TDD4的透皮速率常数为 最高，以TDD3为最低。结论：空白压敏胶对药物从贮库向皮肤转运有一 定程度的阻滞作用。
Study of tramsdermal drug delivery system of sinomenine
Zhou Liling
, 百拇医药
(Guang zhou University of TCM,Guangzhou 510405)
Liu Qiang
(Guang zhou University of TCM,Guangzhou 510405)
Li Rui
(Guang zhou University of TCM,Guangzhou 510405)
ABSTRACT OBJ ECTIVE：To compare the transdermal profile of 4 types of sinomenine TDD.METHOD:The transdermal profile of 4 types of sinomenine TDD were studi ed comparatively on hareless mice skin with phosphate buffer(pH6.8) as the absor ption solution.RESULTS:Among the 4 types of sinomenine TDD,the trans dermal speed constant of TDD4 was the highest and that of TDD3 is the lowest.CONCLUSION:The blank pressure sensitivity adhesive prevented drug from reservoir toward skin,and the transdermal enhancers enhanced the drug releasing speed.
, 百拇医药
KEY WORDS sinomenine,TDDs,comparative
经皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS或Transdermal Drug Delivery,T DD)可以绕过肝脏的首过效应及胃肠道的破坏，维持稳定、持久的血药浓度，提供可预定的 和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，提高疗效，减少给药次数，使用方便。
青藤 碱(sinomenine)是中药青风藤的镇痛消炎有效成分，具有抗炎、免疫抑制、抗心律失常等作 用，已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液，毛青藤总碱片等制剂应用于临床，治疗风湿及 类风湿性关节炎及心律失常等。由于青藤碱口服生物利用度较低，半衰期较短，且需长时间 口服给药，因而进行其TDD研究极有意义[1]。在青藤碱的经皮吸收研究方面，李锐 等[2]报导了不同实验皮肤对青藤碱透过行为的影响，刘强等[3]报导了以 球面对称设计法筛选贴片中透皮吸收促进剂，周莉玲等[4～6]报导了PVA膜中透皮 吸收促进剂的筛选，透皮吸收实验接收液的选择以及青藤碱贴片释放度研究等实验研究论文 。在上述研究工作的基础上，本文报导对所制备的4种青藤碱贴片，利用裸鼠皮肤为实验材 料，以pH 6.8磷酸盐缓冲液为接收液，对比研究了贴片中青藤碱的经皮渗透行为，为进一步 开发青藤碱TDD提供实验依据。
, http://www.100md.com
1 实验材料
青藤碱( 药用，广州白云山制药总厂)；青藤碱对照品(中国药品生物制品检定所)；甲醇(色谱纯，天 津四友生物医学技术有限公司)；聚丙烯酸酯压敏胶(药用，广州市化学工业研究所)；PVA17 88(药用，广州南方化玻公司)；氮酮(药用，广州化工助剂厂)；油酸(分析纯，上海试剂一 厂)；乙醇，氯仿，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，氯化钠等均为分析纯。—Shimadzu LC10AT高 效液相色谱仪(日本)；渗透扩散装置(中国药科大学药剂教研室);SHZ-82型电热恒温水浴箱 (江苏太仓医疗器械厂)；多功能磁力搅拌器(安徽省天长恒运电器厂);SK-1试管振荡混匀器 (江苏医疗仪器厂);LD5-2A离心沉淀机(北京医用离心机厂)；医用低温冰箱(日本三洋)。
Balb/c裸鼠(中山医科大学实验动物中心)。
2 方法与结果
, 百拇医药 2.1 青藤碱分析方法的建立
2.1.1 贮备液的配制 精密称取干燥器内恒重48 h的青藤碱对照品一定量，用稀硫酸溶液溶解，再用甲醇稀释，配制成浓度为400μg/ml的 贮备液，精密吸取贮备液一定量，分别配制成浓度为10,20,40,80,120和160μg/ml的系 列标准液。
2.1.2 色谱条件 色谱柱:Kromasil C18柱,4.6×25 0mm；流动相：甲醇-磷酸二氢钾(0.1mol/L)55∶45;流速:1.0ml/min;检测波长:265nm;灵敏 度:0.02AUFS。
2.1.3 标准曲线的绘制 精密吸取1.0ml浓度为10, 20,40,80,120和160μg/ml的青藤碱标准贮备液，移入带塞刻度试管中，于40～50℃水浴中 挥干甲醇。精密加入接收液(pH 6.8磷酸盐缓冲液)5.0ml,用氢氧化钠溶液调pH值至碱性，精 密加入氯仿5.0ml,密塞振荡混匀30s,4000r/min离心15min,精密吸取4.5ml氯仿层，于40～50 ℃水浴中用氮气吹干氯仿，加入甲醇100μl溶解，取10μl进样，进行色谱分析，以样品浓 度为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，进行线性回归，并绘制标准曲线。得到回归方程为:[ WTBX]y=595x+18131,r=0.9990。
, 百拇医药
2.1.4 天内萃取回收率试验 精密吸取1.0ml浓度为40μg/ml的青藤碱标准贮备液，于40～50℃水浴中挥干甲醇。按2 .1.3项下操作(自“精密加入接收液5.0ml……”开始)，在同一天不同的时间内提取、测定 ；同时取未经提取处理的40μg/ml青藤碱标准贮备液不经萃取直接进行色谱分析。经计算， 以pH 6.8磷酸缓冲液为接收液的天内回收率为94.63%±4.90%。
2.1.5 天间萃取回收率试验 精密吸取1.0ml浓度为40.0μg的青藤 碱标准贮备液，于40～50℃水浴中挥干甲醇。按2.1.3项下操作(自“精密加入接收液5.0ml ……”开始)，分别在3d内提取、测定；同时取未经提取处理的40.0μg青藤碱标准贮备液不 经萃取直接进行色谱分析。经计算，以pH 6.8磷酸缓冲液为接收液的天间回收率为90.30%± 3.30%。
2.2 透皮吸收试验
2.2.1 皮肤的处理 裸鼠(18～20g)处死 后直接取腹部皮肤，仔细剥离皮下脂肪层，以少量生理盐水湿润后，置于低温冰箱中保存， 实验前自然解冻，于1周内进行实验。
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2.2.2透皮吸收扩散装置 透皮吸 收扩散装置由上下两只筒状玻璃管对合而成，夹于玻璃管间的皮肤将其分成上下两室。上室 为扩散室，下室为接受室，在接受室的底部连有一个取样管，供取样、补充接收液和排除气 泡用，扩散室和接受室动态环境，实验维持32℃经皮渗透条件。
2.2.3 透皮吸收实验方法[7] 将青藤碱贴片贴于裸鼠皮肤，注 意结合紧密勿有气泡，然后固定在渗透扩散装置的扩散室与接受室之间，青藤碱贴片的背衬 层面向扩散室。在接受室中注入接收液17ml,液面恰与皮肤内层接触，开动电磁搅拌器和恒 温水浴，保持恒速搅拌(约200r/min)和恒温，在设定时间取样5ml置具塞试管中，每次取样 后均补加相同体积的新鲜接收液并排除接受室中的气泡，样液按照2.1.3项下操作(自“用氢 氧化钠溶液调pH值至碱性……”开始)，进行色谱分析，在测得的峰面积标准曲线上求出相 应的药物浓度，按公式计算累积渗透量(Q)。
Q=(Cn×17+∑n-1)/(i=1Ci×5)/(A)
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式中Cn：第n个取样点 测得的药物浓度(μg/ml);Ci:第i个取样点测得的药物浓度(μg/ml);A[ WTBZ]渗透面积(cm2)。以累积渗透量Q对时间t1/2进行线性回归所得 方程即为Higuchi方程(Q=Jt1/2+B)，所得斜率J即为透皮速率常数(μg /cm2..h)。
2.3 青藤碱贴片的制备
精密称取处方量青藤碱及处方 量的PVA1788、促渗剂，置于适量体积分数为70%的乙醇中，加热回流使溶解，铺膜、烘干， 脱膜，用流涎工艺涂布压敏胶，与背衬层和保护层复合即得成品青藤碱TDD。其中TDD-1为P VA膜层(含处方量促透剂)外铺含药压敏胶层(含处方量促渗剂);TDD-2仅为PVA膜层;TDD-3 的PVA膜外铺空白压敏胶;TDD4仅为含药压敏胶层。
2.4 4种青藤碱贴片的透皮吸收行为比较
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4种贴片的Higuchi方程及 各取样点的Q值分别见表1，2。
表1 青藤碱透过裸鼠皮肤的Higuchi方程 贴 片
Higuchi方程
J( μg/cm2.h)
r
TDD-1
Q=253.22t1/2+46.00
253.22
0.98
TDD-2
Q=183.02t1/2+67.15
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183.02
0.97
TDD-3
Q=84.45t1/2+20.87
84.45
0.94
TDD-4
Q=265.02t1/2+125.85
265.02
0.98
表2 青藤碱透过裸鼠皮肤的Q 值 贴片
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Q(μg/cm2.h)
J
(μg/cm2.h)
2
4
6
8
10
12
TDD1
399.26
565.55
, 百拇医药 676. 81
750.87
803.60
958.54
253.22
TDD2
304.59
476.22
50 3.23
588.34
615.38
718.46
183.22
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TDD3
126.58
202.34
234.35
268.94
278.26
308.33
84.45
TDD4
477.49
689.05
746.94
921.34
, 百拇医药
956.34
1022.99
265.0 2
结果表明，4种青藤碱TDD中，以TDD4的透皮吸收速率常数为最高 ，TDD3为最低。
3 讨 论
本文比较研究了4种TDD贴 片的经皮渗透行为。其中，TDD1的设计，期望在压敏胶层内青藤碱含量因青藤碱释放而降低 时，PVA膜层药物贮库层能向压敏胶层释放青藤碱。TDD2仅制备PVA药物膜，用以考察PVA膜 中青藤碱的渗透皮肤行为。TDD3为含药PVA膜层再铺一层空白压敏胶，考察压敏胶对PVA膜中 青藤碱释放的影响及透皮吸收促进剂对压敏胶中青藤碱透皮吸收的影响。TDD4为含药压敏胶 层，起对照作用。
对比研究透皮吸收速率常数较高的TDD1及TDD4的经皮渗透行为可以发现 ，在进行实验的12h内，以TDD4略高而TDD1略低，其间的差异可能是由于青藤碱在压敏胶层 及PVA膜层和重新分配所致。由于青藤碱在压敏胶层中的溶解度所限，若无贮库则很难实现 制剂的持效性，故TDD1是青藤碱经皮给药制剂较理想的设计模式。
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青藤碱PVA膜(TDD2)的 透皮速率常数较TDD1为低，TDD3的透皮速率常数为最低，提示空白压敏胶对药物从PVA膜层 向皮肤转运有一定程度的阻滞作用，而在压敏胶内加入促进剂和TDD1及TDD4则透皮速率常数 较高，也验证了透皮吸收促进剂的作用。
本研究结果提示，压敏胶对药物的释放有较大影 响，故在应用时，压敏胶层中宜加入透皮吸收促进剂，或应把压敏胶涂布在PVA膜剂周围。
参考文献
1，周莉玲，李锐，周华，等.青藤碱制剂药动学相关性研究 .中成药，1996，18(9)∶1.
2，李锐，周莉玲，刘强.不同实验皮肤对青藤碱透过行为的 影响.中药材，1998，21(11)∶580.
3，周莉玲，李锐，刘强.青藤碱透皮吸收接收液和实验皮肤 的选择研究.中药新药与临床药理，1999，10(1)∶40.
, 百拇医药
4，刘强，周莉玲，李锐.球面对称设计法筛选青藤碱贴片中 透皮吸收促进剂.中国中药杂志，1999，24(8)∶467.
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收稿日期：1998-10-12, 百拇医药